Disturbi congeniti del metabolismo degli aminoacidi. Disturbi ereditari del metabolismo degli aminoacidi

Panoramica generale I disturbi del metabolismo proteico possono essere ottenuti studiando l'equilibrio dell'azoto nel corpo e nell'ambiente.

Squilibrio di azoto

La violazione del bilancio dell'azoto si manifesta sotto forma di bilancio dell'azoto positivo o negativo.

Bilancio positivo dell'azoto - una condizione in cui viene espulso dal corpo meno azoto di quello fornito con il cibo. Si osserva durante la crescita del corpo, durante la gravidanza, così come dopo il digiuno, con un'eccessiva secrezione di ormoni anabolici (ormone somatotropo, androgeni, ecc.) e quando vengono prescritti a scopo terapeutico.

L'effetto anabolico degli ormoni è quello di potenziare i processi di sintesi proteica rispetto alla sua degradazione. I seguenti ormoni hanno questo effetto.

Ormone somatotropico migliora l'ossidazione dei grassi e la mobilitazione dei grassi neutri e quindi porta ad un rilascio sufficiente dell'energia necessaria per i processi di sintesi proteica.

Ormoni sessuali potenziare i processi di sintesi proteica.

Insulina facilita il passaggio degli aminoacidi attraverso le membrane cellulari nelle cellule e, quindi, promuove la sintesi proteica e indebolisce la gluconeogenesi. La mancanza di insulina porta ad una diminuzione della sintesi proteica e ad un aumento della gluconeogenesi.

Bilancio dell'azoto negativo - una condizione in cui viene escreto dal corpo più azoto di quanto ne viene assunto con il cibo. Il bilancio negativo dell'azoto si sviluppa durante il digiuno, la proteinuria, le malattie infettive, gli infortuni, ustioni termiche, operazioni chirurgiche, con eccessiva secrezione o prescrizione di ormoni catabolici (cortisolo, tiroxina, ecc.).

L'effetto catabolico degli ormoni è quello di potenziare i processi di degradazione proteica rispetto ai processi di sintesi. I seguenti ormoni hanno questo effetto.

Tiroxina aumenta il numero di gruppi sulfidrilici attivi nella struttura di alcuni enzimi: le catepsine tissutali vengono attivate e il loro effetto proteolitico viene potenziato. La tiroxina aumenta l'attività delle aminoossidasi: aumenta la deaminazione di alcuni aminoacidi. Con l'ipertiroidismo, i pazienti sviluppano un bilancio azotato negativo e creatinuria.

Per carenza ormonale ghiandola tiroidea, ad esempio, nell'ipotiroidismo, l'insufficienza dell'effetto catabolico dell'ormone si manifesta sotto forma di un bilancio azotato positivo e di accumulo di creatina.

Ormoni glucocorticoidi (cortisolo, ecc.) aumentano la degradazione delle proteine. Aumenta il consumo di proteine per le necessità della gluconeogenesi; questo rallenta anche la sintesi proteica.

Il metabolismo delle proteine può essere interrotto da fasi diverse trasformazioni delle sostanze proteiche assunte con gli alimenti. Si possono distinguere le seguenti violazioni:

1) al ricevimento, digestione e assorbimento delle proteine nel tratto gastrointestinale;
2) durante la sintesi e la scomposizione delle proteine nelle cellule e nei tessuti del corpo;
3) durante il metabolismo degli aminoacidi interstiziali;
4) nelle fasi finali del metabolismo proteico;
5) nella composizione proteica del plasma sanguigno.

Disturbi nell'approvvigionamento, nella digestione e nell'assorbimento delle proteine nel tratto gastrointestinale

Disturbi della secrezione di alcuni enzimi proteolitici tratto gastrico, di regola, non causano gravi disturbi nel metabolismo delle proteine. Pertanto, la completa cessazione della secrezione di pepsina con il succo gastrico non influisce sul grado di disgregazione proteica nell'intestino, ma influenza significativamente la velocità della sua disgregazione e l'aspetto dei singoli aminoacidi liberi.

L'eliminazione dei singoli aminoacidi nel tratto gastrointestinale avviene in modo non uniforme. Pertanto, la tirosina e il triptofano vengono normalmente scissi dalle proteine già nello stomaco, mentre gli altri aminoacidi vengono scissi solo sotto l'azione degli enzimi proteolitici succo intestinale. La composizione degli aminoacidi nel contenuto intestinale all'inizio e alla fine della digestione intestinale è diversa.

Gli aminoacidi possono entrare nel sistema della vena porta in diversi rapporti. Una relativa carenza anche di un solo amminoacido essenziale complica l'intero processo di biosintesi proteica e crea un relativo eccesso di altri amminoacidi con l'accumulo di prodotti metabolici intermedi di questi amminoacidi nel corpo.

Simili disturbi metabolici associati ad un ritardo nell'eliminazione della tirosina e del triptofano si verificano con l'achilia e la resezione subtotale dello stomaco.

Il malassorbimento degli aminoacidi può verificarsi a causa di cambiamenti patologici nella parete intestino tenue, ad esempio, con infiammazione, gonfiore.

Disturbi della sintesi e degradazione delle proteine

La sintesi proteica avviene all'interno delle cellule. La natura della sintesi dipende dalla composizione genetica dei cromosomi nel nucleo della cellula. Sotto l'influenza di geni specifici per ciascun tipo di proteina in ciascun organismo, gli enzimi vengono attivati e l'acido ribonucleico messaggero (RNA) viene sintetizzato nel nucleo della cellula. L'mRNA è una copia speculare dell'acido desossiribonucleico (DNA) presente nel nucleo della cellula.

La sintesi proteica avviene nel citoplasma della cellula sui ribosomi. Sotto l'influenza dell'mRNA, l'RNA messaggero (m-RNA) viene sintetizzato sui ribosomi, che è una copia dell'mRNA e contiene informazioni codificate sul tipo e sulla sequenza degli amminoacidi nella molecola della proteina sintetizzata.

Per incorporare gli amminoacidi in una molecola proteica secondo la matrice (m-RNA), è necessaria la loro attivazione. La funzione di attivazione degli aminoacidi è svolta da una frazione di RNA chiamata solubile o di trasporto (t-RNA). L'attivazione degli aminoacidi è accompagnata dalla loro fosforilazione. L'attacco degli amminoacidi mediante t-RNA a determinati gruppi di nucleotidi m-RNA avviene quando vengono defosforilati a causa dell'energia della guanina trifosfato. La proteina sintetizzata svolge una funzione specifica nella cellula oppure viene trasportata dalla cellula e svolge la sua funzione come proteina del sangue, anticorpo, ormone, enzima.

La regolazione della sintesi proteica in una cellula è geneticamente determinata dalla presenza non solo di geni strutturali che controllano la sequenza delle basi nucleotidiche durante la sintesi dell'mRNA, ma anche di geni regolatori aggiuntivi. Almeno altri due geni prendono parte alla regolazione della sintesi proteica nella cellula: il gene operatore e il gene regolatore.

Il gene regolatore è responsabile della sintesi del repressore, che è un enzima e in definitiva inibisce l'attività dei geni strutturali e la formazione dell'mRNA.

Il gene operatore, o gene operativo, è direttamente soggetto all'azione di un repressore, provocando in un caso la repressione e nell'altro la derepressione: la comparsa della sintesi di un numero di enzimi che sintetizzano l'mRNA. Il gene operativo forma un tutt'uno con i geni strutturali, formando il cosiddetto operone.

Una sostanza repressiva può trovarsi in due stati: attiva e inattiva. Nello stato attivo, il repressore agisce sul gene operativo, interrompe i suoi effetti sui geni strutturali e, infine, arresta la sintesi dell'mRNA e la sintesi proteica.

Gli attivatori di un repressore sono detti corepressori. Possono essere una certa concentrazione della proteina regolata o fattori formati come risultato dell'azione di questa proteina.

La sintesi proteica è regolata come segue. Se nella cellula mancano proteine, l'effetto del repressore sull'operone si interrompe. La sintesi di mRNA e m-RNA aumenta. e la sintesi delle molecole proteiche inizia sui ribosomi. La concentrazione proteica aumenta. Se la proteina sintetizzata non viene metabolizzata abbastanza velocemente, la sua quantità continua ad aumentare. Una certa concentrazione di questa proteina, o dei fattori formati sotto la sua azione, può fungere da corepressore di sintesi, attivando il repressore. L'influenza del gene operativo sui geni strutturali si ferma e la sintesi proteica alla fine si ferma. La sua concentrazione diminuisce, ecc.

Quando la regolazione della sintesi proteica è disturbata, possono verificarsi condizioni patologiche associate sia alla sintesi eccessiva che a quella insufficiente.

La sintesi proteica può essere interrotta sotto l'influenza di vari fattori patogeni esterni e interni:

a) in caso di carenza della composizione aminoacidica delle proteine;
b) con mutazioni genetiche patologiche associate sia alla comparsa di geni strutturali patogeni sia all'assenza di geni regolatori e strutturali normali;
c) quando i fattori umorali bloccano gli enzimi responsabili dei processi di repressione e derepressione della sintesi proteica nelle cellule;
d) in caso di violazione del rapporto tra fattori anabolici e catabolici che regolano la sintesi proteica.

L'assenza anche di un solo amminoacido essenziale nelle cellule arresta la sintesi proteica.

La biosintesi proteica può essere interrotta non solo in assenza di alcuni aminoacidi non essenziali, ma anche quando c'è una violazione del rapporto tra la quantità di aminoacidi essenziali che entrano nel corpo. La necessità di singoli aminoacidi essenziali è associata alla loro partecipazione alla sintesi di ormoni, mediatori e sostanze biologicamente attive.

L'assunzione insufficiente di aminoacidi essenziali nel corpo non causa solo violazioni generali sintesi proteica, ma interrompe anche selettivamente la sintesi delle singole proteine. Una carenza di un aminoacido essenziale può essere accompagnata dai suoi disturbi caratteristici.

Triptofano . Con l'esclusione prolungata dalla dieta, i ratti sviluppano vascolarizzazione corneale e cataratta. Nei bambini, la restrizione del triptofano nel cibo è accompagnata da una diminuzione della concentrazione delle proteine plasmatiche.

Lisina . La mancanza di cibo è accompagnata nelle persone dalla comparsa di nausea, vertigini, mal di testa e maggiore sensibilità al rumore.

Arginina . La mancanza di cibo può portare all'inibizione della spermatogenesi.

Leucina . Un relativo eccesso rispetto ad altri aminoacidi essenziali nei ratti inibisce la crescita a causa di una corrispondente compromissione dell'assorbimento dell'isoleucina.

Istidina . La sua carenza è accompagnata da una diminuzione della concentrazione di emoglobina.

Metionina . Escluderlo dal cibo è accompagnato da una degenerazione grassa del fegato, causata dalla mancanza di gruppi metilici labili per la sintesi della lecitina.

Valin . La sua carenza porta a ritardo della crescita, perdita di peso e sviluppo di cheratosi.

Gli aminoacidi non essenziali influenzano significativamente la necessità di aminoacidi essenziali. Ad esempio, il fabbisogno di metionina è determinato dal contenuto di cistina nella dieta. Più cistina è presente negli alimenti, meno metionina viene consumata per la sintesi biologica della cistina. Se il tasso di sintesi di un amminoacido non essenziale nel corpo diventa insufficiente, ne appare un aumento del bisogno.

Alcuni aminoacidi non essenziali diventano essenziali se non vengono forniti con il cibo, poiché il corpo non è in grado di far fronte alla loro rapida sintesi. Pertanto, la mancanza di cistina porta all'inibizione della crescita cellulare anche in presenza di tutti gli altri aminoacidi nel mezzo.

Disregolazione della sintesi proteica - anticorpi - può essere osservato in alcune malattie allergiche. Pertanto, nelle cellule immunocompetenti (cellule linfoidi) che producono anticorpi, la produzione di autoanticorpi è solitamente repressa. In corso sviluppo embrionale quando si cambiano le fasi (stage tubo neurale, fogli mesenchimali) si verifica la derepressione della sintesi di autoanticorpi. Gli autoanticorpi vengono rilevati nei tessuti, che sono coinvolti nel riassorbimento dei tessuti delle fasi precedenti dello sviluppo dell'embrione. Questo cambiamento nell'attività repressiva si verifica più volte. Nel corpo adulto la sintesi degli autoanticorpi è repressa. Ad esempio, la sintesi degli autoanticorpi contro gli antigeni dei propri globuli rossi viene inibita. Se, a seconda del gruppo sanguigno, negli eritrociti è presente l'agglutininogeno A, nel plasma sanguigno non ci sono α-agglutinine, la cui produzione viene repressa in modo affidabile. Su questa base è possibile il trapianto di sangue e tessuto ematopoietico (midollo osseo).

Ad alcuni tessuti (cristallino dell'occhio, tessuto nervoso, testicoli) la produzione di autoanticorpi non è repressa, ma questi tessuti, per le loro caratteristiche anatomiche e funzionali, sono isolati da cellule immunocompetenti e normalmente non avviene la produzione di autoanticorpi. Quando l'isolamento anatomico viene interrotto (danno), inizia la produzione di autoanticorpi e si verificano malattie autoallergiche.

Disturbi del metabolismo degli aminoacidi

Disturbi della deaminazione. La deaminazione ossidativa si verifica a seguito di trasformazioni sequenziali di amminoacidi nelle reazioni di transaminazione e deaminazione:

Gli amminoacidi, con la partecipazione di transaminasi specifiche, vengono prima transaminati con l'acido α-chetoglutarico. Si formano un chetoacido e un glutammato. Il glutammato, sotto l'azione della deidrogenasi, subisce deaminazione ossidativa con rilascio di ammoniaca e formazione di α-chetoglutarato. Le reazioni sono reversibili. In questo modo si formano nuovi amminoacidi. L'inclusione dell'acido α-chetoglutarico nel ciclo di Krebs garantisce l'inclusione degli aminoacidi nel metabolismo energetico. La deaminazione ossidativa determina anche la formazione di prodotti finali del metabolismo proteico.

La transaminazione è associata alla formazione di aminozuccheri, porfirine, creatina e alla deaminazione degli aminoacidi. Una violazione della transaminazione si verifica con una mancanza di vitamina B6, poiché la sua forma - fosfopiridossale - è un gruppo attivo di transaminasi.

Il rapporto dei substrati di transaminazione determina la direzione della reazione. Quando la formazione dell’urea è compromessa, la transaminazione accelera.

L'indebolimento della deaminazione si verifica quando l'attività degli enzimi - amino ossidasi - diminuisce e quando i processi ossidativi vengono interrotti (ipossia, ipovitaminosi C, PP, B 2).

Se la deaminazione degli aminoacidi è compromessa, aumenta l'escrezione di aminoacidi nelle urine (aminoaciduria) e diminuisce la formazione di urea.

Disturbi della decarbossilazione. La decarbossilazione degli amminoacidi è accompagnata dal rilascio di CO 2 e dalla formazione di ammine biogene:

Nel corpo animale, solo alcuni amminoacidi subiscono decarbossilazione per formare ammine biogene: istidina (istamina), tirosina (tiramina), 5-idrossitriptofano (serotonina), acido glutammico (acido γ-amminobutirrico) e i prodotti di ulteriori trasformazioni di tirosina e cistina: 3,4-diossifenilalanina (DOPA, idrossitiramina) e acido cisteico (taurina) (Fig. 47).

Le ammine biogene mostrano i loro effetti anche a basse concentrazioni. L'accumulo di ammine in alte concentrazioni rappresenta un serio pericolo per l'organismo. In condizioni normali, le ammine vengono rapidamente eliminate dall'ammina ossidasi, che le ossida ad aldeidi:

Questa reazione produce ammoniaca libera. L'inattivazione delle ammine si ottiene anche mediante il loro legame con le proteine.

Si verifica l'accumulo di ammine biogene nei tessuti e nel sangue e la manifestazione del loro effetto tossico; aumentando l'attività delle decarbossilasi, inibendo l'attività delle ossidasi e interrompendo il loro legame con le proteine.

A processi patologici, accompagnata dall'inibizione della deaminazione ossidativa, la conversione degli amminoacidi avviene in misura maggiore mediante decarbossilazione con accumulo di ammine biogene.

Disturbi del metabolismo dei singoli aminoacidi. Esistono numerose malattie umane ereditarie associate a difetti congeniti nel metabolismo dei singoli aminoacidi. Questi disturbi del metabolismo degli aminoacidi sono associati a un disturbo geneticamente determinato nella sintesi di gruppi proteici di enzimi che effettuano la trasformazione degli aminoacidi (Tabella 24).

Disturbi del metabolismo della fenilalanina (fenilchetonuria) . La causa della malattia è la carenza dell'enzima fenilalanina idrossilasi nel fegato, per cui viene bloccata la conversione della fenilalanina in tirosina (Fig. 48). La concentrazione di fenilalanina nel sangue raggiunge il 20-60 mg% (normalmente circa 1,5 mg%). I suoi prodotti metabolici, in particolare il chetoacido fenilpiruvato, hanno effetti tossici sul sistema nervoso. Le cellule nervose della corteccia cerebrale vengono distrutte e sostituite dalla proliferazione di elementi microgliali. Si sviluppa oligofrenia fenilpiruvica. Il fenilpiruvato appare nelle urine e dà un colore verde con il tricloruro di ferro. Questa reazione viene effettuata nei neonati e serve a diagnosi precoce fenilchetonuria.

Quando la malattia si sviluppa, già a 6 mesi di età il bambino mostra segni di insufficienza sviluppo mentale, schiarimento del colore della pelle e dei capelli, eccitazione generale, aumento dei riflessi, aumento del tono muscolare e del metabolismo basale, epilessia, microcefalia, ecc.

Lo schiarimento del colore della pelle e dei capelli si sviluppa a causa dell'insufficiente produzione di melanina, poiché l'accumulo di fenilalanina blocca il metabolismo della tirosina.

Si sviluppa un'insufficienza della sintesi delle catecolamine e il livello di altri aminoacidi liberi nel plasma sanguigno diminuisce. Aumenta l'escrezione dei corpi chetonici nelle urine.

Escludere la fenilalanina dalla dieta porta ad una diminuzione del contenuto di fenilalanina e dei suoi derivati nel sangue e previene lo sviluppo della fenilchetonuria.

Disturbi del metabolismo dell'acido omogentisico (un prodotto del metabolismo della tirosina) - alcaptonuria - si verifica quando c'è una carenza dell'enzima - acido omogentisico ossidasi (Fig. 49).

In questo caso l'acido omogentisico non si trasforma in acido maleilacetoacetico (l'anello idrochinonico non si rompe). In condizioni normali, l'acido omogentisico non viene rilevato nel sangue. Se l'enzima è carente, l'acido omogentisico appare nel sangue e viene escreto dal corpo nelle urine. C'è un caratteristico scurimento delle urine, specialmente in un ambiente alcalino.

La deposizione di derivati dell'acido omogentisico nei tessuti provoca la pigmentazione tessuto connettivo- ocronosi. Il pigmento si deposita nella cartilagine articolare, nella cartilagine del naso, orecchie, nell'endocardio, nei grandi vasi sanguigni, nei reni, nei polmoni, nell'epidermide. L'alcaptonuria è spesso accompagnata da calcoli renali.

Disturbo del metabolismo della tirosina - albinismo . La causa della malattia è la mancanza dell'enzima tirosinasi nei melanociti, cellule che sintetizzano il pigmento melanina (Fig. 50).

In assenza di melanina, la pelle acquisisce un colore bianco latte con crescita di peli biancastri (albinismo), si osservano fotofobia, nistagmo, traslucenza dell'iride e diminuzione dell'acuità visiva. Cause della radiazione solare cambiamenti infiammatori pelle - eritema.

L'albinismo può essere accompagnato da sordità, mutismo, epilessia, polidattilia e ritardo mentale. L'intelligenza di tali pazienti è spesso normale.

Disturbi del metabolismo dell'istidina . La mastocitosi è una malattia ereditaria accompagnata da un aumento della proliferazione dei mastociti. La causa della malattia è considerata un aumento dell'attività dell'istidina decarbossilasi, un enzima che catalizza la sintesi dell'istamina. L'istamina si accumula nel fegato, nella milza e in altri organi. La malattia è caratterizzata da lesioni cutanee, disturbi dell'attività cardiaca e della funzionalità del tratto gastrointestinale. C'è un aumento dell'escrezione urinaria di istamina.

Iperaminaciduria . Si verificano quando il riassorbimento degli aminoacidi nei tubuli renali è compromesso (iperaminoaciduria renale, ad esempio cistinosi, cistinuria) o quando aumenta la concentrazione degli aminoacidi nel sangue (iperaminoaciduria extrarenale, ad esempio fenilchetonuria, cistationuria).

Cistinosi . Si osserva con un difetto congenito nel riassorbimento di cistina, cisteina e altri aminoacidi non ciclici nei tubuli renali. L'escrezione di aminoacidi nelle urine può aumentare di 10 volte. L'escrezione di cistina e cisteina aumenta di 20-30 volte. La cistina si deposita nei reni, nella milza, nella pelle e nel fegato. La cistinosi è accompagnata da glicosuria, iperkaliuria, proteinuria e poliuria.

Con la cistinuria, l'escrezione di cistina può aumentare fino a 50 volte rispetto al normale, accompagnata dall'inibizione del riassorbimento di lisina, arginina e ornitina nei tubuli renali. Il livello di cistina nel sangue non supera la norma. Non sono stati riscontrati disturbi nel metabolismo interstiziale di questi aminoacidi. Una maggiore escrezione di aminoacidi può portare a disturbi nella sintesi proteica e a malnutrizione proteica.

Disturbi delle fasi finali del metabolismo proteico

Disturbi della formazione dell'urea. I prodotti finali della degradazione degli amminoacidi sono ammoniaca, urea, CO 2 e H 2 O. L'ammoniaca si forma in tutti i tessuti come risultato della deaminazione degli amminoacidi. L'ammoniaca è tossica; quando si accumula, il protoplasma delle cellule viene danneggiato. Esistono due meccanismi per legare l'ammoniaca e neutralizzarla: nel fegato si forma l'urea e in altri tessuti l'ammoniaca si unisce all'acido glutammico (ammidazione) - si forma la glutammina. Successivamente la glutammina rilascia ammoniaca per la sintesi di nuovi aminoacidi, le cui trasformazioni si completano con la formazione di urea, escreta con le urine. Dell'azoto totale delle urine, l'urea rappresenta il 90% (l'ammoniaca circa il 6%).

La sintesi dell'urea avviene nel fegato nel ciclo della citrullina-nargininornitina (Fig. 51). Esistono malattie associate a difetti ereditari negli enzimi che formano l'urea.

Succinaturia dell'arginina . Consiste in iperaminoaciduria (acido argininosuccinico) e ritardo mentale. La causa è un difetto nell'enzima argininosuccinato liasi.

Ammoniemia . La concentrazione di ammoniaca nel sangue aumenta. Aumento dell'escrezione di glutammina nelle urine. La causa della malattia è il blocco della carbamilfosfato sintetasi e dell'ornitina carbamoiltransferasi, che catalizzano il legame dell'ammoniaca e la formazione di ornitina nel ciclo dell'urea.

Citrullinuria . La concentrazione di citrullina nel sangue può aumentare di 50 volte al di sopra del normale. Fino a 15 g di citrullina al giorno vengono escreti nelle urine. La causa è un difetto ereditario dell'arginina succinato sintetasi.

L'attività degli enzimi di sintesi dell'urea è compromessa anche nelle malattie del fegato (epatite, cirrosi congestizia), nell'ipoproteinemia e nell'inibizione della fosforilazione ossidativa. L'ammoniaca si accumula nel sangue e nei tessuti: si sviluppa un'intossicazione da ammonio.

Le cellule del sistema nervoso sono le più sensibili all'eccesso di ammoniaca. Oltre all'effetto dannoso diretto dell'ammoniaca cellule nervose, l'ammoniaca viene legata dal glutammato, per cui viene disattivata dal metabolismo. Accelerando la transaminazione degli aminoacidi con l'acido α-cheto-glutarico, questo non viene incluso nel ciclo di Krebs, l'ossidazione degli acidi piruvico e acetico è limitata e vengono convertiti in corpi chetonici. Il consumo di ossigeno diminuisce. Si sviluppa uno stato comatoso.

Disturbi del metabolismo dell'acido urico. Gotta. L'acido urico è il prodotto finale del metabolismo delle aminopurine (adenina e guanina) nell'uomo. Nei rettili e negli uccelli, l'acido urico è il prodotto finale del metabolismo di tutti i composti azotati. Il sangue umano solitamente contiene 4 mg% di acido urico. Con un consumo eccessivo di alimenti ricchi di nucleotidi purinici e aminoacidi, da cui vengono sintetizzate le basi puriniche nel corpo (fegato, reni), aumenta la quantità di acido urico nel corpo. La sua concentrazione aumenta anche in caso di nefrite e leucemia. Si verifica iperurecemia.

Talvolta l'iperurecemia è accompagnata dal deposito di sali di acido urico nella cartilagine, nelle guaine tendinee, nelle gambe, nella pelle e nei muscoli, poiché l'acido urico è scarsamente solubile. L'infiammazione si verifica attorno ai depositi di urati cristallini: si crea un pozzo di granulazione attorno al tessuto morto e si formano nodi gottosi. L'urecemia può essere accompagnata dalla precipitazione dei sali dell'acido urico nelle vie urinarie con formazione di calcoli.

La patogenesi della gotta non è chiara. Si ritiene che la malattia sia di natura ereditaria ed è associata a una violazione dei fattori che mantengono l'acido urico in uno stato solubile. Questi fattori sono associati allo scambio di mucopolisaccaridi e mucoproteine, che costituiscono il centro di cristallizzazione. Quando la funzionalità epatica è compromessa (intossicazione), aumenta la deposizione di urati nei tessuti e l'escrezione di urati nelle urine.

Disturbi delle proteine del sangue

Ipoproteinemia- diminuire numero totale proteine nel sangue, che si verifica principalmente a causa di una diminuzione dell'albumina.

Nel meccanismo di insorgenza dell'ipoproteinemia, i principali fattori patogenetici sono i disturbi ereditari acquisiti nella sintesi delle proteine del sangue, il rilascio delle proteine sieriche da flusso sanguigno senza successivo ritorno ai vasi e fluidificazione del sangue.

Disturbi della sintesi delle proteine nel sangue dipendono dall'indebolimento dei processi sintetici nel corpo (digiuno, alterato assorbimento delle proteine alimentari, carenze vitaminiche, esaurimento del corpo dovuto a prolungata intossicazione infettiva o neoplasie maligne eccetera.).

La sintesi delle proteine del sangue può anche diminuire se la funzione degli organi e dei tessuti che producono queste proteine è compromessa. In caso di malattie del fegato (epatite, cirrosi), il contenuto di albumina, fibrinogeno e protrombina nel plasma sanguigno diminuisce. Esistono difetti ereditari nella sintesi di alcune frazioni proteiche del sangue, ad esempio forme ereditarie: afibrinogenemia e agammaglobulinemia. Una grave insufficienza della sintesi di gammaglobuline è associata alla completa assenza in tali pazienti plasmacellule in tutti i tessuti e una significativa diminuzione del numero di linfociti nei linfonodi.

Rilascio di proteine dal flusso sanguigno osservato quando:

a) perdite di sangue, ferite, emorragie importanti;
b) perdite di plasma, in particolare ustioni;
c) aumentare la permeabilità della parete capillare, ad esempio durante l'infiammazione e il ristagno venoso.

Con ampio processi infiammatori Il contenuto di albumina nel sangue diminuisce a causa del loro rilascio dai vasi nello spazio interstiziale (Fig. 52). Una grande quantità di albumina si trova anche nel liquido ascitico nell'ipertensione portale e nell'insufficienza cardiaca.

L'ipoalbuminemia può verificarsi quando i processi di riassorbimento delle proteine nei reni sono compromessi, ad esempio nella nefrosi.

Con l'ipoproteinemia, a causa della diminuzione del contenuto di albumina, diminuisce la pressione oncotica del sangue, che porta all'edema.

Con una diminuzione assoluta della quantità di albumina nel sangue, il legame e il trasporto di cationi (calcio, magnesio), ormoni (tiroxina), bilirubina e altre sostanze vengono interrotti, il che è accompagnato da una serie di disturbi funzionali.

In caso di carenza di aptoglobina, una proteina della frazione α2-globulina, il legame e il trasporto dell'emoglobina, rilasciata durante l'emolisi fisiologica degli eritrociti, sono compromessi e l'emoglobina viene persa nelle urine.

Una diminuzione della sintesi della globulina antiemofila dalla frazione β2-globulina porta al sanguinamento.

Con la mancanza di transferrina, che appartiene alle β 1 -globuline, il trasferimento del ferro è compromesso.

La principale conseguenza dell'ipo- o dell'agammaglobulinemia è una diminuzione dell'immunità dovuta alla ridotta produzione di anticorpi (γ-globuline). Allo stesso tempo, non vi è alcuna reazione ai trapianti omologhi (non si formano anticorpi contro i tessuti estranei ed è possibile l'attecchimento).

Iperproteinemia. Più spesso, l'iperproteinemia relativa si sviluppa con un aumento della concentrazione di proteine nel sangue, sebbene il loro numero assoluto non aumenti. Questa condizione si verifica quando il sangue si addensa a causa della perdita di acqua da parte del corpo.

L’iperproteinemia assoluta è solitamente associata a iperglobulinemia. Ad esempio, un aumento del contenuto di γ-globuline è caratteristico delle malattie infettive, quando si verifica un'intensa produzione di anticorpi. L’ipergammaglobulinemia può verificarsi come reazione compensatoria alla mancanza di albumina nel sangue. Ad esempio, nelle malattie epatiche croniche (cirrosi), la sintesi dell'albumina viene interrotta; la quantità di proteine nel sangue non diminuisce, ma aumenta a causa della sintesi intensiva delle γ-globuline. In questo caso si possono formare γ-globuline non specifiche.

La predominanza delle globuline sulle albumine modifica il coefficiente albumina-globulina del sangue verso la sua diminuzione (normalmente è 2-2,5).

In alcuni processi patologici e malattie, la percentuale delle singole frazioni proteiche nel sangue cambia, sebbene il contenuto proteico totale non cambi in modo significativo. Ad esempio, durante l'infiammazione, aumenta la concentrazione della proteina protettiva Properdin (dal latino perdere - distruggere). Properdin, in combinazione con il complemento, ha proprietà battericide. In sua presenza, i batteri e alcuni virus subiscono la lisi. Il contenuto di owndina nel sangue diminuisce con le radiazioni ionizzanti.

Paraproteinemia . Si nota un'iperproteinemia significativa (fino al 12-15% o più di proteine nel sangue). grandi quantità globuline anomale. Un tipico esempio di alterazione della sintesi delle globuline è il mieloma (plasmcitoma). Il mieloma è un tipo di leucemia (reticolosi paraproteinemica).

Nel mieloma γ, le globuline anomale vengono sintetizzate da cloni tumorali di plasmacellule che entrano nel sangue periferico, rappresentando il 60% o più del numero totale di leucociti. La proteina del mieloma patologico non ha le proprietà degli anticorpi. Ha un basso peso molecolare, passa attraverso il filtro renale, si deposita nei reni, contribuendo allo sviluppo dell' insufficienza renale. Nel mieloma, il ROE accelera bruscamente (60-80 mm all'ora) a causa della predominanza delle globuline sulle albumine.

Esiste una malattia chiamata macroglobulinemia di Waldenström, caratterizzata da una proliferazione simil-tumorale di cellule linfoidi e da un'aumentata produzione di macroglobuline con un peso molecolare superiore a 1.000.000. Le macroglobuline sono vicine alle globuline del gruppo M (JqM); Normalmente non ce ne sono più dello 0,12%. Con la malattia descritta, il loro contenuto raggiunge l'80% della quantità totale di proteine nel plasma, la viscosità del sangue aumenta di 10-12 volte, il che rende difficile il funzionamento del cuore.

I disturbi metabolici in una varietà di malattie possono essere accompagnati dalla comparsa di proteine completamente nuove nel sangue. Ad esempio, nella fase acuta dei reumatismi, con streptococco, infezioni da pneumococco, è stato riscontrato infarto miocardico nel siero del sangue proteina C-reattiva(Si chiama C-reattivo perché dà una reazione di precipitazione con il polisaccaride C dei pneumococchi). La proteina C-reattiva si sposta tra le α e β-globuline durante l'elettroforesi; non si applica agli anticorpi. Apparentemente il suo aspetto riflette la reazione del sistema reticoloendoteliale ai prodotti di degradazione dei tessuti.

Un'insolita proteina del sangue comprende anche la crioglobulina, che si muove con le gamma-globuline in un campo elettrico. La crioglobulina può precipitare a temperature inferiori a 37°. Appare nel mieloma, nella nefrosi, nella cirrosi epatica, nei leucociti e in altre malattie. La presenza di crioglobulina nel sangue dei pazienti è pericolosa, poiché con un forte raffreddamento locale la proteina precipita, il che contribuisce alla formazione di coaguli di sangue e alla necrosi dei tessuti.

Il gruppo più numeroso di malattie metaboliche ereditarie. Quasi tutti vengono ereditati con modalità autosomica recessiva. La causa delle malattie è la carenza dell'uno o dell'altro enzima responsabile della sintesi degli aminoacidi. Questi includono:

fenilchetonuria - una violazione della conversione della fenilalanina in tirosina a causa di una forte diminuzione dell'attività della fenilalanina idrossilasi;
alcaptonuria - un disturbo del metabolismo della tirosina dovuto alla ridotta attività dell'enzima omogentisinasi e all'accumulo di acido omotentisinico nei tessuti del corpo;
L'albinismo oculocutaneo è causato dalla mancata sintesi dell'enzima tirosinasi.

FENILCHETONURIA (PKU) - grave malattia ereditaria, che è caratterizzato principalmente da danni al sistema nervoso. Come risultato di una mutazione nel gene che controlla la sintesi della fenilalanina idrossilasi, nella fase di conversione della fenilalanina in tirosina si sviluppa un blocco metabolico, a seguito del quale la via principale per la conversione della fenilalanina diventa la deaminazione e la sintesi di derivati tossici - acidi fenilpiruvico, fenillattico e fenilacetico. Nel sangue e nei tessuti, il contenuto di fnilalanina aumenta in modo significativo (fino a 0,2 g/l o più, con una norma di 0,01-0,02 g/l). La sintesi insufficiente di tirosina, che è un precursore delle catecolamine e della melanina, gioca un ruolo significativo nella patogenesi della malattia. La malattia viene ereditata con modalità autosomica recessiva.

DISTURBI DEL METABOLISMO DEGLI AMINOACIDI. Le malattie più comuni associate al metabolismo alterato degli aminoacidi sono la fenilchetonuria e l'albinismo.
Normalmente l'amminoacido fenilalanina (PA) viene convertito dall'enzima fenilalanina idrossilasi nell'amminoacido tirosina, che a sua volta, sotto l'azione dell'enzima tirosinasi, può essere convertito nel pigmento melanina. Quando l'attività di questi enzimi viene interrotta, si sviluppano malattie umane ereditarie, fenilchetonuria e albinismo.
La fenilchetonuria (PKU) si manifesta in varie popolazioni umane con una frequenza di 1:6.000-1:10.000, in Bielorussia - 1:6.000. La trasmissione è autosomica recessiva; i pazienti sono omozigoti recessivi (aa). Il gene mutante responsabile della sintesi dell'enzima fenilalanina idrossilasi è stato mappato (12q22-q24), identificato e sequenziato (determinata la sequenza nucleotidica).
La fenilalanina è uno degli aminoacidi essenziali. Solo una parte degli AF viene utilizzata per la sintesi proteica; la maggior parte di questo amminoacido viene ossidata in tirosina. Se l'enzima fenilalanina idrossilasi non è attivo, l'FA non viene convertito in tirosina, ma si accumula nel siero in grandi quantità sotto forma di acido fenilpiruvico (PPVA), che viene escreto nelle urine e nel sudore, provocando un "topo "odore da parte dei pazienti. Alta concentrazione FPVC porta all'interruzione della formazione della guaina mielinica attorno agli assoni nel sistema nervoso centrale. I bambini affetti da fenilchetonuria nascono sani, ma nelle prime settimane di vita sviluppano manifestazioni cliniche della malattia. FPVK è un veleno neurotropico, a seguito del quale si sviluppano eccitabilità e tono muscolare, iperreflessia, tremore e crisi epilettiformi convulsive. Successive violazioni di livello superiore attività nervosa, ritardo mentale, microcefalia. I pazienti presentano una pigmentazione debole a causa della ridotta sintesi di melanina.
Esistono tre forme di questa malattia. La fenilchetonuria I ha una trasmissione di tipo autosomico recessivo ed è causata da mutazioni del gene RAS, localizzato sul braccio lungo del cromosoma 12 (12q24.1).
La fenilchetonuria //è ereditata anche con modalità autosomica recessiva, il difetto genetico è localizzato nel braccio corto del cromosoma 4, regione 4p15.3. L'incidenza della malattia è 1:100.000 A causa del deficit di diidropteridina reduttasi, il recupero è compromesso forma attiva tetra-idrobiopterina, che è coinvolta come cofattore nell'idrossilazione di fenilalanina, tirosina e triptofano, che porta all'accumulo di metaboliti e all'interruzione della formazione dei precursori dei neurotrasmettitori catecolamina e serotonina. Nella patogenesi della malattia, una diminuzione del livello di folato nel siero del sangue, negli eritrociti, liquido cerebrospinale.
La fenilchetonuria III è ereditata con modalità autosomica recessiva ed è associata al deficit di 6-piruvoil-tetraidropterina sintasi, coinvolta nella sintesi della tetra-idrobiopterina dalla diidroneopterina trifosfato. L'incidenza della malattia è di 1:30.000. Ruolo principale La carenza di tetraidrobiopterina gioca un ruolo nella genesi della malattia.
La diagnosi della malattia viene effettuata utilizzando metodi biochimici: anche prima dello sviluppo del quadro clinico, il PPVC viene determinato nelle urine e nel sangue viene rilevato un alto contenuto di fenilalanina. IN ospedali di maternitàÈ obbligatorio un test di screening per la fenilchetonuria.
L'albinismo si manifesta in diverse popolazioni con frequenze diverse - da 1:5.000 a 1:25.000. La sua forma più comune - l'albinismo oculocutaneo tirosina negativo - è ereditata con modalità autosomica recessiva.
Principale manifestazioni cliniche albinismo a qualsiasi età sono l'assenza di melanina nelle cellule della pelle (colore bianco latte), capelli molto biondi, iride degli occhi grigio chiaro o azzurro, pupilla rossa, aumento della sensibilità ai raggi UV (cause malattie infiammatorie pelle). La pelle dei pazienti non ne ha punti neri, l'acuità visiva è ridotta. La diagnosi della malattia non è difficile.

61. Malattie ereditarie metabolismo dei carboidrati(galattosemia)

Le malattie ereditarie associate a disturbi del metabolismo dei carboidrati includono, ad esempio, galattosemia, in cui il processo di conversione enzimatica del galattosio in glucosio viene interrotto. Di conseguenza, il galattosio e i suoi prodotti metabolici si accumulano nelle cellule e hanno un effetto dannoso sul fegato, sul sistema nervoso centrale, ecc. Clinicamente, la galattosemia si manifesta con diarrea, vomito fin dai primi giorni di vita del bambino, ittero persistente dovuto a danni e ingrossamento del fegato, opacizzazione del cristallino (cataratta), ritardo nello sviluppo mentale e fisico.

I disturbi ereditari del metabolismo dei carboidrati includono diabete (vedi Diabete) e una serie di altre malattie.

Patologia del metabolismo dei carboidrati. Un aumento dei livelli di glucosio nel sangue: l'iperglicemia può verificarsi a causa di una gluconeogenesi eccessivamente intensa o come risultato di una diminuzione della capacità di utilizzare il glucosio da parte dei tessuti, ad esempio quando i processi del suo trasporto attraverso le membrane cellulari vengono interrotti. Una diminuzione dei livelli di glucosio nel sangue - ipoglicemia - può essere un sintomo di varie malattie e condizioni patologiche, e il cervello è particolarmente vulnerabile a questo riguardo: l'ipoglicemia può provocare una compromissione irreversibile delle sue funzioni.

Difetti geneticamente determinati negli enzimi di U. o. sono la causa di molti malattie ereditarie. Un esempio di una malattia ereditaria geneticamente determinata del metabolismo dei monosaccaridi è galattosemia, svilupparsi a causa di un difetto nella sintesi dell'enzima galattosio-1-fosfato uridil transferasi. Segni di galattosemia si notano anche con un difetto genetico dell'UDP-glucosio-4-epimerasi. Caratteristiche peculiari galattosemia sono ipoglicemia, galattosuria, comparsa e accumulo di galattosio-1-fosfato nel sangue insieme al galattosio, nonché diminuzione del peso corporeo, degenerazione grassa e cirrosi epatica, ittero, cataratta che si sviluppa in tenera età, ritardo sviluppo psicomotorio. Nelle forme gravi di galattosemia, i bambini spesso muoiono nel primo anno di vita a causa di una compromissione della funzionalità epatica o di una ridotta resistenza alle infezioni.

Un esempio di intolleranza ereditaria ai monosaccaridi è l'intolleranza al fruttosio, causata da un difetto genetico nella fruttosio fosfato aldolasi e, in alcuni casi, da una diminuzione dell'attività del fruttosio 1,6-difosfato aldolasi. La malattia è caratterizzata da danni al fegato e ai reni. Il quadro clinico è caratterizzato da convulsioni, vomito frequente, a volte stato comatoso. I sintomi della malattia compaiono nei primi mesi di vita quando i bambini vengono trasferiti all'alimentazione mista o artificiale. Il carico di fruttosio provoca grave ipoglicemia.

Le malattie causate da difetti nel metabolismo degli oligosaccaridi comportano principalmente una compromissione della scomposizione e dell'assorbimento dei carboidrati alimentari, che avviene principalmente nell'intestino tenue. Il maltosio e le destrine a basso peso molecolare formate da amido e glicogeno alimentare sotto l'azione dell'a-amilasi nella saliva e nel succo pancreatico, il lattosio e il saccarosio del latte vengono scomposti dalle disaccaridasi (maltasi, lattasi e sucrasi) nei corrispondenti monosaccaridi, principalmente nei microvilli della mucosa intestino tenue, e quindi, se il processo di trasporto dei monosaccaridi non viene interrotto, avviene il loro assorbimento. L'assenza o la diminuzione dell'attività delle disaccaridasi sulla mucosa dell'intestino tenue è la principale causa di intolleranza ai corrispondenti disaccaridi, che spesso porta a danni al fegato e ai reni, ed è causa di diarrea e flatulenza (vedi. Sindrome da malassorbimento ). Sintomi particolarmente gravi sono caratterizzati da intolleranza ereditaria al lattosio, che di solito viene rilevata fin dalla nascita del bambino. Per diagnosticare l'intolleranza agli zuccheri si utilizzano solitamente i test da sforzo con la somministrazione a stomaco vuoto per os di un'intolleranza ai carboidrati di cui si sospetta. Una diagnosi più accurata può essere effettuata mediante biopsia della mucosa intestinale e determinazione dell'attività disaccaridasica nel materiale risultante. Il trattamento consiste nell'eliminare dal cibo gli alimenti contenenti il disaccaride corrispondente. Un effetto maggiore si osserva tuttavia quando vengono prescritti preparati enzimatici che consentono a questi pazienti di mangiare cibo normale. Ad esempio, in caso di carenza di lattasi, è consigliabile aggiungere al latte un preparato enzimatico contenente lattasi prima di consumarlo. Diagnosi corretta le malattie causate dal deficit di disaccaridasi sono estremamente importanti. L'errore diagnostico più comune in questi casi è l'instaurazione di una falsa diagnosi di dissenteria, altro infezioni intestinali e il trattamento con antibiotici, che porta ad un rapido deterioramento delle condizioni dei bambini malati e a gravi conseguenze.

Le malattie causate da un alterato metabolismo del glicogeno costituiscono un gruppo di enzimopatie ereditarie, riunite sotto il nome glicogenosi. La glicogenosi è caratterizzata da un eccessivo accumulo di glicogeno nelle cellule, che può anche essere accompagnato da un cambiamento nella struttura delle molecole di questo polisaccaride. La glicogenosi è classificata come una cosiddetta malattia da accumulo. La glicogenosi (malattia del glicogeno) è ereditata con modalità autosomica recessiva o legata al sesso. Quasi completa assenza nelle cellule del glicogeno si nota l'aglicogenosi, la cui causa è la completa assenza o ridotta attività della glicogeno sintetasi epatica.

Le malattie causate da un metabolismo alterato di vari glicoconiugati sono nella maggior parte dei casi il risultato di disturbi congeniti della degradazione di glicolipidi, glicoproteine o glicosaminoglicani (mucopolisaccaridi) in vari organi. Sono anche malattie da accumulo. A seconda del composto che si accumula in modo anomalo nell'organismo, si distinguono glicolipidi, glicoproteinodi e mucopolisaccaridosi. Molte glicosidasi lisosomiali, il cui difetto è alla base dei disturbi ereditari del metabolismo dei carboidrati, esistono sotto forma varie forme, le cosiddette forme multiple, o isoenzimi. La malattia può essere causata da un difetto in uno qualsiasi degli isoenzimi. Per esempio. La malattia di Tay-Sachs è una conseguenza di un difetto nella forma AN dell'acetilesosaminidasi (esosaminidasi A), mentre un difetto nelle forme A e B di questo enzima porta alla malattia di Sandhoff.

La maggior parte delle malattie da accumulo sono estremamente gravi e molte di esse sono ancora incurabili. Quadro clinico A varie malattie l'accumulo può essere simile e, al contrario, la stessa malattia può manifestarsi in modo diverso in pazienti diversi. Pertanto è necessario in ogni caso stabilire un difetto enzimatico, che viene rilevato principalmente nei leucociti e nei fibroblasti della pelle dei pazienti. Come substrati vengono utilizzati glicoconiugati o vari glicosidi sintetici. A diverso mucopolisaccaridosi, e anche in alcune altre malattie da accumulo (ad esempio nella mannosidosi) vengono escrete nelle urine quantità significative oligosaccaridi che differiscono nella struttura. L'isolamento di questi composti dalle urine e la loro identificazione vengono effettuati allo scopo di diagnosticare le malattie da accumulo. La determinazione dell'attività enzimatica nelle cellule in coltura isolate dal liquido amniotico ottenuto durante l'amniocentesi per sospetta malattia da accumulo consente la diagnosi prenatale.

In alcune malattie, gravi violazioni dell'U. o. sorgono secondariamente. Un esempio di tale malattia è diabete mellito, causato da danni alle cellule B delle isole pancreatiche o da difetti nella struttura dell'insulina stessa o dei suoi recettori sulle membrane cellulari dei tessuti insulino-sensibili. L’iperglicemia nutrizionale e l’iperinsulinemia portano allo sviluppo dell’obesità, che aumenta la lipolisi e l’utilizzo degli acidi grassi non esterificati (NEFA) come substrato energetico. Ciò compromette l’utilizzo del glucosio nel tessuto muscolare e stimola la gluconeogenesi. A sua volta, un eccesso di NEFA e di insulina nel sangue porta ad un aumento della sintesi dei trigliceridi nel fegato (vedi. Grassi ) E colesteroli e, di conseguenza, ad un aumento della concentrazione nel sangue lipoproteine densità molto bassa e bassa. Uno dei motivi che contribuiscono allo sviluppo di tale gravi complicazioni nel diabete, come cataratta, nefropatia, anglopatia e ipossia tissutale, avviene la glicosilazione non enzimatica delle proteine.

62. Malattie ereditarie del tessuto connettivo (mucopolisaccaridosi)

Le mucopolisaccaridosi, o MPS in breve, o MPS (da (mucopolisaccaridi + -ōsis)) sono un gruppo di malattie metaboliche del tessuto connettivo associate ad un alterato metabolismo dei glicosaminoglicani acidi (GAG, mucopolisaccaridi), causato da una carenza degli enzimi lisosomiali del metabolismo dei glicosaminoglicani. . Le malattie sono associate ad anomalie metaboliche ereditarie, si manifestano come “malattie da accumulo” e portano a vari difetti delle ossa, della cartilagine e del tessuto connettivo.

Tipi di malattie

A seconda della natura del difetto enzimatico, si distinguono diversi tipi principali di mucopolisaccaridosi:

Tipo I - Sindrome di Hurler (mucopolisaccaridosi I H - Hurler), sindrome di Hurler-Scheie (mucopolisaccaridosi I H/S - Hurler-Scheie), sindrome di Scheie (mucopolisaccaridosi I S - Scheie). Causato dal deficit di alfa-L-iduronidasi (enzima del catabolismo dei mucopolisaccaridi). La malattia porta gradualmente all'accumulo di eparan solfato e dermatan solfato nei tessuti. Esistono tre fenotipi: sindrome di Hurler, sindrome di Scheie e sindrome di Hurler-Scheie.
Tipo II: sindrome di Hunter
Tipo III - Sindrome di Sanfilippo
Tipo IV: sindrome di Morquio
Tipo V: sindrome di Scheie
Tipo VI: sindrome di Maroteaux-Lamy
Tipo VII - Deficit di β-glucuronidasi della sindrome di Sly

63. Tratti mendelizzanti negli esseri umani

I caratteri mendeliani sono quelli la cui eredità avviene secondo le leggi stabilite da G. Mendel. I tratti mendeliani sono determinati da un gene monogenicamente (dal greco monos - uno), cioè quando la manifestazione di un tratto è determinata dall'interazione di geni allelici, uno dei quali domina (sopprime) l'altro. Le leggi mendeliane valgono per i geni autosomici a penetranza completa (dal latino penetrans - penetrante, raggiungente) ed espressività costante (grado di espressione del tratto).
Se i geni sono localizzati nei cromosomi sessuali (ad eccezione della regione omologa nei cromosomi X e Y), o collegati su un cromosoma, o nel DNA degli organelli, i risultati dell'incrocio non seguiranno le leggi di Mendel.
Le leggi generali dell'ereditarietà sono le stesse per tutti gli eucarioti. Anche gli esseri umani hanno tratti mendeliani e sono caratterizzati da tutti i tipi della loro eredità: autosomica dominante, autosomica recessiva, legata ai cromosomi sessuali (con una regione omologa dei cromosomi X e Y).

Tipi di ereditarietà dei tratti mendeliani:
I. Tipo di eredità autosomica dominante. Alcuni normali e segni patologici:
1) ricciolo bianco sopra la fronte;
2) i capelli sono ruvidi, lisci (riccio);
3) capelli lanosi: punte corte, facilmente divise, ricci, soffici;
4) la pelle è spessa;
5) la capacità di arrotolare la lingua in un tubo;
6) Labbro asburgico - mascella inferiore labbro inferiore stretto, sporgente, cadente e bocca semiaperta;
7) polidattilia (dal greco polus - numeroso, daktylos - dito) - polidattilia, quando ci sono sei o più dita;
8) sindattilia (dal greco syn - insieme) - fusione di tessuti molli o ossei delle falangi di due o più dita;
9) brachidattilia (dita corte) – sottosviluppo delle falangi distali delle dita;
10) aracnodattilia (dal greco ahahna - ragno) - dita di "ragno" molto allungate

II. Tipo di eredità autosomica recessiva.
Se i geni recessivi sono localizzati negli autosomi, possono comparire durante il matrimonio di due eterozigoti o omozigoti per l'allele recessivo.
Ereditato con modalità autosomica recessiva seguendo i segnali:
1) i capelli sono morbidi, lisci;
2) la pelle è sottile;
3) gruppo sanguigno Rh-;
4) incapacità di percepire il sapore amaro della fenilurea;
5) incapacità di piegare la lingua a tubo;
6) fenilchetonuria - viene bloccata la conversione della fenilalanina in tirosina, che viene convertita in acido fenilpiruvico, che è un veleno neurotropico (segni - sindromi convulsive, restare indietro sviluppo mentale, impulsività, eccitabilità, aggressività);
7) galattosemia - accumulo di galattosio nel sangue, che inibisce l'assorbimento del glucosio e ha un effetto tossico sulla funzione del fegato, del cervello e del cristallino dell'occhio;
8) albinismo.
La frequenza delle malattie ereditarie recessive aumenta soprattutto negli isolati e tra le popolazioni con un'alta percentuale di matrimoni tra consanguinei.
Alcuni segni per molto tempo erano considerati mendeliani, ma il loro meccanismo di ereditarietà è probabilmente basato su un modello genetico più complesso e forse coinvolge più di un gene. Questi includono:
colore dei capelli
colore degli occhi
Il dito di Morton
arricciare la lingua

64. Malattie ereditarie delle proteine circolanti (talassemia)

La talassemia (anemia di Cooley) è ereditata in modo recessivo (sistema biallelico), che si basa su una diminuzione della sintesi delle catene polipeptidiche che fanno parte della struttura dell'emoglobina normale. Normalmente, la variante principale dell'emoglobina (97%) in un adulto è l'emoglobina A. È un tetramero costituito da due monomeri della catena α e due monomeri della catena β. Il 3% dell'emoglobina adulta è rappresentato dall'emoglobina A2, costituita da due catene alfa e due catene delta. Esistono due geni HBA1 e HBA2 che codificano per il monomero alfa e un gene HBB che codifica per il monomero beta. La presenza di una mutazione nei geni dell'emoglobina può portare all'interruzione della sintesi di alcuni tipi di catene.

65. Careotipo umano. Struttura e tipi di cromosomi. Vedi domanda. 12 e 22

66. . Malattie ereditarie delle proteine circolanti (anemia falciforme)

Anemia falciformeè un'emoglobinopatia ereditaria associata a una tale violazione della struttura della proteina dell'emoglobina, in cui acquisisce una speciale struttura cristallina - la cosiddetta emoglobina S. I globuli rossi che trasportano l'emoglobina S invece della normale emoglobina A, al microscopio hanno un caratteristica forma a mezzaluna (falce), per cui questa forma di emoglobinopatia viene chiamata anemia falciforme.

I globuli rossi che trasportano l'emoglobina S hanno una persistenza ridotta e una ridotta capacità di trasporto dell'ossigeno, pertanto, nei pazienti con anemia falciforme, la distruzione dei globuli rossi nella milza aumenta, la loro durata di vita è ridotta, l'emolisi è aumentata e spesso si verificano segni di ipossia cronica ( carenza di ossigeno) o "iperirritazione" cronica della linea eritrocitaria del midollo osseo.

L'anemia falciforme è ereditata con modalità autosomica recessiva (con dominanza incompleta). Nei portatori eterozigoti per il gene dell'anemia falciforme, i loro eritrociti contengono quantità approssimativamente uguali di emoglobina S ed emoglobina A. Tuttavia, in condizioni normali, i portatori non presentano quasi mai sintomi e gli eritrociti falciformi vengono rilevati per caso quando ricerca di laboratorio sangue. I sintomi nei portatori possono comparire durante l'ipossia (ad esempio, quando si scalano le montagne) o una grave disidratazione del corpo. Gli omozigoti per il gene dell'anemia falciforme hanno solo globuli rossi a forma di falce nel sangue che trasportano l'emoglobina S e la malattia è grave.

L'anemia falciforme è molto comune nelle regioni del mondo in cui la malaria è endemica e i pazienti affetti da anemia falciforme hanno una resistenza innata aumentata (anche se non assoluta) alle infezioni da vari ceppi di Plasmodium falciparum. Anche i globuli rossi a forma di falce di questi pazienti non sono suscettibili alle infezioni. plasmodio malarico in vitro. I portatori eterozigoti che non soffrono di anemia hanno anche una maggiore resistenza alla malaria (vantaggio eterozigote), il che spiega alta frequenza questo allele dannoso in africano

Poiché il corpo umano non dispone di fonti proteiche di riserva, il metabolismo proteico dipende esclusivamente dalle proteine alimentari. Una carenza di proteine nella dieta o una carenza di alcuni aminoacidi porta all'assorbimento incompleto di altri e all'interruzione del metabolismo proteico in generale. È per questo consumo quotidiano le proteine sono regolamentate dal Ministero della Salute

Riso. 12.16.

parere della Federazione Russa e deve conformarsi bisogno fisiologico, che tiene conto dell’età, del peso, del sesso e del livello di attività fisica di una persona.

Esistono diversi metodi per valutare l'utilità biologica delle proteine alimentari. I metodi biologici comprendono studi sulla composizione proteica utilizzando microrganismi e animali.

Gli studi microbiologici danno buoni risultati, ma non possono essere completamente identificati con l'assorbimento delle proteine nel corpo umano questo metodo I processi di digestione delle proteine nel canale gastrointestinale non vengono affatto presi in considerazione.

Effettuare test clinici con gli animali: un modo abbastanza affidabile per valutare l'utilità biologica delle proteine, ma molto laborioso ed economicamente costoso.

Il metodo più utilizzato nella pratica è il metodo di calcolo per valutare l'utilità biologica delle proteine - determinazione del punteggio degli aminoacidi. Questo metodo confronta il contenuto di aminoacidi essenziali nella proteina studiata e ideale secondo la formula

dove la velocità AK è la velocità dell'amminoacido,%; | AK mg) | - massa di amminoacido nella proteina in studio, g; [AK eb] - massa di amminoacido nella proteina di riferimento, g.

Il metodo fu proposto nel 1946 da H. Mitchell e R. Block. Attualmente, secondo la decisione della FAO e dell'OMS, l'albume è considerata la proteina ideale o di riferimento in termini di composizione aminoacidica.

Viene chiamato l'amminoacido con il tasso più basso limitante.

Per valutare il metabolismo proteico nel corpo, viene utilizzato un calcolo bilancio dell'azoto(AB). Ciò è facilmente spiegabile, poiché la maggior parte dell'azoto nel corpo è associato alle proteine. Per i calcoli è necessario sapere:

la quantità di azoto fornita con i prodotti (N n) è in media il 16% della massa totale di proteine nei prodotti;
la quantità di azoto escreto dal corpo con i prodotti finali (NK) - il contenuto di urea nelle urine può essere approssimativo, poiché l'azoto ureico rappresenta fino al 95% di tutto l'azoto urinario.

Di conseguenza, sono possibili tre opzioni: bilancio di azoto positivo, bilancio di azoto negativo o bilancio di azoto.

Bilancio positivo dell'azoto Normalmente osservato durante il periodo di crescita e sviluppo, quando si formano nuovi tessuti, ad esempio durante la gravidanza. Tuttavia, un bilancio positivo dell'azoto può essere il risultato di disturbi patologici: malattie del fegato, malattie renali o assunzione di farmaci ormonali anabolizzanti.

Bilancio dell'azoto negativo può anche essere chiamato entrambi cambiamenti patologici nel corpo, o una carenza di proteine o anche di aminoacidi essenziali negli alimenti. Ad esempio, l’apporto proteico dovrebbe essere aumentato durante l’allattamento. Si ritiene che siano necessari 2 g di proteine alimentari per sintetizzare 1 g di proteine del latte. A questo proposito, il contenuto proteico nella dieta di una donna che allatta dovrebbe essere aumentato del doppio della quantità di proteine escrete nel latte al giorno 1 .

Bilancio dell'azoto - normale per gli adulti organismi sani al momento del ricovero quantità richiesta proteine complete dagli alimenti.

Il monitoraggio effettuato da specialisti dell'Istituto di Nutrizione dell'Accademia Russa delle Scienze Mediche tra la popolazione russa e i dati dell'OMS indicano un contenuto insufficiente di proteine biologicamente complete nella dieta dell'uomo moderno.

Tabella 12.7

Disturbi del metabolismo delle proteine e degli aminoacidi

violazioni		Risultato
Proteina fame	Carenza di proteine digeribili e di aminoacidi essenziali nella dieta. Malattie del canale alimentare, fegato, pancreas	Debolezza generale, crescita più lenta, diminuzione della produttività degli animali V. Ipoproteinemia. Bilancio dell'azoto negativo. Diminuzione della pressione osmotica del sangue, alterazione del metabolismo dell'acqua e dei minerali, edema "affamato".
Metabolismo delle proteine complesse	Cromoproteine - varie lesioni epatiche	Iperbilirubinemia, l'urina diventa scura. Porfinuria, l'urina diventa rossa
Metabolismo delle proteine complesse	Pucleoproteine - disturbi del metabolismo delle basi purine (gotta)	Depositi di acido urico e dei suoi sali nella cartilagine, nei tendini e in altri organi. Deformità e dolore articolari

1 Karimova S. F., Sultanov R. G., Ziyamutdinova Z. K. Decreto. operazione.

I disturbi del metabolismo proteico includono anche disturbi nel metabolismo delle cromo- e delle nucleoproteine (Tabella 12.7), sebbene gli esempi elencati riflettano i cambiamenti osservati durante la scomposizione della parte non proteica di questi composti.

Se prendiamo in considerazione non gli aspetti medici, ma quelli nutrizionali di tali patologie, alcune di esse possono essere significativamente ridotte modificando la dieta. Ad esempio, le raccomandazioni tradizionali per la gotta sono di ridurre il contenuto calorico totale e le purine che accompagnano i brodi di carne, le frattaglie (fegato, reni) e l'alcol. Disturbi del metabolismo dei singoli aminoacidi (vedi paragrafo 12.2), causati da cause ereditarie, possono essere corretti anche grazie a la scelta giusta prodotti, ad esempio, per la fenilchetonuria.

Gli aminoacidi entrano nel sangue e nei tessuti da tratto digerente; inoltre, si formano durante la distruzione delle proteine tissutali sotto l'azione delle catepsine intracellulari (proteinasi).

La maggior parte degli aminoacidi viene utilizzata nel corpo come elementi costitutivi della sintesi proteica. Inoltre, gli aminoacidi vengono utilizzati per la sintesi di basi purine e pirimidiniche, ormoni, vari peptidi biologicamente attivi (interleuchine, fattori di crescita, ecc.), Melanina, glucosio, acidi grassi e numerose altre sostanze. La glicina e il glutammato svolgono il ruolo di neurotrasmettitori nel sistema nervoso centrale. Gli amminoacidi non utilizzati per gli scopi sopra indicati vengono ossidati a CO 2 e H 2 O, liberando energia. Normalmente l'ossidazione degli aminoacidi rilascia il 10-15% dell'energia generata nel corpo. L'ossidazione degli aminoacidi aumenta con il loro apporto eccessivo nel corpo, durante il digiuno, il diabete mellito, l'ipertiroidismo, la ridotta sintesi proteica e alcune altre condizioni.

L'ossidazione degli amminoacidi è preceduta dalla rimozione del gruppo amminico da essi e dalla trasformazione in α-chetoacidi. Secondo le idee esistenti deamminazione gli amminoacidi vengono sintetizzati in due fasi. Inizialmente, il gruppo amminico dell'amminoacido viene trasferito all'acido CC-chetoglutarico (transaminazione). IN di conseguenza, acido glutammico e l'uno o l'altro chetoacido (ad esempio, dall'alanina - acido piruvico).

UNS Alanya

Il processo di transaminazione è catalizzato dalle transaminasi, il cui coenzima è il piridossal fosfato. L'acido glutammico formato durante questo processo subisce la deaminazione ossidativa, cioè scissione del gruppo amminico sotto l'azione della glutammato deidrogenasi con formazione di ione ammonio (NH ("") e acido α-chetoglutarico, che può nuovamente entrare in una reazione di transaminazione o essere ossidato nel ciclo dell'acido tricarbossilico. Chetoacidi formati durante la transaminazione (ad esempio piruvico), possono anche essere ossidati a CO 2 e H 2 O come il glucosio e gli acidi grassi Poiché le reazioni di transaminazione e deaminazione ossidativa possono avvenire sia in direzione diretta che inversa, svolgono un ruolo non solo nella conversione di. aminoacidi in chetoacidi, ma anche e nella formazione di numerosi aminoacidi non essenziali dai chetoacidi se il corpo ne ha bisogno. Inoltre, i chetoacidi possono essere utilizzati per la sintesi del glucosio.

L'interruzione del processo di transaminazione in tutto il corpo si verifica con l'ipovitaminosi B6, con una mancanza di a-chetoacidi (digiuno, diabete mellito). I disturbi della transaminazione in alcuni organi, ad esempio nel fegato, si verificano con necrosi cellulare, accompagnata dal rilascio di transaminasi nel sangue. Lo stesso fenomeno si verifica con l'infarto del miocardio. Nelle cellule danneggiate la sintesi della parte proteica delle transaminasi può essere compromessa.

Il processo di deaminazione ossidativa viene ridotto non solo a causa della transaminazione indebolita, ma anche durante l'ipossia, l'ipovitaminosi B 2, PP, C e la carenza di proteine.

La violazione dei processi di transaminazione e deaminazione ossidativa degli amminoacidi limita il loro utilizzo per la sintesi di glucosio, acidi grassi, amminoacidi non essenziali, nonché la loro ossidazione con rilascio di energia. Allo stesso tempo, aumenta il contenuto di aminoacidi liberi nel siero del sangue e nelle urine (iperaminoacidemia e iperaminoaciduria), la sintesi dell'urea diminuisce. Tali disturbi sono particolarmente pronunciati in caso di danno esteso agli epatociti (epatite virale e tossica, ecc.), Poiché in queste cellule il metabolismo degli aminoacidi avviene in modo più intenso.

Insieme alla già citata iperaminoaciduria extrarenale causata da un aumento

il flusso di aminoacidi dal sangue nelle urine, c'è forma renale di iperaminoacido-

Riy, associato ad un alterato riassorbimento degli aminoacidi nei tubuli renali, mentre il contenuto degli aminoacidi nel siero del sangue è normale o addirittura ridotto (vedere Capitolo 18). Nei bambini può verificarsi iperaminoaciduria (fisiologica). gioventù a causa dell'inferiorità funzionale (immaturità) dell'epitelio dei tubuli renali; Nelle donne in gravidanza aumenta l'escrezione urinaria di istidina e di numerosi altri aminoacidi.

Uno dei percorsi del metabolismo degli aminoacidi è il loro decarbossilazione, che consiste nella rimozione della CO 2 dall'amminoacido. Di conseguenza, ammine biogene: istamina - dall'istidina, serotonina - dal 5-idrossitriptofano, tiramina - dalla tirosina, acido γ-aminobutirrico (GABA) - dall'acido glutammico, dopamina - dalla diossifenilalanina e alcuni altri.

NH,
| Enzima

HC = C-CH„-C - COOH- HC = C-CH, -CH g

-quindi g

L-istidina

Questo processo è catalizzato dalle decarbossilasi, il cui coenzima è il piridossal fosfato (vitamina B c); con la sua carenza si riduce la formazione di ammine biogene. In particolare, la formazione di acido γ-aminobutirrico, che è il principale neurotrasmettitore inibitorio, diminuisce e, di conseguenza, si osserva un frequente sviluppo di convulsioni. Le ammine biogene hanno un'elevata attività fisiologica. Insieme al GABA, anche la serotonina e la dopamina sono neurotrasmettitori del sistema nervoso centrale, il loro contenuto aumentato o diminuito nel tessuto cerebrale gioca un ruolo nella patogenesi di alcune forme di neuropatologia (; depressione nervosa, parkinsonismo, schizofrenia). L'aumento della produzione di serotonina nel corpo, più pronunciata nel carcinoide (un tumore che si sviluppa dalle cellule enterocromaffini dell'intestino), è accompagnata da spasmo dei muscoli bronchiali e intestinali, diarrea e aumento dell'aggregazione piastrinica; inoltre la serotonina è un potente vasocostrittore. Il ruolo dell’istamina nello sviluppo del dolore è ben noto,

sviluppo di infiammazione e reazioni allergiche, compreso lo shock anafilattico.

L'eliminazione delle ammine biogene in eccesso avviene con la partecipazione delle amminossidasi, che catalizzano la loro conversione in aldeidi dopo l'eliminazione del gruppo amminico sotto forma di NH. r La serotonina viene convertita in acido idrossiindolilacetico, che viene escreto nelle urine.

Disturbi ereditari scambio di alcuni aminoacidi. Esistono numerose malattie causate da un alterato metabolismo degli aminoacidi. I disturbi del metabolismo della fenilalanina sono associati a fe- nilchetonuria. Ciò è causato da una mutazione del gene necessario per la formazione dell'enzima fenilalanina idrossilasi, con la partecipazione del quale avviene la conversione della fenilalanina in tirosina. In assenza di questo enzima, si verifica un accumulo di fenilalanina e prodotti intermedi del suo metabolismo nel corpo: acidi fenilpiruvico, fenilacetico e fenillattico, che hanno un effetto tossico sul cervello del bambino. Il fenilpiruvato viene escreto nelle urine, dove può essere rilevato. Le principali manifestazioni della fenilchetonuria sono ritardo mentale, psicosi, convulsioni, eczema, odore di topo [Marri R. et al., 1993]. Lo sviluppo della malattia può essere prevenuto solo mediante il passaggio precoce del bambino ad una dieta con un contenuto di fenilalanina molto basso. La malattia viene ereditata con modalità autosomica recessiva.

Una delle malattie causate dal metabolismo alterato della tirosina è alcap-tonuria. Il suo sviluppo è associato a una carenza geneticamente determinata dell'enzima ossidasi dell'acido omogentisico, che è uno dei prodotti del metabolismo della tirosina. A causa di questo difetto, l'acido omogentisico viene escreto in grandi quantità nelle urine, conferendole un colore marrone scuro. Inoltre, l'acido omogentisico si accumula nel tessuto connettivo E tessuti cartilaginei, provocandone anche la colorazione scura (ocronosi). Può svilupparsi artrite. Trasmissione gene difettoso avviene con modalità autosomica recessiva. I disturbi del metabolismo della tirosina sono anche associati a malattie come tirosinosi(tirosinemia) e albinismo.

Istidinemia- una malattia associata ad un rallentamento della conversione dell'istidina in urocanato a causa del deficit dell'enzima istidasi. IN

livelli aumentati di istidina vengono rilevati nel sangue e nelle urine. La maggior parte dei pazienti con istidinemia sono caratterizzati da ritardo mentale e difetti del linguaggio. La malattia viene ereditata con modalità autosomica recessiva.

Cistinosi- una malattia ereditaria caratterizzata dalla deposizione di cristalli di cistina in molti tessuti e organi, associata a una ridotta funzionalità dei lisosomi. L'urina contiene livelli aumentati di tutti gli aminoacidi. La morte avviene presto infanzia a causa dello sviluppo di insufficienza renale acuta.

11.6.5. Violazione dello stadio finale del metabolismo delle proteine e degli aminoacidi

Il prodotto finale del metabolismo delle proteine e degli aminoacidi è urea, escreto dal corpo nelle urine. La sintesi dell'urea viene effettuata dagli epatociti nel ciclo dell'ornitina. La formazione dell'urea è di grande importanza fisiologica, poiché grazie a questo processo viene neutralizzato un prodotto altamente tossico: l'ammoniaca, che viene scissa dagli aminoacidi durante la loro deaminazione, ed entra anche nel sangue dall'intestino. Attraverso la reazione si ottiene la neutralizzazione dell'ammoniaca formata nelle cellule di vari organi, compreso il cervello amidazione, quelli. la sua aggiunta agli acidi aspartico e soprattutto glutammico per formare le ammine dell'asparagina e della glutammina. Il processo di amidazione, così come la formazione di urea, avviene con il consumo di energia, la cui fonte è l'ATP.

La sintesi dell'urea diminuisce con la fame proteica prolungata (carenza enzimatica), con malattie del fegato (cirrosi, epatite acuta Con danno elevato numero epatociti, avvelenamento con veleni epatici), nonché con difetti ereditari nella sintesi degli enzimi coinvolti nel ciclo dell'ornitina della formazione dell'urea (carbamil fosfato sintetasi, arginina succinato sintetasi e arginina succinato liasi). Se la sintesi dell'urea viene interrotta, la sua quantità nel sangue e nelle urine diminuisce e aumenta il contenuto di ammoniaca e aminoacidi, ad es. azoto residuo (iperazotemia produttiva). Iperammoniemia gioca un ruolo importante nella patogenesi encefalopatia epatica e coma.

Capitolo 11 / FISIOLOGIA DEI DISTURBI TIPICI DEL METABOLISMO

L'ammoniaca in eccesso può essere eliminata in una certa misura istruzione avanzata glutammina e aggiunta all'acido a-chetoglutarico, che viene convertito in acido glutammico e la sua ossidazione nel ciclo dell'acido tricarbossilico viene drasticamente ridotta. Di conseguenza, la formazione di ATP è ridotta.

Un altro motivo per l'accumulo di prodotti azotati non proteici nel sangue (creatinina, urea) è una violazione della funzione escretoria dei reni nell'insufficienza renale acuta e cronica o in caso di ostruzione delle vie urinarie. Alzandosi in questo caso iperazotemia chiamato ritenzione. In questo caso la concentrazione di azoto residuo nel sangue aumenta fino a 140-215 mmol/l e il contenuto di prodotti azotati non proteici nelle urine diminuisce. L'iperazotemia da ritenzione è uno dei fattori che giocano un ruolo nello sviluppo coma uremico.

Possibile sviluppo forma mista (combinata) di iperazotemia, in cui l'aumento della degradazione proteica nei tessuti è combinato con un'insufficiente escrezione di prodotti azotati nelle urine. Questa combinazione è possibile in caso di insufficienza renale acuta, che si è sviluppata a causa di un aborto settico o di un'estesa compressione dei tessuti (sindrome da schiacciamento). La forma combinata di iperazotemia include iperazotemia ipocloremica, che si manifesta con vomito incontrollabile, stenosi pilorica e diarrea profusa.

11.7. FISIOPATOLOGIA DEL METABOLISMO DEGLI ACIDI NUCLEICI

Il principale è l'acido desossiribonucleico (DNA). parte integrale cromosomi. La specificità della sua struttura determina la possibilità di trasmettere informazioni ereditarie dai genitori alla prole e dalla cellula originaria alle cellule figlie durante il processo di divisione. La molecola del DNA effettua la sintesi di tutti i tipi di RNA (trascrizione), compreso l'RNA messaggero, che è una matrice per la sintesi di specifici di un dato organismo proteine.

Nello scambio di acidi nucleici si possono distinguere le seguenti fasi: 1) rottura delle nucleoproteine fornite con il cibo nell'intestino con successivo assorbimento dei prodotti nel sangue

la loro idrolisi; 2) sintesi endogena di DNA e RNA; 3) scomposizione degli acidi nucleici sotto l'azione delle nucleasi intracellulari con la formazione dei prodotti finali del loro metabolismo ed escrezione dal corpo.

Compromesso assorbimento dei flussi in entrata Con nutrimento di acidi nucleici e loro prodotti di idrolisi non è significativo, poiché tutti gli esseri altamente organizzati sono in grado di sintetizzare gli acidi nucleici di cui hanno bisogno dai metaboliti presenti nelle cellule. I nucleotidi, le basi purine e pirimidiniche che entrano nel sangue dall'intestino non sono inclusi né negli acidi nucleici sintetizzati né nei coenzimi purinici e pirimidinici, come ATP e NAD, ma vengono scomposti per formare i prodotti finali: acido urico e urea. Ma quando i nucleosidi e i nucleotidi vengono somministrati per via parenterale, vengono inclusi nelle molecole di DNA e RNA.

11.7.1. Interruzione della sintesi endogena di DNA e RNA

La formazione di nuove molecole di DNA e RNA avviene non solo in un organismo in crescita, ma anche in un adulto. Ciò è evidenziato dall'inclusione nelle loro molecole dell'isotopo radioattivo del fosforo (:12 P) introdotto nell'organismo. La sintesi del DNA avviene più intensamente in quei tessuti in cui avviene costantemente la rigenerazione cellulare (midollo osseo, mucosa gastrointestinale, ecc.). Prima che una cellula somatica entri in mitosi (nella fase S del ciclo mitotico), la quantità di DNA nel nucleo raddoppia, condizione necessaria per raddoppiare il numero di cromosomi. La sintesi di nuove molecole di RNA avviene in tutte le cellule, ma avviene in modo più intenso negli organi che sintetizzano grandi quantità di proteine (midollo osseo e organi linfoidi, fegato, mucosa gastrica e intestinale, pancreas).

Per effettuare la sintesi degli acidi nucleici, è necessario avere nelle cellule una quantità sufficiente di basi purine e pirimidiniche, ribosio e desossiribosio, nonché composti di fosforo ad alta energia. Il materiale per la sintesi delle basi puriniche e pirimidiniche sono frammenti ad un carbonio di alcuni amminoacidi e loro derivati (acido aspartico, glicina, serie,

Seconda parte. PROCESSI PATOLOGICI TIPICI

glutammina), nonché ammoniaca e CO 2 (Fig. 99). Il ribosio si forma dal glucosio nel ciclo del pentoso; può successivamente essere convertito in desossiribosio.

I disturbi più pronunciati della sintesi del DNA si verificano con carenza di acido folico e vitamina ALLE 9 .

A carenza di acido folico l'uso di frammenti di amminoacidi a un carbonio per la sintesi di basi puriniche e pirimidiniche viene interrotto.

La vitamina B12 è necessaria per la formazione di alcune forme coenzimatiche dell'acido folico, la cui carenza interrompe la conversione della diossiuridina monofosfato in deossitimidilato attraverso la metilazione con N5, N10 - metilentetraidrofolato in una reazione catalizzata dalla timidilato sintetasi. Di conseguenza, la sintesi della timidina viene interrotta, il che limita la formazione di nuove molecole di DNA. La sintesi dell’RNA non è influenzata dalla carenza di vitamina B12 e acido folico. La ridotta formazione di DNA inibisce l'ingresso delle cellule nella mitosi a causa dell'allungamento della fase sintetica del ciclo mitotico. La mitosi ritardata porta ad un rallentamento della divisione cellulare, di conseguenza, il processo di rigenerazione fisiologica nel midollo osseo e in altri tessuti che si rinnovano rapidamente viene inibito. Il ritardo nella mitosi è accompagnato da un aumento delle dimensioni delle cellule, apparentemente associato ad un'estensione dell'interfase. Questi cambiamenti sono espressi in modo più evidente nel tessuto ematopoietico del midollo osseo: compaiono eritroblasti giganti - megaloblasti - e quando maturano si formano grandi eritrociti - megalociti. Si trovano anche mielociti ingranditi, metamielociti e granulociti più maturi. Le cellule giganti compaiono anche in altri tessuti: la mucosa della lingua, dello stomaco, dell'intestino e della vagina. A causa del rallentamento dei processi di rigenerazione, si sviluppa una grave forma di anemia (anemia perniciosa), leucopenia e trombocitopenia, cambiamenti atrofici nella mucosa del tratto digestivo.

La carenza di vitamina B 12 nell'uomo si verifica durante una dieta vegetariana a lungo termine, quando il suo assorbimento nell'intestino è compromesso a causa della cessazione della produzione del fattore interno Castle nello stomaco e quando la sua mucosa è atrofizzata a causa del danno provocato dagli autoanticorpi ; altri-

Io Glicina
Aspartato A io

Transaminazione compromessa e deaminazione ossidativa. I processi di transaminazione e deaminazione hanno un significato universale per tutti gli organismi viventi e per tutti gli amminoacidi: la transaminazione porta alla formazione di amminoacidi, la deaminazione porta alla loro distruzione.

L'essenza della reazione di transaminazione è il trasferimento reversibile di un gruppo amminico da un amminoacido a un α-chetoacido senza la formazione intermedia di ammoniaca libera. La reazione è catalizzata da enzimi specifici: aminotransferasi o transaminasi, i cui cofattori sono forme fosforilate di piridossina (piridossalfosfato e piridossaminofosfato).

Disturbi della reazione di transaminazione possono verificarsi per diversi motivi: primo fra tutti, la carenza di piridossina (gravidanza, soppressione della flora intestinale che sintetizza parzialmente la vitamina da parte dei farmaci sulfamidici, inibizione della sintesi del piridossal fosfato durante il trattamento con ftivazide). Una diminuzione dell’attività delle transaminasi si verifica anche quando la sintesi proteica è limitata (digiuno, malattie gravi fegato). Se la necrosi si verifica in alcuni organi (infarto miocardico o polmonare, pancreatite, epatite, ecc.), A causa della distruzione cellulare, le transaminasi tissutali entrano nel sangue e un aumento della loro attività nel sangue con questa patologia è uno dei test diagnostici. Nel modificare la velocità della transaminazione, un ruolo significativo è giocato dallo squilibrio tra i substrati della reazione, nonché dagli ormoni, in particolare glicocorticoidi e ormone tiroideo, che hanno un effetto stimolante su questo processo.

L'inibizione della deaminazione ossidativa, che porta all'accumulo di aminoacidi non utilizzati, può causare un aumento della concentrazione di aminoacidi nel sangue - iperaminoacidemia. La conseguenza di ciò è una maggiore escrezione di aminoacidi da parte dei reni ( aminoaciduria) e cambiamenti nel rapporto dei singoli aminoacidi nel sangue, creando condizioni sfavorevoli per la sintesi delle strutture proteiche. Il disturbo della deaminazione si verifica quando mancano i componenti direttamente o indirettamente coinvolti in questa reazione (mancanza di piridossina, riboflavina, acido nicotinico; ipossia; carenza proteica durante il digiuno).

Disturbi della decarbossilazione. Essendo una direzione molto importante, sebbene non universale, del metabolismo proteico, la decarbossilazione avviene con la formazione di CO 2 e ammine biogene. Solo alcuni aminoacidi subiscono decarbossilazione: istidina - con formazione di istamina, tirosina - tiramina, acido 1-glutammico - γ -acido amminobutirrico , 5-idrossitriptofano - serotonina, derivati della tirosina (3,4-diossifenilalanina) e della cistina (acido 1-cisteina) - rispettivamente, 3,4-diossifeniletilamina ( dopamina) E taurina.

È noto che le ammine biogene hanno un'attività biologica specifica e un aumento della loro quantità può causare una serie di fenomeni patologici nell'organismo. La ragione di questo aumento potrebbe non essere solo l'aumento della decarbossilazione degli amminoacidi corrispondenti, ma anche l'inibizione dell'ossidazione delle ammine e la rottura del loro legame da parte delle proteine. Ad esempio, in condizioni ipossiche, ischemia e distruzione dei tessuti (traumi, radiazioni, ecc.), I processi ossidativi sono indeboliti, il che aumenta la decarbossilazione. La comparsa di grandi quantità di ammine biogene nei tessuti (soprattutto istamina e serotonina) può causare danni significativi circolazione locale, aumento della permeabilità vascolare e danni al sistema nervoso.

Disturbi ereditari del metabolismo di alcuni aminoacidi. Il passaggio degli aminoacidi attraverso determinate vie metaboliche è determinato dalla presenza e dall'attività degli enzimi corrispondenti. Un disturbo ereditario della sintesi enzimatica porta al fatto che l'amminoacido corrispondente non è incluso nel metabolismo, ma si accumula nel corpo e appare nei mezzi biologici: urina, feci, sudore, liquido cerebrospinale. Il quadro clinico di tale malattia è determinato, in primo luogo, dalla comparsa di una quantità eccessiva della sostanza che avrebbe dovuto essere metabolizzata con la partecipazione di un enzima bloccato e, in secondo luogo, da una carenza della sostanza che avrebbe dovuto formarsi.

Sono noti molti di questi disturbi geneticamente determinati del metabolismo degli aminoacidi; sono tutti ereditati in modo recessivo. Alcuni di essi sono presentati nella tabella. 4.