Мал. 1.Метаболізм арахідонової кислоти

ПГ мають різнобічну біологічну активність:

а) є медіаторами запальної реакції:викликають локальне розширення судин, набряк, ексудацію, міграцію лейкоцитів та інші ефекти (переважно ПГ-Е 2 та ПГ-I 2);

6) сенсибілізують рецепторидо медіаторів болю (гістаміну, брадикініну) та механічних впливів, знижуючи поріг больовий чутливості;

в) підвищують чутливість гіпоталамічних центрів терморегуляціїдо дії ендогенних пірогенів (інтерлейкіну-1 та інших), що утворюються в організмі під впливом мікробів, вірусів, токсинів (головним чином ПГ-Е 2).

У останні рокибуло встановлено, що існують, як мінімум, два ізоферменти циклооксигенази, які пригнічуються НПЗЗ. Перший ізофермент - ЦОГ-1 (СОХ-1 - англ.) - контролює вироблення простагландинів, що регулює цілісність слизової оболонки шлунково-кишкового тракту, функцію тромбоцитів та нирковий кровотік, а другий ізофермент – ЦОГ-2 – бере участь у синтезі простагландинів при запаленні. Причому ЦОГ-2 у нормальних умовах відсутня, а утворюється під дією деяких тканинних факторів, що ініціюють запальну реакцію (цитокіни та інші). У зв'язку з цим передбачається, що протизапальна дія НПЗЗ обумовлена ​​інгібуванням ЦОГ-2, а їх небажані реакції - інгібуванням ЦОГ, класифікація НПЗЗ по селективності щодо різних форм циклооксигенази представлена ​​в . Співвідношення активності НПЗЗ у плані блокування ЦОГ-1/ЦОГ-2 дозволяє судити про їхню потенційну токсичність. Чим менша ця величина, тим селективніший препарат щодо ЦОГ-2 і, тим самим, менш токсичний. Наприклад, для мелоксикаму вона становить 0,33, диклофенаку 2,2, теноксикаму 15, піроксикаму 33, індометацину 107.

Таблиця 2.Класифікація НПЗЗ щодо селективності щодо різних форм циклооксигенази
(Drugs Therapy Perspectives, 2000, з доповненнями)

Інші механізми дії НПЗЗ

Протизапальна дія може бути пов'язана з гальмуванням перекисного окислення ліпідів, стабілізацією мембран лізосом (обидва ці механізми попереджають пошкодження клітинних структур), зменшенням утворення АТФ (знижується енергозабезпечення запальної реакції), гальмуванням агрегації нейтрофілів. ного фактора у хворих на ревматоїдний артрит. Аналгезуючий ефект певною мірою пов'язаний з порушенням проведення больових імпульсів у спинному мозку ().

Основні ефекти

Протизапальний ефект

НПЗЗ пригнічують переважно фазу ексудації. Найбільш потужні препарати , , , діють також на фазу проліферації (зменшуючи синтез колагену і пов'язане з цим склерозування тканин), але слабше, ніж на ексудативну фазу. На фазу альтерації НПЗП практично не впливають. За протизапальною активністю усі НПЗЗ поступаються глюкокортикоїдам, які, інгібуючи фермент фосфоліпазу А 2 , гальмують метаболізм фосфоліпідів і порушують утворення як простагландинів, так і лейкотрієнів, які також є найважливішими медіаторами запалення ().

Аналгезуючий ефект

Більшою мірою проявляється при болях слабкої та середньої інтенсивності, які локалізуються у м'язах, суглобах, сухожиллях, нервових стовбурах, а також при головному чи зубному болю. При сильних вісцеральних болях більшість НПЗЗ менш ефективні і поступаються за силою аналгетичної дії препаратам групи морфіну (наркотичним аналгетикам). У той самий час, у низці контрольованих досліджень показано досить висока анальгетична активність , , , при коліках і післяопераційних болях. Ефективність НПЗЗ при нирковій коліці, що виникає у хворих сечокам'яною хворобою, багато в чому пов'язана з гальмуванням продукції ПГ-E 2 у нирках, зниженням ниркового кровотоку та утворення сечі. Це веде до зменшення тиску в ниркових баліях та сечоводах вище місця обструкції та забезпечує тривалий анельгезуючий ефект. Перевагою НПЗЗ перед наркотичними аналгетиками є те, що вони не пригнічують дихальний центр, не викликають ейфорію та лікарську залежність, а при кольках має значення ще й те, що вони не мають спазмогенної дії.

Жарознижувальний ефект

НПЗЗ діють тільки при лихоманці. На нормальну температуру тіла не впливають, чим відрізняються від "гіпотермічних" засобів (хлорпромазин та інші).

Антиагрегаційний ефект

Внаслідок інгібування ЦОГ-1 у тромбоцитах пригнічується синтез ендогенного проагреганта тромбоксану. Найбільш сильною і тривалою антиагрегаційною активністю володіє незмінно пригнічує здатність тромбоцита до агрегації на всю тривалість його життя (7 днів). Антиагрегаційний ефект інших НПЗЗ слабший і є оборотним. Селективні інгібітори ЦОГ-2 не впливають на агрегацію тромбоцитів.

Імуносупресивний ефект

Виражений помірно, проявляється при тривалому застосуванні та має "вторинний" характер: знижуючи проникність капілярів, НПЗЗ ускладнюють контакт імунокомпетентних клітин з антигеном та контакт антитіл із субстратом.

Фармакокінетика

Усі НПЗЗ добре всмоктуються у шлунково-кишковому тракті. Практично повністю зв'язуються з альбумінами плазми, витісняючи при цьому деякі інші лікарські засоби (див. розділ), а у новонароджених - білірубін, що може призвести до розвитку білірубінової енцефалопатії. Найбільш небезпечні в цьому відношенні саліцилат і. Більшість НПЗП добре проникають у синовіальну рідинусуглобів. Метаболізуються НПЗЗ у печінці, виділяються через нирки.

ПОКАЗАННЯ ДО ЗАСТОСУВАННЯ

1. Ревматичні захворювання

Ревматизм (ревматична лихоманка), ревматоїдний артрит, подагричний та псоріатичний артрити, анкілозуючий спондиліт (хвороба Бехтерєва), синдром Рейтера.

Слід враховувати, що при ревматоїдному артриті НПЗЗ надають лише симптоматичний ефект, не впливаючи на перебіг захворювання. Вони не здатні призупинити прогресування процесу, викликати ремісію та запобігти розвитку деформації суглобів. У той же час, полегшення, яке НПЗЗ приносять хворим на ревматоїдний артрит, настільки суттєве, що жоден з них не може обійтися без цих препаратів. При великих колагенозах (системний червоний вовчак, склеродермія та інші) НПЗЗ часто малоефективні.

2. Неревматичні захворювання опорно-рухового апарату

Остеоартроз, міозит, тендовагініт, травма (побутова, спортивна). Нерідко при цих станах ефективне застосування місцевих лікарських форм НПЗЗ (мазі, креми, гелі).

3. Неврологічні захворювання.Невралгія, радикуліт, ішіас, люмбаго.

4. Ниркова, печінкова колька.

5. Больовий синдром різної етіології, у тому числі, головний та зубний біль, післяопераційні болі.

6. Лихоманка(Як правило, при температурі тіла вище 38,5 ° С).

7. Профілактика артеріальних тромбозів.

8. Дисменорея.

НПЗЗ застосовують при первинній дисменореї для купірування больового синдрому, пов'язаного з підвищенням тонусу матки внаслідок гіперпродукції ПГ-F 2a Крім аналгезуючої дії НПЗЗ зменшують об'єм крововтрати.

Хороший клінічний ефект відзначений при застосуванні , і особливо його натрієвої солі, , , . НПЗЗ призначають при першій появі болю 3-денним курсом або напередодні місячних. Небажані реакції з огляду на короткочасний прийом відзначаються рідко.

ПРОТИПОКАЗАННЯ

НПЗЗ протипоказані при ерозивно-виразкових ураженнях шлунково-кишкового тракту, особливо у стадії загострення, виражених порушеннях функції печінки та нирок, цитопенії, індивідуальної непереносимості, вагітності. При необхідності найбільш безпечними (але не перед пологами!) є невеликі дози ().

В даний час виділено специфічний синдром | НПЗЗ-гастродуоденопатія(). Він лише частково пов'язаний з локальним ушкоджуючим впливом НПЗЗ (більшість з них - органічні кислоти) на слизову і в основному зумовлений інгібуванням ізоферменту ЦОГ-1 в результаті системної діїпрепаратів. Тому гастротоксичність може мати місце за будь-якого шляху введення НПЗЗ.

Поразка слизової оболонки шлунка протікає в 3 стадії:
1) гальмування синтезу простагландинів у слизовій оболонці;
2) зменшення опосередкованого простагландинами вироблення захисного слизу та бікарбонатів;
3) поява ерозій та виразок, які можуть ускладнюватись кровотечею або перфорацією.

Пошкодження частіше локалізується у шлунку, переважно в антральному або препілоричному відділі. Клінічні симптоми при НПЗЗ-гастродуоденопатії майже у 60% хворих, особливо літніх, відсутні, тому діагноз у багатьох випадках встановлюють при фіброгастродуоденоскопії. У той же час у багатьох пацієнтів, які пред'являють диспепсичні скарги, пошкодження слизової оболонки не виявляється. Відсутність клінічної симптоматикипри НПЗЗ-гастродуоденопатії пов'язують з аналгетичну дію препаратів. Тому хворі, особливо похилого віку, у яких при тривалому прийомі НПЗЗ не відзначається небажаних явищз боку шлунково-кишкового тракту, розглядаються як група підвищеного ризику розвитку серйозних ускладнень НПЗЗ-гастродуоденопатії (кровотеча, важка анемія) та потребують особливо ретельного контролю, що включає ендоскопічне дослідження (1).

Чинники ризику гастротоксичності:жінки, вік старше 60 років, куріння, зловживання алкоголем, сімейний виразковий анамнез, супутні важкі серцево-судинні захворювання, супутній прийом глюкокортикоїдів, імуносупресантів, антикоагулянтів, тривала терапія НПЗЗ, великі дози або одночасний прийомдвох або більше НПЗЗ. Найбільшу гастротоксичність мають , та ().

Методи поліпшення переносимості НПЗЗ.

I. Одночасне призначення препаратів, Що захищають слизову оболонку шлунково-кишкового тракту

За даними контрольованих клінічних досліджень, високою ефективністю володіє синтетичний аналогПГ-Е 2 Мізопростол, прийом якого дозволяє попередити розвиток виразок як у шлунку, так і в дванадцятипалій кишці (). Випускаються комбіновані препарати, до складу яких входять НПЗЗ та мізопростол (див. нижче).

Таблиця 3.Захисний ефект різних препаратів щодо НПЗЗ-індукованих виразок шлунково-кишкового тракту (По Champion G.D.та співавт., 1997 () з доповненнями)

+ профілактичний ефект
0 відсутність профілактичного ефекту
– ефект не уточнений
* за останніми даними, фамотидин ефективний у високій дозі.

Інгібітор протонного насоса омепразол має приблизно таку ж ефективність, як і мізопростол, але краще переноситься, швидше усуває рефлюкси, больовий синдром та порушення травлення.

Н 2 -блокатори здатні запобігти утворенню дуоденальних виразок, але, як правило, неефективні щодо виразок шлунка. Однак є дані, що високі дози фамотидину (40 мг двічі на день) знижують частоту розвитку і шлункових та дуоденальних виразок.

Мал. 2.Алгоритм профілактики та лікування НПЗЗ-гастродуоденопатії.
за Loeb D.S.та співавт., 1992 () з доповненнями.

Цитопротекторний препарат сукральфат не зменшує ризик розвитку виразок шлунка, його ефект щодо виразок дванадцятипалої кишки остаточно не визначено.

ІІ. Зміна тактики застосування НПЗЗщо передбачає (а) зниження дози; (б) перехід на парентеральне, ректальне або місцеве введення; (в) прийом кишково-розчинних лікарських форм; (г) використання проліків (наприклад, суліндаку). Однак, через те, що НПЗЗ-гастродуоденопатія є не так місцевою, як системною реакцією, ці підходи не вирішують проблему.

ІІІ. Застосування селективних НПЗЗ.

Як зазначалося вище, існує два ізоферменти циклооксигенази, які блокуються НПЗЗ: ЦОГ-2, відповідальний за продукцію простагландинів при запаленні, і ЦОГ-1, який контролює вироблення простагландинів, що підтримують цілісність слизової оболонки шлунково-кишкового тракту, нирковий кровотік і функцій. Отже, селективні інгібітори ЦОГ-2 повинні викликати менше небажаних реакцій. Першими такими препаратами є і. Контрольовані дослідження, проведені у хворих на ревматоїдний артрит і остеоартроз, показали, що вони переносяться краще, ніж , , і , не поступаючись їм за ефективністю ().

Розвиток виразки шлунка у хворого вимагає відміни НПЗЗ та застосування противиразкових препаратів. Продовження прийому НПЗЗ, наприклад, при ревматоїдному артриті, можливе лише на тлі паралельного призначення мізопростолу та регулярному ендоскопічному контролі.

II. НПЗЗ можуть чинити прямий вплив на паренхіму нирок, викликаючи інтерстиціальний нефрит (Так звана "анальгетична нефропатія"). Найбільш небезпечним щодо цього є фенацетин. Можливе серйозне ураження нирок аж до розвитку тяжкої ниркової недостатності. Описано розвиток гострої ниркової недостатності при використанні НПЗЗ як наслідок про строго алергічного інтерстиціального нефриту.

Чинники ризику нефротоксичності:вік старше 65 років, цироз печінки, попередня ниркова патологія, зниження об'єму циркулюючої крові, тривалий прийом НПЗЗ, супутній прийом діуретиків.

Гематотоксичність

Найбільш характерна для піразолідинів та піразолонів. Найгрізніші ускладнення при їх застосуванні апластична анемія та агранулоцитоз.

Коагулопатія

НПЗЗ гальмують агрегацію тромбоцитів і мають помірний антикоагулянтний ефект за рахунок гальмування утворення протромбіну в печінці. В результаті можуть розвиватися кровотечі, частіше зі шлунково-кишкового тракту.

Гепатотоксичність

Можуть спостерігатися зміни активності трансаміназ та інших ферментів. У важких випадках жовтяниця, гепатит.

Реакції гіперчутливості (алергія)

Висипання, набряк Квінке, анафілактичний шок, синдроми Лайєлла та Стівенса-Джонсона, алергічний інтерстиціальний нефрит. Шкірні прояви частіше спостерігаються при використанні піразолонів та піразолідинів.

Бронхоспазм

Як правило, розвивається у хворих на бронхіальну астму і, частіше, при прийомі аспірину. Його причинами можуть бути алергічні механізми, а також гальмування синтезу ПГ-Е 2 який є ендогенним бронходилататором.

Пролонгація вагітності та уповільнення пологів

Даний ефект пов'язаний з тим, що простагландини (ПГ-Е 2 і ПГ-F 2a) стимулюють міометрій.

ЗАХОДИ КОНТРОЛЮ ПРИ ТРИВАЛЬНОМУ ЗАСТОСУВАННІ

Шлунково-кишковий тракт

Хворі мають бути попереджені про симптоми ураження шлунково-кишкового тракту. Кожні 1-3 місяці слід проводити аналіз калу на приховану кров. Можливо, періодично проводити фіброгастродуоденоскопію.

Ректальні свічки з НПЗЗ доцільно використовувати у хворих, які перенесли операції на верхніх відділах шлунково-кишкового тракту, і у пацієнтів, які одночасно одержують кілька лікарських засобів. Вони не повинні застосовуватися при запаленні прямої кишки або анусу та після нещодавно перенесених аноректальних кровотеч.

Таблиця 4.Лабораторний контроль при тривалому призначенні НПЗЗ

Нирки

Необхідно стежити за появою набряків, вимірювати артеріальний тиск, особливо у хворих на гіпертензію. Один раз на 3 тижні проводиться клінічний аналізсечі. Кожні 1-3 місяці необхідно визначати рівень креатиніну сироватки та розраховувати його кліренс.

Печінка

При тривалому призначенні НПЗЗ необхідно своєчасно виявляти клінічні ознаки ураження печінки. Кожні 1-3 місяці слід контролювати функцію печінки, визначати активність трансаміназ.

Кровотворення

Поряд із клінічним спостереженням слід один раз на 2-3 тижні проводити клінічний аналіз крові. Особливий контроль необхідний при призначенні похідних піразолону та піразолідину ().

ПРАВИЛА ПРИЗНАЧЕННЯ ТА ДОЗУВАННЯ

Індивідуалізація вибору препарату

Для кожного хворого слід підбирати найбільше ефективний препаратз найкращою переносимістю. Причому це може бути будь-яке НПЗЗ, але як протизапальний необхідно призначати препарат із І групи. Чутливість хворих до НПЗЗ навіть однієї хімічної групи може варіювати в широких межах, тому неефективність одного з препаратів ще не говорить про неефективність групи загалом.

При використанні НПЗЗ у ревматології, особливо при заміні одного препарату іншим, необхідно враховувати, що розвиток протизапального ефекту відстає за часом від аналгетичного. Останній відзначається в перші години, у той час як протизапальний через 10-14 днів регулярного прийому, а при призначенні або оксикамів ще пізніше на 2-4 тижні.

Дозування

Будь-який новий для цього хворого препарат необхідно призначати спочатку у найменшій дозі. При добрій переносимості через 2-3 дні добову дозу підвищують. Терапевтичні дози НПЗЗ знаходяться у широкому діапазоні, причому в останні роки намітилася тенденція до збільшення разових та добових доз препаратів, що характеризуються найбільш гарною переносимістю ( , ), при збереженні обмежень на максимальні дози , , , . У деяких хворих лікувальний ефект досягається лише при використанні дуже високих доз НПЗЗ.

Час прийому

При тривалому курсовому призначенні (наприклад, у ревматології) НПЗЗ приймають після їди. Але для отримання швидкого аналгетичного або жарознижувального ефекту краще призначати їх за 30 хвилин до або через 2 години після їжі, запиваючи 1/2-1 склянкою води. Після прийому протягом 15 хвилин бажано не лягати з метою профілактики розвитку езофагіту.

Момент прийому НПЗЗ може визначатися також часом максимальної вираженості симптомів захворювання (біль, скутість у суглобах), тобто з урахуванням хронофармакології препаратів. При цьому можна відходити від загальноприйнятих схем (2-3 рази на день) та призначати НПЗЗ у будь-який час доби, що нерідко дозволяє досягти більшого лікувального ефекту за меншої добової дози.

При вираженій ранковій скутості доцільний якомога більш ранній (відразу після пробудження) прийом НПЗС, що швидко всмоктуються, або призначення довготривалих препаратів на ніч. Найбільшою швидкістю всмоктування в шлунково-кишковому тракті і, отже, більш швидким настанням ефекту володіють водорозчинний ("шипучий"), .

Монотерапія

Одночасне застосування двох або більше НПЗЗ не доцільно з таких причин:
ефективність таких комбінацій об'єктивно не доведена;
¦ у ряді подібних випадків відзначається зниження концентрації препаратів у крові (наприклад, знижує концентрацію , , , , ), що веде до послаблення ефекту;
Зростає небезпека розвитку небажаних реакцій. Винятком є ​​можливість застосування у поєднанні з будь-яким іншим НПЗЗ для посилення аналгетичного ефекту.

У деяких хворих два НПЗЗ можуть призначатися в різний час доби, наприклад, що швидко всмоктується вранці і вдень, а тривалий ввечері.

ЛІКИВНІ ВЗАЄМОДІЇ

Досить часто хворим, які отримують НПЗЗ, призначають та інші лікарські препарати. У цьому обов'язково слід враховувати можливість взаємодії друг з одним. Так, НПЗЗ можуть посилювати дію непрямих антикоагулянтів та пероральних гіпоглікемічних засобів.. У той же час, вони послаблюють ефект антигіпертензивних препаратів, підвищують токсичність антибіотиків-аміноглікозидів, дигоксину.та деяких інших лікарських засобів, що має суттєве клінічне значенняі тягне у себе ряд практичних рекомендацій (). Слід, по-можливості, уникати одночасного призначення НПЗЗ і діуретиків, з одного боку, ослаблення діуретичного ефекту і, з іншого, ризику ниркової недостатності. Найбільш небезпечною є комбінація з тріамтереном.

Багато препаратів, що призначаються одночасно з НПЗЗ, у свою чергу, можуть впливати на їх фармакокінетику та фармакодинаміку:
– алюмінієві антациди(альмагель, маалокс та інші) та холестирамін послаблюють всмоктування НПЗЗу шлунково-кишковому тракті. Тому супутнє призначення таких антацидів може вимагати збільшення дози НПЗЗ, а між прийомами холестираміну та НПЗЗ необхідні інтервали не менше 4 годин;
– натрію бікарбонат посилює всмоктування НПЗЗу шлунково-кишковому тракті;
– протизапальну дію НПЗЗ посилюють глюкокортикоїди та "повільно діючі" (базисні) протизапальні засоби(Препарати золота, амінохіноліни);
– аналгезуючий ефект НПЗЗ посилюють наркотичні аналгетики та седативні препарати.

БЕЗРЕЦЕПТУРНЕ ЗАСТОСУВАННЯ НПЗП

Для безрецептурного застосування протягом багатьох років у світовій практиці широко застосовуються , , , та їх комбінації. В останні роки для безрецептурного використання дозволені , , та .

Таблиця 5.Вплив НПЗЗ на ефект інших препаратів.
За Brooks P.M., Day R.O. 1991 () з доповненнями

Препарат НПЗЗ Дія Рекомендації Фармакокінетична взаємодія Непрямі антикоагулянти Оксифенбутазон Гальмування метаболізму в печінці, посилення антикоагулянтного ефекту Уникати цих НПЗЗ, якщо можливо, або проводити суворий контроль Все, особливо Витіснення із зв'язку з білками плазми, посилення антикоагулянтного ефекту Уникати НПЗС, якщо можливо, або проводити суворий контроль Пероральні гіпоглікемічні препарати (похідні сульфонілсечовини) Оксифенбутазон Гальмування метаболізму в печінці, посилення гіпоглікемічного ефекту Уникати НПЗЗ, якщо можливо, або суворо контролювати рівень глюкози в крові Все, особливо Витіснення із зв'язку білками плазми, посилення гіпоглікемічного ефекту Дігоксин Усі Гальмування ниркової екскреції дигоксину при порушенні функції нирок (особливо у дітей молодшого віку та похилого віку), підвищення його концентрації в крові, збільшення токсичності. При нормальній функції нирок взаємодія менш імовірна Уникати НПЗЗ, якщо можливо, або суворо контролювати кліренс креатиніну та концентрацію дигоксину в крові Антибіотики | аміноглікозиди Усі Гальмування ниркової екскреції аміноглікозидів, підвищення їхньої концентрації в крові Суворий контроль концентрації аміноглікозидів у крові Метотрексат (високі "неревматологічні" дози) Усі Гальмування ниркової екскреції метотрексату, підвищення його концентрації у крові та токсичності (взаємодія з "ревматологічною" дозою метотрексату не відзначається) Одночасне призначення протипоказане. Допустимо використання НПЗЗ у проміжках хіміотерапії Препарати літію Усі (меншою мірою | , ) Гальмування ниркової екскреції літію, підвищення його концентрації в крові та токсичності Використовувати аспірин або суліндак, якщо необхідне призначення НПЗЗ. Суворий контроль концентрації літію в крові Фенітоїн Оксифенбутазон Гальмування метаболізму, підвищення концентрації в крові та токсичності Уникати цих НПЗЗ, якщо можливо, або суворо контролювати концентрацію фенітоїну в крові Фармакодинамічна взаємодія Антигіпертензивні препарати Бета-блокатори Діуретики Інгібітори АПФ* Ослаблення гіпотензивної дії за рахунок гальмування синтезу ПГ у нирках (затримка натрію та води) та судинах (вазоконстрикція) Використовувати суліндак та, по можливості, уникати інших НПЗЗ при гіпертензії. Суворий контроль артеріального тиску. Може знадобитися посилення антигіпертензивної терапії Діуретики Найбільшою мірою, . У найменшій | Ослаблення діуретичної та натрійуретичної дії, погіршення стану при серцевій недостатності Уникати НПЗЗ (крім суліндаку) при серцевій недостатності, суворо контролювати стан пацієнта Непрямі антикоагулянти Усі Збільшення ризику шлунково-кишкових кровотеч внаслідок пошкодження слизової та гальмування агрегації тромбоцитів Уникати НПЗЗ, якщо можливо Комбінації підвищеного ризику Діуретики Усі Усі (меншою мірою | ) Підвищений ризик розвитку ниркової недостатності Комбінація протипоказана Тріамтерен Високий ризик розвитку гострої ниркової недостатності Комбінація протипоказана Усі калійзберігаючі Усі Високий ризик розвитку гіперкаліємії Уникати таких комбінацій чи суворо контролювати рівень калію у плазмі

Показання:для надання аналгезуючої та жарознижувальної дії при простудних захворюваннях, головного та зубного болю, м'язових та суглобових болях, болях у спині, дисменореї.

Необхідно попереджати хворих про те, що НПЗС мають лише симптоматичну дію і не мають ні антибактеріальної, ні противірусної активності. Тому при збереженні лихоманки, болю, погіршення загального стану вони мають звертатися до лікаря.

ХАРАКТЕРИСТИКА ОКРЕМИХ ПРЕПАРАТІВ

НПЗЗ З ВИРАЖЕНОЮ ПРОТИЗАПАЛЬНОЮ АКТИВНІСТЮ

НПЗЗ, що відносяться до цієї групи, мають клінічно значущу протизапальну дію, тому знаходять широке застосуваннянасамперед як протизапальні засоби, у тому числі при ревматологічних захворюваннях у дорослих та дітей. Багато препаратів використовуються також як анальгетикиі антипіретики.

АЦЕТИЛСАЛІЦИЛОВА КИСЛОТА
(Аспірин, Аспро, Колфарит)

Ацетилсаліцилова кислота є найстарішим НПЗЗ. При проведенні клінічних випробувань вона, як правило, служить стандартом, з ефективністю та переносимістю якого порівнюють інші НПЗЗ.

Аспірин - це торгова назваацетилсаліцилової кислоти, запропоноване фірмою "Байєр" (Німеччина). З часом воно стало настільки ототожнюватися з цим препаратом, що зараз у більшості країн світу використовується як генеричне.

Фармакодинаміка

Фармакодинаміка аспірину залежить від добової дози:

малі дози 30-325 мг викликають гальмування агрегації тромбоцитів;
середні дози 1,5-2 г надають аналгетичну та жарознижувальну дію;
великі дози 4-6 г мають протизапальний ефект.

У дозі понад 4 г аспірин посилює екскрецію сечової кислоти(Урикозурична дія), при призначенні у менших дозах її виведення затримується.

Фармакокінетика

Добре всмоктується у шлунково-кишковому тракті. Всмоктування аспірину посилюється при подрібненні таблетки та прийом її з теплою водою, а також при використанні "шипучих" таблеток, які перед прийомом розчиняються у воді. Період напіввиведення аспірину становить лише 15 хвилин. Під дією естераз слизової шлунка, печінки та крові від аспірину відщеплюється саліцилат, який має основну фармакологічну активність. Максимальна концентрація саліцилату в крові розвивається через 2 години після прийому аспірину, період напіввиведення становить 4-6 годин. Метаболізується у печінці, виділяється із сечею, причому при підвищенні рН сечі (наприклад, у разі призначення антацидів) виведення посилюється. При використанні великих доз аспірину можливе насичення метаболізуючих ферментів та збільшення періоду напіввиведення саліцилату до 15-30 годин.

Взаємодія

Глюкокортикоїди прискорюють метаболізм та екскрецію аспірину.

Всмоктування аспірину у шлунково-кишковому тракті посилюють кофеїн та метоклопрамід.

Аспірин пригнічує шлункову алкоголь-дегідрогеназу, що веде до підвищення рівня етанолу в організмі, навіть при його помірному (0,15 г/кг) вживанні ().

Небажані реакції

Гастротоксичність.Навіть при використанні в низьких дозах 75-300 мг/добу (як антиагрегант) аспірин може викликати пошкодження слизової шлунка і вести до розвитку ерозій та/або виразок, які досить часто ускладнюються кровотечами. Ризик кровотеч є дозозалежним: при призначенні в дозі 75 мг на добу він на 40% нижче, ніж у дозі 300 мг, і на 30% нижче, ніж у дозі 150 мг (). Навіть незначно, але постійно кровоточиві ерозії та виразки можуть вести до систематичної втрати крові з калом (2-5 мл/добу) та розвитку залізодефіцитної анемії.

Дещо меншу гастротоксичність мають лікарські форми з кишково-розчинним покриттям. У деяких хворих, які приймають аспірин, можливий розвиток адаптації до його гастротоксичної дії. В її основі лежить місцеве посилення мітотичної активності, зменшення нейтрофільної інфільтрації та покращення кровотоку ().

Підвищена кровоточивістьвнаслідок порушення агрегації тромбоцитів та гальмування синтезу протромбіну в печінці (останнє при дозі аспірину більше 5 г/добу), тому застосування аспірину в поєднанні з антикоагулянтами небезпечне.

Реакції гіперчутливості:висипання на шкірі, бронхоспазм. Виділяється особлива нозологічна форма синдром Фернан-Відаля ("аспіринова тріада"): поєднання поліпозу носа та/або придаткових пазух, бронхіальної астми і повної непереносимості аспірину. Тому аспірин та інші НПЗЗ рекомендується з великою обережністю застосовувати у хворих на бронхіальну астму.

Синдром Рею¦ розвивається при призначенні аспірину дітям з вірусними інфекціями (грип, вітряна віспа). Виявляється тяжкою енцефалопатією, набряком мозку та ураженням печінки, що протікає без жовтяниці, але з високим рівнем холестерину та печінкових ферментів. Дає дуже високу летальність (до 80%). Тому не слід застосовувати аспірин при гострих вірусних респіраторних інфекціях у дітей перших 12 років життя.

Передозування або отруєнняу легких випадках проявляється симптомами "саліцилізму": шум у вухах (ознака "насичення" саліцилатом), оглушеність, зниження слуху, головний біль, порушення зору, іноді нудота та блювання. При тяжкій інтоксикації розвиваються порушення з боку центральної нервової системи та водно-електролітного обміну. Зазначається задишка (як наслідок стимуляції дихального центру), порушення кислотно-основного стану (спочатку респіраторний алкалозчерез втрату вуглекислоти, потім метаболічний ацидоз внаслідок пригнічення тканинного обміну), поліурію, гіпертермію, зневоднення. Зростає споживання кисню міокардом, може розвинутись серцева недостатність, набряк легень. Найбільш чутливі до токсичної дії саліцилату діти до 5 років, у яких так само, як і у дорослих, воно проявляється вираженими порушеннями кислотно-основного стану та неврологічними симптомами. Тяжкість інтоксикації залежить від прийнятої дози аспірину ().

При прийомі 150-300 мг/кг відзначається інтоксикація від слабкого до помірного ступеня, доза 300-500 мг/кг веде до тяжкого отруєння, а доза понад 500 мг/кг є потенційно летальною. Заходи допомогинаведені у .

Таблиця 6.Симптоми гострого отруєння аспірином у дітей (Applied Therapeutics, 1996)

Таблиця 7.Заходи допомоги при інтоксикації аспірином.

• Промивання шлунка
• Вступ активованого вугіллядо 15 г
• Рясне пиття (молоко, сік) до 50-100 мл/кг/добу
• Внутрішньовенне введення полііонних гіпотонічних розчинів (1 частина 0,9% натрію хлориду та 2 частини 10% глюкози)
• При колапсі внутрішньовенне введення колоїдних розчинів
• При ацидозі внутрішньовенне введення натрію бікарбонату. Не рекомендується вводити до визначення рН крові, особливо у дітей, при анурії
• Внутрішньовенне введення калію хлориду
• Фізичне охолодження за допомогою води, але не спирту!
• Гемосорбція
• Замінне переливання крові
• При нирковій недостатності гемодіаліз

Показання

Аспірин є одним із препаратів вибору для лікування ревматоїдного артриту, у тому числі ювенільного. Згідно з рекомендаціями більшості останніх посібників з ревматології протизапальну терапію при ревматоїдному артриті слід починати саме з аспірину. При цьому, однак, необхідно мати на увазі, що його протизапальний ефект проявляється при прийомі високих доз, які можуть погано переноситись багатьма хворими.

Дуже часто аспірин використовується як анальгетик та антипіретик. Контрольовані клінічні дослідження показали, що аспірин може надавати ефект при багатьох болях, включаючи больовий синдром при злоякісних пухлинах (). Порівняльна характеристика аналгезуючої дії аспірину та інших НПЗЗ представлена ​​в

Незважаючи на те, що більшість НПЗЗ in vitro має здатність гальмувати агрегацію тромбоцитів, в клініці як антиагрегант найбільш широко застосовується аспірин, так як у контрольованих клінічних дослідженняхдоведено його ефективність при стенокардії, інфаркті міокарда, транзиторних порушеннях. мозкового кровообігута деяких інших захворювань. Аспірин призначають відразу при підозрі на інфаркт міокарда або ішемічний інсульт. У той же час аспірин слабо впливає на тромбоутворення у венах, тому його не слід використовувати для профілактики післяопераційних тромбозіву хірургії, де препаратом вибору є гепарин.

Встановлено, що при тривалому систематичному (багаторічному) прийомі в малих дозах (325 мг на добу) аспірин знижує частоту розвитку колоректального раку. У першу чергу профілактичний прийом аспірину показаний особам із груп ризику по колоректальному раку: сімейний анамнез ( колоректальний рак, аденома, аденоматозний поліпоз); запальні захворюваннятовстого кишківника; рак грудей, яєчників, ендометрію; рак або аденома товстого кишківника ().

Таблиця 8Порівняльна характеристика аналгезуючої дії аспірину та інших НПЗЗ.
Drugs of Choice from the Medical Letter, 1995

Препарат Разова доза Інтервал Максимальна добова доза Примітка Всередину 500-1000 мг 4-6 годин 4000 мг Тривалість дії після одноразового прийому 4 години Всередину 500-1000 мг 4-6 годин 4000 мг За ефективністю дорівнює аспірину; 1000 мг зазвичай ефективніше, ніж 650 мг; тривалість дії 4 години. 1-а доза 1000 мг, далі по 500 мг 8-12 годин 1500 мг 500 мг дифлунізалу > 650 мг аспірину або парацетамолу, приблизно рівні комбінації парацетамол/кодеїн; діє повільно, але тривало Всередину 50 мг 8 годин 150 мг Порівняємо з аспірином, більш тривала дія Всередину 200-400 мг 6-8 годин 1200 мг 200 мг приблизно дорівнюють 650 мг аспірину, 400 мг > 650 мг аспірину Всередину 200 мг 4-6 годин 1200 мг Порівняємо з аспірином Всередину 50-100 мг 6-8 годин 300 мг 50 мг > 650 мг аспірину; 100 мг > Всередину 200-400 мг 4-8 годин 2400 мг 200 мг = 650 мг аспірину чи парацетамолу; 400 мг = комбінації парацетамол/кодеїн Всередину 25-75 мг 4-8 годин 300 мг 25 мг = 400 мг ібупрофену та > 650 мг аспірину; 50 мг > комбінації парацетамол/кодеїн Внутрішньом'язово 30-60 мг 6 годин 120 мг Порівняємо з 12 мг морфіну, триваліша дія, курс не більше 5 днів Внутрішньо 1 доза 500 мг, далі 250 мг 6 годин 1250 мг Порівняна з аспірином, але ефективніша при дисменореї, курс не більше 7 днів Всередину 1 доза 500 мг, далі по 250 мг 6-12 годин 1250 мг 250 мг приблизно рівні 650 мг аспірину, повільніша, але тривала дія; 500 мг > 650 мг аспірину, швидкість ефекту така сама, як у аспірину Всередину 1 доза 550 мг, далі по 275 мг 6-12 годин 1375 мг 275 мг приблизно рівні 650 мг аспірину, повільніша, але тривала дія; 550 мг > 650 мг аспірину, швидкість ефекту мака ж, як у аспірину

Дозування

Дорослі:неревматичні захворювання 0,5 г 3-4 рази на день; ревматичні захворювання - початкова доза - 0,5 г 4 рази на день, потім її збільшують на 0,25-0,5 г на день щотижня;
як антиагрегант 100-325 мг/день в один прийом.

Діти:неревматичні захворювання у віці до 1 року 10 мг/кг 4 рази на день, старше року 10-15 мг/кг 4 рази на день;
ревматичні захворювання при масі тіла до 25 кг 80-100 мг/кг/день, при масі більше 25 кг 60-80 мг/кг/день.

Форми випуску:

таблетки по 100, 250, 300 та 500 мг;
"шипучі таблетки" АСПРО-500. Входить до складу комбінованих препаратів алказельтцер, аспірин С, аспро-С форте, цитрамон Пта інших.

ЛІЗИНМОНОАЦЕТИЛСАЛІЦИЛАТ
(Аспізол, Ласпал)

Небажані реакції

Широке використання фенілбутазону обмежують його часті та серйозні небажані реакції, які трапляються у 45% хворих. Найбільш небезпечна депресивна дія препарату на кістковий мозок, наслідком якого є гематотоксичні реакціїапластична анемія і агранулоцитоз, що часто викликають летальний кінець. Ризик апластичної анемії вищий у жінок, у людей старше 40 років, при тривалому застосуванні. Однак і при короткочасному прийомі особами молодого віку може розвинутись фатальна апластична анемія. Відзначаються також лейкопенія, тромбоцитопенія, панцитопенія та гемолітична анемія.

Крім того, відзначаються небажані реакції з боку шлунково-кишкового тракту (ерозивно-виразкові ураження, кровотечі, діарея), затримка рідини в організмі з появою набряків, висипи на шкірі, виразковий стоматит, збільшення слинних залоз, розлади центральної нервової системи (загальмованість, збудження тремор), гематурія, протеїнурія, ураження печінки.

Фенілбутазон має кардіотоксичність (у хворих з серцевою недостатністю можливе її загострення) і може викликати гострий легеневий синдром, що виявляється задишкою та лихоманкою. У ряду пацієнтів спостерігаються реакції гіперчутливості у вигляді бронхоспазму, генералізованої лімфаденопатії, шкірних висипів, синдромів Лайєлла і Стівенса-Джонсона. Фенілбутазон і особливо його метаболіт оксифенбутазон можуть призвести до загострення порфірії.

Показання

Фенілбутазон слід використовувати як резервне НПЗЗ при неефективності інших препаратів, коротким курсом.Найбільший ефект відзначається при хворобі Бехтєрєва, подагрі.

Попередження

Не можна застосовувати фенілбутазон і комбіновані препарати, що його містять ( реопірит, пірабутол) як анальгетики або антипіретики у широкій клінічній практиці.

Враховуючи можливість розвитку небезпечних для життя гематологічних ускладнень, необхідно попереджати хворих про їх ранні прояви та суворо дотримуватись правил призначення піразолонів та піразолідинів ().

Таблиця 9.Правила застосування фенілбутазону та інших похідних піразолідину та піразолону.

1. Призначати тільки після ретельного збору анамнезу, клінічного та лабораторного обстеження з визначенням еритроцитів, лейкоцитів та тромбоцитів. Ці дослідження мають бути повторені за найменшої підозри на гематотоксичність.
2. Пацієнтів необхідно попереджати про негайне припинення лікування та термінове звернення до лікаря при появі наступних симптомів:
   • лихоманка, озноб, біль у горлі, стоматит (симптоми агранулоцитозу);
   • диспепсія, біль в епігастрії, незвичайні кровотечі та синці, дьогтеподібний стілець (симптоми анемії);
   • висипання на шкірі, свербіж;
   • значне збільшення маси тіла, набряки.
3. Для оцінки ефективності достатньо тижневого курсу. За відсутності ефекту препарат має бути скасовано. У хворих віком понад 60 років фенілбутазон не повинен застосовуватися більше 1 тижня.

Фенілбутазон протипоказаний хворим з порушеннями кровотворення, ерозивно-виразковими ураженнями шлунково-кишкового тракту (включаючи наявність їх в анамнезі), серцево-судинними захворюваннями, патологією щитовидної залози, порушеннями функції печінки та нирок, при алергії до аспірину та інших НПЗЗ. Він може погіршувати стан хворих системним червоним вовчаком.

Дозування

Дорослі:початкова доза 450-600 мг/день в 3-4 прийоми. Після досягнення терапевтичного ефекту використовуються підтримуючі дози 150-300 мг/день в 1-2 прийоми.
У дітейдо 14 років не застосовується.

Форми випуску:

таблетки по 150 мг;
Мазь, 5%.

Клофезон ( Перклюзон)

Еквімолярна сполука фенілбутазону та клофексаміду. Клофексамід має переважно аналгетичну та меншу протизапальну дію, доповнюючи ефект фенілбутазону. Переносність клофезону трохи краще, ніж . Небажані реакції розвиваються рідше, але необхідно дотримуватися запобіжних заходів ().

Показання до застосування

Показання до застосування такі ж, як у

Дозування

Дорослі:по 200-400 мг 2-3 десь у день внутрішньо чи ректально.
Дітиз масою тіла понад 20 кг: 10-15 мг/кг/день.

Форми випуску:

капсули по 200 мг;
свічки по 400 мг;
Мазь (1 г містить 50 мг клофезону та 30 мг клофексаміду).

ІНДОМЕТАЦІН
(Індоцид, Індобені, Метіндол, Ельметацин)

Індометацин є одним із найбільш потужних НПЗЗ.

Фармакокінетика

Максимальна концентрація в крові розвивається через 1-2 години після прийому внутрішньо звичайних та через 2-4 години після прийому пролонгованих ("ретард") лікарських форм. Прийом їжі сповільнює всмоктування. При ректальному введенні всмоктується дещо гірше і максимальна концентрація у крові розвивається повільніше. Період напіввиведення становить 4-5 годин.

Взаємодія

Індометацин більше, ніж інші НПЗЗ, погіршує нирковий кровотік, тому може значно послаблювати дію діуретиків та антигіпертензивних засобів. Поєднання індометацину з калійзберігаючим діуретиком тріамтереном дуже небезпечне, оскільки провокує розвиток гострої ниркової недостатності

Небажані реакції

Головний недолік індометацину - часте розвиток небажаних реакцій (у 35-50% хворих), причому їх частота та вираженість залежать від добової дози. У 20% випадків через небажані реакції препарат відміняють.

Найбільш характерні нейротоксичні реакції:головний біль (викликаний набряком мозку), запаморочення, оглушеність, гальмування рефлекторної діяльності; гастротоксичність(Вище, ніж у аспірину); нефротоксичність(не слід використовувати при нирковій та серцевій недостатності); реакції гіперчутливості(Можлива перехресна алергія з).

Показання

Індометацин особливо ефективний при анкілозуючому спондиліті та гострому нападіподагри. Широко використовується при ревматоїдному артриті та активному ревматизмі. При ювенільному ревматоїдному артриті є препаратом резерву. Є великий досвід застосування індометацину при остеоартрозах кульшового та колінного суглобів. Однак нещодавно було показано, що у хворих на остеоартроз він прискорює деструкцію суглобового хряща. Особливою областю використання індометацину є неонатологія (див. нижче).

Попередження

Завдяки потужному протизапальному ефекту індометацин може маскувати. клінічні симптомиінфекцій, тому у хворих на інфекції його застосовувати не рекомендується.

Дозування

Дорослі:початкова доза 25 мг 3 рази на день, максимально 150 мг/день. Дозу збільшують поступово. Таблетки "ретард" та ректальні свічки призначають 1-2 рази на день. Іноді їх застосовують лише на ніч, а вранці та вдень призначають інше НПЗЗ. Зовнішньо застосовують мазь.
Діти: 2-3 мг/кг/день на 3 прийоми.

Форми випуску:

таблетки з кишковорозчинним покриттям по 25 мг; таблетки "ретард" по 75 мг; свічки по 100 мг; мазь, 5 і 10%.

Застосування індометацину у неонатології

Індометацин використовується у недоношених новонароджених для фармакологічного закриття відкритої артеріальної протоки. Причому, у 75-80% препарат дозволяє досягти повного закриття артеріальної протоки та уникнути оперативного втручання. Ефект індометацину обумовлений інгібуванням синтезу ПГ-Е 1 , який підтримує артеріальну протоку у відкритому стані. Найкращі результати відзначаються у дітей із III-IV ступенем недоношеності.

Показання до призначення індометацину для закриття артеріальної протоки:

1. Маса тіла при народженні до 1750
2. Виражені порушення гемодинаміки - задишка, тахікардія, кардіомегалія.
3. Неефективність традиційної терапії, проведеної протягом 48 годин (обмеження рідини, діуретики, серцеві глікозиди).

Протипоказання:інфекції, родова травма, коагулопатія, патологія нирок, некротичний ентероколіт.

Небажані реакції:в основному, з боку нирок ¦ погіршення кровотоку, підвищення креатиніну та сечовини крові, зниження клубочкової фільтрації, діурезу.

Дозування

Всередину 0,2-0,3 мг/кг 2-3 рази кожні 12-24 години. За відсутності ефекту подальше застосування індометацину протипоказане.

СУЛІНДАК ( Клінорил)

Фармакокінетика

Є "проліками", у печінці перетворюється на активний метаболіт. Максимальна концентрація активного метаболіту суліндаку у крові відзначається через 3-4 години після прийому внутрішньо. Період напіввиведення суліндаку 7-8 годин, а активного метаболіту 16-18 годин, що забезпечує тривалий ефект і можливість прийому 1-2 рази на день.

Небажані реакції

Дозування

Дорослі:внутрішньо, ректально і внутрішньом'язово 20 мг/добу в один прийом (введення).
Діти:дози не встановлені.

Форми випуску:

таблетки по 20 мг;
капсули по 20 мг;
свічки по 20 мг.

ЛОРНОКСИКАМ ( Ксефокам)

НПЗЗ із групи оксикамів ¦ хлортеноксикам. По інгібуванню ЦОГ перевершує інші оксиками, причому приблизно однаковою мірою блокує ЦОГ-1 і ЦОГ-2, займаючи проміжне положення класифікації НПЗЗ, побудованої за принципом селективності Має виражену аналгетичну та протизапальну дію.

Аналгезуючий ефект лорноксикаму складається з порушення генерації больових імпульсів та ослаблення сприйняття болю (особливо при хронічних болях). При внутрішньовенному введенні препарат здатний підвищувати рівень ендогенних опіоїдів, активуючи цим фізіологічну антиноцицептивну систему організму.

Фармакокінетика

Добре всмоктується з шлунково-кишкового тракту, їжа дещо знижує біодоступність. Максимальні концентрації у плазмі відзначаються через 1-2 год. При внутрішньом'язовому введенні максимальний рівень у плазмі відзначається через 15 хв. Добре проникає в синовіальну рідину, де його концентрації досягають 50% плазмових, і тривалий час у ній зберігається (до 10-12 год). Метаболізується у печінці, виводиться через кишечник (переважно) та нирки. Період напіввиведення 3-5 год.

Небажані реакції

Лорноксикам менш гастротоксичний, ніж оксиками "першого покоління" (піроксикам, теноксикам). Частково це пов'язано з коротким періодом напіввиведення, завдяки якому створюються можливості для відновлення протекторного рівня ПГ у слизовій оболонці ШКТ. У контрольованих дослідженнях виявлено, що лорноксикам по переносимості перевершує індометацин і мало поступається диклофенаку.

Показання

¦ Больовий синдром (гострі та хронічні болі, включаючи онкологічні).
При внутрішньовенному введенні лорноксикам у дозі 8 мг не поступається за вираженістю знеболювального ефекту меперидину (близький вітчизняному промедолу). При пероральному прийомі у пацієнтів із післяопераційними болями 8 мг лорноксикаму приблизно рівноцінні 10 мг кеторолаку, 400 мг ібупрофену та 650 мг аспірину. При тяжкому больовому синдромі лорноксикам може застосовуватися у поєднанні з опіоїдними анальгетиками, що дозволяє знизити дозу останніх.
Ревматичні захворювання (ревматоїдний артрит, псоріатичний артрит, остеоартроз).

Дозування

Дорослі:
при больовому синдромі всередину 8 мг х 2 рази на день; можливе прийом ударної дози 16 мг; внутрішньом'язово або внутрішньовенно 8-16 мг (1-2 дози з інтервалом 8-12 годин); в ревматології всередину 4-8 мг х 2 рази на день.
Дози для дітейдо 18 років не встановлено.

Форми випуску:

таблетки по 4 та 8 мг;
флакони по 8 мг (для приготування ін'єкційного розчину).

МЕЛОКСИКАМ ( Моваліс)

Є представником нового покоління НПЗЗ селективних інгібіторів ЦОГ-2. Завдяки цій властивості мелоксикам вибірково гальмує утворення простагландинів, які беруть участь у формуванні запалення. У той же час він значно слабше інгібує ЦОГ-1, тому менше впливає на синтез простагландинів, що регулюють нирковий кровотік, вироблення захисного слизу в шлунку та агрегацію тромбоцитів.

Контрольовані дослідження, проведені у хворих на ревматоїдний артрит, показали, що за силою протизапальної активності мелоксикам не поступається і, але достовірно менше викликає небажані реакції з боку шлунково-кишкового тракту та нирок ().

Фармакокінетика

Біодоступність при вживанні становить 89% і не залежить від їди. Максимальна концентрація у крові розвивається через 5-6 годин. Рівноважна концентрація утворюється через 3-5 днів. Період напіввиведення – 20 годин, що дозволяє призначати препарат 1 раз на добу.

Показання

Ревматоїдний артрит, остеоартроз.

Дозування

Дорослі:внутрішньо та внутрішньом'язово по 7,5-15 мг 1 раз на добу.
У дітейефективність та безпека препарату не вивчена.

Форми випуску:

таблетки по 7,5 та 15 мг;
ампули по 15 мг.

НАБУМЕТОН ( Релафен)

Дозування

Дорослі:по 400-600 мг 3-4 рази на день, препарати "ретард" по 600-1200 мг 2 рази на день.
Діти: 20-40 мг/кг/день на 2-3 прийоми.
З 1995 року в США ібупрофен дозволений для безрецептурного застосування у дітей старше 2 років при лихоманці та больовому синдромі по 7,5 мг/кг до 4 разів на день, максимально 30 мг/кг/день.

Форми випуску:

таблетки по 200, 400 та 600 мг;
таблетки "ретард" по 600, 800 та 1200 мг;
крем, 5%.

НАПРОКСЕН ( Напросін)

Одне з найчастіше застосовуваних НПЗЗ. За протизапальною активністю перевершує. Протизапальний ефект розвивається повільно, з максимумом через 2-4 тижні. Має сильну аналгетичну та жарознижувальну дію. Антиагрегаційний ефект проявляється лише при призначенні високих доз препарату. Не має урикозуричну дію.

Фармакокінетика

Добре всмоктується при пероральному прийомі та ректальному введенні. Максимальна концентрація у крові відзначається через 2-4 години після прийому внутрішньо. Період напіввиведення становить близько 15 годин, що дозволяє призначати його 1-2 рази на день.

Небажані реакції

Гастротоксичність менше, ніж у , та . Нефротоксичність відзначається, як правило, тільки у хворих з нирковою патологією та при серцевій недостатності. Можливі алергічні реакції, описані випадки перехресної алергіїс.

Показання

Широко застосовується при ревматизмі, анкілозуючому спондиліті, ревматоїдному артриті у дорослих та дітей. У хворих з остеоартрозами він гальмує активність ферменту протеогліканази, попереджаючи дегенеративні змінисуглобового хряща, чим вигідно відрізняється від . Широко використовується як анальгетик, у тому числі при післяопераційних та післяпологових болях, при гінекологічних процедурах. Відзначено високу ефективність при дисменореї, паранеопластичній лихоманці.

Дозування

Дорослі: 500-1000 мг/день на 1-2 прийоми внутрішньо або ректально. Добову дозу можна збільшити до 1500 мг на обмежений період (до 2 тижнів). При гострому больовому синдромі (бурсит, тендовагініт, дисменорея) 1 доза 500 мг, потім по 250 мг кожні 6-8 годин.
Діти: 10-20 мг/кг/день в 2 прийоми. Як жарознижувальне 15 мг/кг на прийом.

Форми випуску:

таблетки по 250 та 500 мг;
свічки по 250 і 500 мг;
суспензія, що містить 250 мг/5 мл;
гель, 10%.

НАПРОКСЕН-НАТРІЙ ( Алів, Апранакс)

Показання

Застосовується як анальгетикі антипіретик. Для швидкого ефекту вводиться парентерально.

Дозування

Дорослі:внутрішньо по 0,5-1 г 3-4 рази на день, внутрішньом'язово або внутрішньовенно по 2-5 мл 50% розчину 2-4 рази на день.
Діти:по 5-10 мг/кг 3-4 десь у день. При гіпертермії внутрішньовенно або внутрішньом'язово у вигляді 50% розчину: до 1 року 0,01 мл/кг, старше 1 року 0,1 мл/рік життя на одне введення.

Форми випуску:

таблетки по 100 та 500 мг;
ампули по 1 мл 25% розчину, 1 і 2 мл 50% розчину;
краплі, сироп, свічки.

АМІНОФЕНАЗОН ( Амідопірін)

Протягом багатьох років застосовувався як анальгетик та антипіретик. Більш токсичний, ніж . Найчастіше викликає тяжкі шкірні алергічні реакції, особливо при поєднанні з сульфаніламідами. В даний час амінофеназон заборонено до використання та знято з виробництва, так як при взаємодії з нітритами їжі може призводити до утворення канцерогенних сполук.

Незважаючи на це до аптечної мережі продовжують надходити препарати, що містять амінофеназон ( омазол, анапірин, пенталгін, пірабутол, піранал, піркофен, реопірин, теофедрін Н).

ПРОПІФЕНАЗОН

Має виражену аналгетичну та жарознижувальну дію. Швидко всмоктується у шлунково-кишковому тракті, максимальна концентрація у крові розвивається через 30 хвилин після прийому внутрішньо.

У порівнянні з іншими похідними піразолон найбільш безпечний. При його застосуванні не відмічено розвитку агранулоцитозу. У поодиноких випадкахспостерігається зниження числа тромбоцитів та лейкоцитів.

У вигляді монопрепарату не використовується, входить до складу комбінованих препаратів сарідоні пливалгін.

Фенацетин

Фармакокінетика

Добре всмоктується у шлунково-кишковому тракті. Метаболізується в печінці, частково перетворюючись на активний метаболіт. Інші метаболіти фенацетину токсичні. Період напіввиведення становить 2-3 години.

Небажані реакції

Фенацетин має високу нефротоксичність. Він може викликати тубулоінтерстиціальний нефрит, зумовлений ішемічними змінами в нирках, які проявляються болями в попереку, дизуричними явищами, гематурією, протеїнурією, циліндрурією (анальгетична нефропатія, фенацетинова нирка). Описано розвиток тяжкої ниркової недостатності. Нефротоксичні ефекти більшою мірою виявляються при тривалому застосуванні у поєднанні з іншими анальгетиками, частіше спостерігаються у жінок.

Метаболіти фенацетину можуть викликати утворення метгемоглобіну та гемолізу. У препарату виявлено також канцерогенні властивості: він може призвести до розвитку раку сечового міхура.

У багатьох країнах фенацетин заборонено застосовувати.

Дозування

Дорослі:по 250-500 мг 2-3 десь у день.
У дітейне застосовується.

Форми випуску:

Входить до складу різних комбінованих препаратів: таблетки піркофен, седалгін, теофедрін Н, свічки цефекон.

Парацетамол
(Калпол, Лекадол, Мексален, Панадол, Ефералган)

Парацетамол (у деяких країнах має генеричну назву ацетамінофен) ¨ активний метаболіт . У порівнянні з фенацетином менш токсичний.

Більше пригнічує синтез простагландинів у центральній нервової системиніж у периферичних тканинах. Тому має переважно "центральну" аналгетичну та жарознижувальну дію і має дуже слабку "периферичну" протизапальну активність. Остання може виявлятися тільки при низькому вмісті тканин перекисних сполук, наприклад, при остеоартрозі, при гострій травмі м'яких тканин, але не при ревматичних захворюваннях.

Фармакокінетика

Парацетамол добре всмоктується при прийомі внутрішньо та ректальному введенні. Максимальна концентрація у крові розвивається через 0,5-2 години після прийому. У вегетаріанців всмоктування парацетамолу у шлунково-кишковому тракті значно ослаблене. Препарат метаболізується в печінці на 2 стадії: спочатку під дією ферментних систем цитохрому Р-450 утворюються проміжні гепатотоксичні метаболіти, які потім розщеплюються за участю глютатіону. Менше 5% введеного парацетамолу екскретується у незміненому вигляді нирками. Період напіввиведення 2-2,5 години. Тривалість дії 3-4 години.

Небажані реакції

Парацетамол вважається одним із найбільш безпечних НПЗЗ. Так, на відміну від , він не викликає синдром Рея, не має гастротоксичності, не впливає на агрегацію тромбоцитів. На відміну і не викликає агранулоцитоз і апластичну анемію. Алергічні реакції на парацетамол спостерігаються нечасто.

Нещодавно отримані дані, що при тривалому прийомі парацетамолу більше 1 таблетки на день (1000 і більше таблеток за життя) удвічі збільшується ризик розвитку тяжкої аналгетичної нефропатії, що призводить до термінальної ниркової недостатності (). В основі лежить нефротоксична дія метаболітів парацетамолу, особливо параамінофенолу, який накопичується в ниркових сосочках, зв'язується з SH-групами, викликаючи тяжкі порушення функції та структури клітин, аж до їхньої загибелі. У той же час систематичний прийом аспірину не пов'язаний з подібним ризиком. Таким чином, парацетамол нефротоксичне, ніж аспірин, і не слід вважати його "абсолютно безпечним" препаратом.

Слід також пам'ятати про гепатотоксичністьпарацетамолу при прийомі у дуже великих (!) Дозах. Одномоментний прийом його в дозі більше 10 г у дорослих або більше 140 мг/кг у дітей веде до отруєння, що супроводжується тяжким ураженням печінки. Причина - виснаження запасів глютатіону і накопичення проміжних продуктів метаболізму парацетамолу, які мають гепатотоксичну дію. Симптоматика отруєння поділяється на 4 стадії.

Таблиця 10Симптоми інтоксикації парацетамолом. (По Merck Manual, 1992)

Стадія Термін Клініка I Перші 12-24 год. Легкі симптоми подразнення шлунково-кишкового тракту. Пацієнт не почувається хворим. II 2-3 дні Симптоми з боку ШКТ, особливо нудота та блювання; збільшення АСТ, АЛТ, білірубіну, протромбінового часу. III 3-5 днів Неприборкане блювання; високі значення АСТ, АЛТ, білірубіну, протромбінового часу; ознаки печінкової недостатності. IV Через 5 днів Відновлення функції печінки або смерть від печінкової недостатності.

Подібна картина може спостерігатися і під час прийому звичайних дозпрепарату при супутньому застосуванні індукторів ферментів цитохрому Р-450, а також у алкоголіків (див. нижче).

Заходи допомогипри інтоксикації парацетамолом представлені в. Необхідно мати на увазі, що форсований діурез при отруєнні парацетамолом малоефективний і навіть небезпечний, перитонеальний діаліз та гемодіаліз неефективні. У жодному разі не можна застосовувати антигістамінні препарати, глюкокортикоїди, фенобарбітал та етакринову кислоту., які можуть вплинути на ферментні системи цитохрому Р-450 і посилити утворення гепатотоксичних метаболітів.

Взаємодія

Всмоктування парацетамолу у шлунково-кишковому тракті посилюють метоклопрамід та кофеїн.

Індуктори печінкових ферментів (барбітурати, рифампіцин, дифенін та інші) прискорюють розщеплення парацетамолу до гепатотоксичних метаболітів та збільшують ризик уражень печінки.

Таблиця 11.Заходи допомоги при інтоксикації парацетамолом

• Промивання шлунка.
• Активоване вугілля всередину.
• Викликання блювання.
• Ацетилцистеїн (є донатором глютатіону) 20% розчин внутрішньо.
• Глюкоза внутрішньовенно.
• Вітамін K 1 (фітоменадіон) 1-10 мг внутрішньом'язово, нативна плазма, фактори зсідання крові (при 3-кратному збільшенні протромбінового часу).

Подібні ефекти можуть спостерігатися у осіб, які систематично вживають алкоголь. У них гепатотоксичність парацетамолу відзначається навіть при використанні в терапевтичних дозах (2,5-4 г/добу), особливо, якщо він приймається через короткий проміжок часу після алкоголю.

Показання

В даний час парацетамол розглядається як ефективний анал'гетик та антипіретик для широкого застосування . Він в першу чергу рекомендується за наявності протипоказань до інших НПЗЗ: у хворих на бронхіальну астму, у осіб з виразковим анамнезом, у дітей з вірусними інфекціями. За аналгетичну та жарознижувальну активність парацетамол близький до .

Попередження

Парацетамол повинен з обережністю застосовуватися у хворих з порушеннями функцій печінки та нирок, а також у тих, що приймають препарати, що впливають на функцію печінки.

Дозування

Дорослі:по 500-1000 мг 4-6 разів на день.
Діти:по 10-15 мг/кг 4-6 разів на день.

Форми випуску:

таблетки по 200 та 500 мг;
сироп 120 мг/5 мл і 200 мг/5 мл;
свічки по 125, 250, 500 і 1000 мг;
"шипучі" таблетки по 330 і 500 мг. Входить до складу комбінованих препаратів соридон, солпадеїн, томапірин, цитрамон Пта інших.

КЕТОРОЛАК ( Торадол, Кетродол)

Основна клінічна цінність препарату - його потужний аналгезуючий ефект, за ступенем якого він перевершує багато інших НПЗЗ.

Встановлено, що 30 мг кеторолаку, введеного внутрішньом'язово, приблизно еквівалентні 12 мг морфіну. У той же час небажані реакції, характерні для морфіну та інших наркотичних аналгетиків (нудота, блювання, пригнічення дихання, запори, затримка сечі), відзначаються значно рідше. Застосування кеторолаку не призводить до розвитку лікарської залежності.

Кеторолак має також жарознижувальну та антиагрегаційну дію.

Фармакокінетика

Практично повністю і швидко всмоктується у шлунково-кишковому тракті, біодоступність прийому внутрішньо становить 80-100%. Максимальна концентрація в крові розвивається через 35 хвилин після прийому внутрішньо і через 50 хвилин після внутрішньом'язового введення. Виводиться нирками. Період напіввиведення 5-6 годин.

Небажані реакції

Найчастіше відзначаються гастротоксичністьі підвищена кровоточивістьобумовлена ​​антиагрегаційною дією.

Взаємодія

При поєднанні з опіоїдними анальгетиками болезаспокійливий ефект посилюється, що дає можливість застосовувати їх у нижчих дозах.

Внутрішньовенне або внутрішньосуглобове введення кеторолаку у поєднанні з місцевими анестетиками(Лідокаїн, бупівакаїн) забезпечує краще знеболювання, ніж застосування тільки одного з препаратів, після артроскопії та операціях на верхніх кінцівках.

Показання

Використовується для усунення больового синдрому різної локалізації: ниркової коліки, болю при травмах, при неврологічних захворюваннях, у онкологічних хворих (особливо при метастазах у кістках), у післяопераційному та післяпологовому періоді.

З'явилися дані щодо можливості застосування кеторолаку перед операціями у поєднанні з морфіном або фентанілом. Це дозволяє знижувати дози опіоїдних анальгетиків на 25-50% у перші 1-2 доби післяопераційного періоду, що супроводжується швидшим відновленням функції шлунково-кишкового тракту, меншою нудотою та блюванням та скорочує термін перебування хворих у стаціонарі ().

Застосовується також для знеболювання в оперативній стоматології та при ортопедичних лікувальних процедурах.

Попередження

Не можна застосовувати кеторолак перед тривалими операціями з високим ризиком кровотеч, а також для підтримуючої анестезії під час операцій, для знеболювання пологів, усунення больового синдрому при інфаркті міокарда.

Курс застосування кеторолаку не повинен перевищувати 7 днів, а в осіб віком від 65 років препарат повинен призначатися з обережністю.

Дозування

Дорослі:внутрішньо 10 мг кожні 4-6 годин; найвища добова доза - 40 мг; тривалість застосування трохи більше 7 днів. внутрішньом'язово і внутрішньовенно 10-30 мг; найвища добова доза 90 мг; тривалість застосування трохи більше 2 днів.
Діти:внутрішньовенно 1 доза 0,5-1 мг/кг, потім 0,25-0,5 мг/кг кожні 6 годин.

Форми випуску:

таблетки по 10 мг;
ампули по 1 мл.

КОМБІНОВАНІ ПРЕПАРАТИ

Випускається ціла низка комбінованих препаратів, що містять крім НПЗЗ інші лікарські засоби, які завдяки своїм специфічним властивостям можуть посилювати аналгезуючий ефект НПЗЗ, підвищувати їх біодоступність і зменшувати ризик небажаних реакцій.

САРІДОН

Складається з , і кофеїну. Співвідношення аналгетиків у препараті становить 5:3, при якому вони діють як синергісти, так як парацетамол даному випадкуу півтора рази збільшує біодоступність пропіфеназону. Кофеїн нормалізує тонус судин головного мозку, прискорює кровотік, не стимулюючи у дозі, що використовується, центральну нервову систему, тому він посилює дію анальгетиків при головному болю. Крім цього, він покращує всмоктування парацетамолу. Сарідон, в цілому, характеризується високою біодоступністю та швидким розвиткоманалгетичного ефекту.

Показання

Больовий синдром різної локалізації (головний біль, зубний біль, біль при ревматичних захворюваннях, дисменорея, пропасниця).

Дозування

По 1-2 таблетки 1-3 десь у день.

Форма випуску:

таблетки, що містять по 250 мг парацетамолу, 150 мг пропіфеназону та 50 мг кофеїну.

АЛКА-ЗЕЛЬТЦЕР

Склад: , лимонна кислота, бікарбонат натрію. Являє собою добре засвоювану розчинну лікарську формуаспірину з покращеними органолептичними властивостями. Натрію бікарбонат нейтралізує у шлунку вільну соляну кислоту, зменшуючи ульцерогенну дію аспірину. Крім того, він може посилювати всмоктування аспірину.

Застосовується, головним чином, при головному болю, особливо в осіб із підвищеною кислотністю у шлунку.

Дозування

Форма випуску:

"шипучі" таблетки, що містять по 324 мг аспірину, 965 мг лимонної кислоти та 1625 мг натрію бікарбонату.

ФОРТАЛГІН Ц

Препарат є "шипучими" таблетками, кожна з яких містить 400 мг і 240 мг аскорбінової кислоти. Застосовується як анальгетик та антипіретик.

Дозування

По 1-2 таблетки до чотирьох разів на день.

ПЛІВАЛГІН

Випускається у вигляді таблеток, кожна з яких містить по 210 мг, 50 мг кофеїну, 25 мг фенобарбіталу і 10 мг кодеїну фосфату. Аналгезуючий ефект препарату посилений за рахунок наявності наркотичного аналгетика кодеїну та фенобарбіталу, що володіє седативною дією. Роль кофеїну розглянута вище.

Показання

Болі різної локалізації (головний, зубний, м'язовий, суглобовий, невралгія, дисменорея), лихоманка.

Попередження

При частому використанні, особливо у підвищеній дозі, може виникати відчуття втоми, сонливості. Можливий розвиток лікарської залежності.

Дозування

По 1-2 таблетки 3-4 десь у день.

Реопірін (Пірабутол)

До складу входять ( амідопірин) та ( бутадіон). Протягом багатьох років широко застосовувався як аналгетик. Однак він не має переваг щодо ефективностіперед сучасними НПЗЗ і значно перевищує їх за тяжкістю небажаних реакцій. Особливо високий ризик розвитку гематологічних ускладнень, тому необхідно дотримуватися всіх зазначених вище запобіжних заходів () і прагнути використовувати інші анальгетики. При внутрішньом'язовому введенніфенілбутазон зв'язується тканинами у місці ін'єкції та погано розсмоктується, що, по-перше, затримує розвиток ефекту і, по-друге, є причиною частого розвитку інфільтратів, абсцесів, уражень сідничного нерва.

В даний час застосування комбінованих препаратів, що складаються з фенілбутазону та амінофеназону, у більшості країн заборонено.

Дозування

Дорослі:внутрішньо по 1-2 таблетки 3-4 десь у день, внутрішньом'язово 2-3 мл 1-2 десь у день.
У дітейне застосовується.

Форми випуску:

таблетки, що містять по 125 мг фенілбутазону та амінофеназону;
ампули по 5 мл, що містять по 750 мг фенілбутазону та амінофеназону.

БАРАЛГІН

Являє собою комбінацію ( анальгіну) з двома спазмолітиками, один з яких – пітофенон – має міотропну, а інший – фенпіверініум – атропіноподібну дію. Застосовується для усунення болю, обумовлених спазмом гладкої мускулатури (ниркова колька, печінкова колька та інші). Як і інші лікарські засоби, що мають атропіноподібну активність, протипоказаний при глаукомі та аденомі простати.

Дозування

Внутрішньо по 1-2 таблетки 3-4 рази на день, внутрішньом'язово або внутрішньовенно по 3-5 мл 2-3 рази на день. Внутрішньовенно вводять зі швидкістю 1-1,5 мл за хвилину.

Форми випуску:

таблетки, що містять по 500 мг метамізолу, 10 мг пітофенону і 0,1 мг фенпіверініуму;
ампули по 5 мл, що містять по 2,5 г метамізолу, 10 мг пітофенону і 0,1 мг фенпіверініуму.

АРТРОТЕК

Складається з і мізопростолу (синтетичний аналог ПГ-E 1), включення якого має на меті зменшити частоту і вираженість небажаних реакцій, характерних для диклофенаку, особливо гастротоксичності. Артротек за ефективністю при ревматоїдному артриті та остеоартрозі рівноцінний диклофенаку, а розвиток ерозій та виразок шлунка при його використанні відзначається значно рідше.

Дозування

Дорослі:по 1 таблетці 2-3 десь у день.

Форма випуску:

таблетки, що містять по 50 мг диклофенаку та 200 мг мізопростолу.

СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ

1. Champion G.D, Feng P.H„ Azuma T. та ін. NSAID-індукований gastrointestinal damage // Drugs, 1997, 53: 6-19.
2. Laurence D.R., Bennett P.N. Clinical Pharmacology. 7 th ed. Churcill Livingstone. 1992.
3. Insel P.A. Analgesic-antipyretic and antiinflammatory agents and drugs employed in treatment of gout. In: Goodman & Gilman"s. The farmacological basis of therapeutics. 9 th ed. McGraw-Hill, 1996, 617-657.
4. Нестероїдні протизапальні засоби. (Редакц. Стаття) // Клин. фармакол. та фармакотер., 1994, 3, 6-7.
5. Loeb D.S., Ahlquist D.A., Talley N.J. Management gastroduo-denopathy поєднані з використанням нестероїдних анти-інфламматорій drog // Mayo Clin. Proc., 1992, 67: 354-364.
6. Espinosa L., Lipani J., Poland M., Wallin B. Perforations, ulcers і bleeds в великих, randomized, multicenter тріал намубетону compared with diclofenac, ibuprofen, naproxen і piroxicam // Rev. Esp. Reumatol., 1993, 20 (suppl. I): 324.
7. Brooks P.M., Day R.O. Nonsteroidal antiinfla mmatory drugs ¦ differences and similarities // N. Engl. J. Med., 1991, 324: 1716-1725.
8. Lieber C.S. Medical disorders of alcoholism // N. Engl. J. Med., 1995, 333: 1058-1065.
9. Guslandi M. Gastric toxicity antiplatelet therapy with low-dose aspirin // Drugs, 1997, 53: 1-5.
10. Застосовані терапіютики: клінічне використання drog. 6 th ed. Young L.Y., Koda-Kimble M.A. (Eds). Vancouver. 1995.
11. Drugs of choice from the Medical Letter. Нью-Йорк. Revised ed. 1995.
12. Marcus A.L. Aspirin as prophilaxis на colorectal cancer // N. Engl.J. Med., 1995, 333: 656-658
13. Noble S, Balfour J. Meloxicam // Drugs, 1996, 51: 424-430.
14. Konstan M.W., Byard PJ., Hoppel C.L., Davis P.B. Ефект з високої дози ibuprofen у пацієнтів з cystic fibrosis // N. Engl. J. Med., 1995, 332: 848-854.
15. Perneger T.V., Whelton P.К., Klag MJ. Risk of kidney failure поєднані з використанням acetaminophen, aspirin, і нестероїдних анти-інфламаторних drog // N. Engl. J. Med, 1994, 331: 1675-1712.
16. Merck Manual of Diagnosis and Therapy. 16 th ed. Berkow R. (Ed.). Merck & Co Inc., 1992.
17. Gillis J.C., Brogden R.N. Ketorolak. Відображають його фармакодинамічну і фармакокінетичні властивості і терапіютичні засоби в лайному управлінні // Drugs, 1997, 53: 139-188.

2000-2009 НДІАХ СДМА

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП, НПЗЗ) – це група лікарських засобів, дія яких спрямована на симптоматичне лікування (знеболення, зняття запалення та зниження температури) при гострих та хронічних захворюваннях. Дія їх заснована на зменшенні вироблення особливих ферментів під назвою циклооксигенази, які запускають механізм реакцію патологічні процеси в організмі, такі як біль, лихоманка, запалення.

Медикаменти цієї групи широко використовують у всьому світі. Їхня популярність забезпечена гарною ефективністю на тлі достатньої безпеки та низької токсичності.

Найбільш відомі представники групи НПЗЗ є для більшості з нас аспірин (), ібупрофен, анальгін та напроксен, доступні в аптеках більшості країн світу. Парацетамол (ацетамінофен) не відноситься до НПЗЗ, оскільки він має відносно слабо виражену протизапальну активність. Він діє проти болю і температури за тим самим принципом (блокуючи ЦОГ-2), але в основному лише в центральній нервовій системі, майже не торкаючись інших частин тіла.

Болюче відчуття, запалення та лихоманка є поширеними патологічними станами, що супроводжують безліч захворювань. Якщо розглядати патологічний перебігна молекулярному рівні, то можна побачити, що організм «примушує» уражені тканини виробляти біологічно активні речовини – простагландини, які, впливаючи на судини та нервові волокна, викликають місцеву набряклість, почервоніння та болючість.

Крім того, ці гормоноподібні речовини, досягаючи кори головного мозку, впливають на центр, який відповідає за терморегуляцію. Таким чином, подаються імпульси про наявність запального процесу у тканинах або органах, тому відбувається відповідна реакція у вигляді гарячки.

Відповідає за запуск механізму появи цих простагландинів група ферментів, які називають циклооксигенази (ЦОГ) . Основна дія нестероїдних препаратів спрямована на блокування цих ферментів, що у свою чергу призводить до гальмування вироблення простагландинів, які підвищують чутливість ноцицептивних рецепторів, що відповідають за біль. Отже, купіруються хворобливі відчуття, які приносять людині страждання неприємні відчуття.

Типи за механізмом дії

НПЗЗ класифікують залежно від їхньої хімічної структури або за механізмом дії. Давно відомі препарати цієї групи ділилися на типи за хімічною структурою чи походженням, оскільки механізм їх дії був ще невідомим. Сучасні НПЗП, навпаки, зазвичай класифікують за принципом дії – залежно від цього, який тип ферментів вони впливають.

Існує три типи ферментів циклооксигенази – ЦОГ-1, ЦОГ-2 та спірний ЦОГ-3. При цьому нестероїдні протизапальні засоби, залежно від типу, впливають на два основні з них. Виходячи з цього НПЗП поділяючись на групи:

• неселективні інгібітори (блокатори) ЦОГ-1 та ЦОГ-2- Впливають відразу на обидва типи ферментів. Ці препарати блокують ферменти ЦОГ-1, які, на відміну від ЦОГ-2, постійно перебувають у нашому організмі, виконуючи різні важливі функції. Тому вплив на них може супроводжуватись різними побічними ефектами, а особливий негативний вплив виявляється на шлунково-кишковий тракт. Сюди належать більшість класичних НПЗП.
• селективні інгібітори ЦОГ-2. Ця група впливає лише ферменти, які виникають за наявності певних патологічних процесів, наприклад запалення. Прийом таких препаратів вважається безпечнішим і кращим. Вони не позначаються так негативно на шлунково-кишковому тракті, але при цьому навантаження на серцево-судинну систему йде більше (можуть підвищувати тиск).
• селективні НПЗП інгібітори ЦОГ-1. Ця група невелика, оскільки практично всі препарати, що впливають на ЦОГ-1, торкаються різного ступенята ЦОГ-2. Прикладом служить ацетилсаліцилова кислота у невеликій дозі.

Крім того, існують спірні ферменти ЦОГ-3, наявність яких підтверджено тільки у тварин, а також їх іноді відносять до ЦОГ-1. Вважається, що їх виробіток трохи сповільнюється парацетамолом.

Крім зниження температури та усунення болю НПЗП рекомендуються при в'язкості крові. Препарати збільшують рідку частину (плазму) та зменшують формені елементи, у тому числі ліпіди, що утворюють холестеринові бляшки. Завдяки цим властивостям НПЗЗ призначаються при багатьох захворюваннях серця та судин.

Список НПЗЗ

Основні неселективні НПЗЗ

Похідні кислот:

• ацетилсаліцилової (аспірин, дифлунізал, саласат);
• арилпропіонової кислоти (ібупрофен, флурбіпрофен, напроксен, кетопрофен, тіапрофенова кислота);
• арилоцтової кислоти (диклофенак, фенклофенак, фентіазак);
• гетероарилоцтової (кеторолак, амтолметин);
• індол/інден оцтової кислоти (індометацин, суліндак);
• антранілової (флуфенамова кислота, мефенамова кислота);
• енолікової, зокрема оксиками (піроксикам, теноксикам, мелоксикам, лорноксикам);
• метансульфонові (анальгін).

Ацетилсаліцилова кислота (аспірин) - перше відоме НПЗЗ, відкритий ще в 1897 році (всі інші з'явилися після 1950-х). Крім того, це єдиний засіб, здатний безповоротно інгібувати ЦОГ-1 і також показаний для зупинки «склеювання» тромбоцитів. Такі властивості роблять її корисною при лікуванні артеріального тромбозу та для профілактики серцево-судинних ускладнень.

Селективні інгібітори ЦОГ-2

• рофекоксиб (Денебол, Віокс знятий з виробництва у 2007 р.)
• луміракоксиб (Прексиж)
• парекоксиб (Династат)
• церикоксикс (Аркосія)
• целекоксиб (Целебрекс).

Основні показання, протипоказання та побічні дії

На сьогоднішній день список НВПС постійно розширюється і на аптечні полиці регулярно надходять препарати нового покоління, здатні за короткий проміжок часу одночасно знизити температуру, зняти запалення та біль. Завдяки м'якому та щадному впливу мінімізується розвиток негативних наслідків у вигляді алергічних реакцій, а також ураження органів шлунково-кишкового тракту та сечовидільної системи.

Таблиця. Нестероїдні протизапальні препарати – показання

Властивість медичного засобу	Захворювання, патологічний стан організму
Жарознижувальне	Висока температура (понад 38 градусів).
Протизапальне	Хвороби опорно-рухової системи– артрит, артроз, остеохондроз, запалення м'язів (міозит), спондилоартрит. Також сюди можна віднести міалгію (з'являється часто після забитого місця, розтягування або травми м'яких тканин).
Знеболююче	Препарати використовуються при менструальних та головних болях (мігрені), широко застосовуються в гінекології, а також при жовчній та нирковій коліці.
Антиагрегант	Кардіологічні та судинні порушення: ішемічна хвороба серця, атеросклероз, серцева недостатність, стенокардія Крім того, часто рекомендуються для профілактики інсульту та інфаркту.

Нестероїдні протизапальні засоби мають низку протипоказань, які слід обов'язково враховувати. Препарати не рекомендуються для лікування, якщо у пацієнта:

• виразкова хвороба шлунка та дванадцятипалої кишки;
• хвороби нирок – допускається обмежений прийом;
• порушення згортання крові;
• період виношування плода та годування дитини груддю;
• раніше спостерігалися виражені алергічні реакцію медикаменти цієї групи.

У деяких випадках можливе утворення побічної дії, внаслідок якого змінюється склад крові (з'являється «плинність») та запалюються стінки шлунка.

Розвиток негативного результату пояснюється гальмуванням вироблення простагландинів у запаленому осередку, а й у інших тканинах і клітинах крові. У здорових органах гормоноподібні речовини відіграють важливу роль. Наприклад, простагландини захищають оболонку шлунка від агресивного на неї травного соку. Отже, прийом НВПС сприяє розвитку виразкової хвороби шлунка та дванадцятипалої кишки. Якщо ж у людини є ці захворювання, і вона все одно приймає «заборонені» препарати, то перебіг патології може погіршитися аж до перфорації (прориву) дефекту.

Простагландини контролюють згортання крові, тому їх брак може призвести до кровотечі. Захворювання, за яких слід провести обстеження, перш ніж призначити курс НВПС:

• порушення гемокоагуляції;
• хвороби печінки, селезінки та нирок;
• варикозне розширення вен нижніх кінцівок;
• хвороби серцево-судинної системи;
• аутоімунні патології.

Також до побічних ефектів можна віднести і менше небезпечні стани, такі як нудота, блювання, втрата апетиту, рідке випорожнення, здуття кишечника. Іноді фіксуються і шкірні прояви у вигляді сверблячки та дрібного висипу.

Застосування на прикладі основних препаратів групи НПЗЗ

Розглянемо найбільш популярні та ефективні лікарські засоби.

Препарат	Шлях введення в організм (форма випуску) та дозування						Примітка до застосування
	зовнішні		через ШКТ		ін'єкційне
	мазь	гель	таблетки	свічки	Укол в/м	Внутрішньовенне введення
Диклофенак (вольтарен)	1-3 рази (2-4 грами на уражене місце) на добу		20-25 мг 2-3 рази на добу	50-100 мг 1 раз на день	25-75 мг (2 мл) 2 рази на день	—	Таблетки слід приймати, не розжовуючи, за 30 хвилин до їди, запивати достатньою кількістю води
Ібупрофен (Нурофен)	Смужка 5-10 см, втирати 3 рази на день	Смужка гелю (4-10 см) 3 рази на день	1 таб. (200 мл) 3-4 рази на добу	Для дітей із 3 до 24 міс. (60 мг) 3-4 рази на добу	—	2 мл 2-3 рази на добу	Дітям препарат призначається, якщо маса тіла перевищує 20 кг.
Індометацин	4-5 см мазі 2-3 рази на день	3-4 рази на добу. (Смужка - 4-5 см)	100-125 мг 3 рази на добу	25-50 мг 2-3 рази на добу	30 мг – 1 мл розчину 1-2 грамів. на добу	60 мг – 2 мл 1-2 рази на добу	При вагітності Індометацин використовують з метою зниження тонусу матки для запобігання передчасним пологам.
Кетопрофен	Смужка 5 см 3 рази на добу	3-5 см 2-3 рази на добу	150-200 мг (1 таб.) 2-3 рази на добу	100-160 мг (1 свічка) 2 рази на добу	100 мг 1-2 рази на добу	100-200 мг розчинити в 100-500 мл фіз розчину	Найчастіше препарат призначають при болях кістково-м'язової системи
Кеторолак	1-2 см гелю або мазі – 3-4 рази на добу		10 мг 4 рази на добу	100 мг (1 супозиторій) 1-2 рази на добу	0,3-1 мл кожні 6 годин	0,3-1 мл струминно 4-6 разів на добу	Прийом препарату може маскувати ознаки гострого інфекційного захворювання
Лорноксикам (Ксефокам)	—	—	4 мг 2-3 рази на добу або 8 мг 2 рази на добу	—	Початкова доза – 16 мг, підтримуюча – 8 мг – 2 рази на добу		Медикамент застосовується при больовому синдромі середнього та високого ступеня виразності.
Мелоксикам (Амелотекс)	—	4 см (2 грами) 2-3 рази на добу	7,5-15 мг 1-2 рази на добу	0,015 гр 1-2 рази на добу	10-15 мг 1-2 рази на добу	—	При нирковій недостатності допустима добова доза – 7,5 мг
Піроксикам	2-4 см 3-4 рази на добу		10-30 мг 1 раз на добу	20-40 мг 1-2 рази на добу	1-2 мл 1 раз на день	—	Максимально допустиме щоденне дозування – 40 мг.
Целекоксиб (Целебрекс)	—	—	200 мг 2 рази на добу	—	—	—	Препарат доступний тільки у вигляді капсул, покритих оболонкою, що розчиняється у шлунково-кишковому тракті.
Аспірин (ацетилсаліцилова кислота)	—	—	0,5-1 грам, приймати не частіше 4 годин та не більше 3 таблеток на добу	—	—	—	Якщо раніше були алергічні реакції на пеніцилін, то аспірин слід призначати з обережністю
Анальгін	—	—	250-500 мг (0,5-1 таб.) 2-3 рази на добу		250 - 500 мг (1-2 мл) 3 рази на добу		Анальгін в деяких випадках може мати лікарську несумісність, тому не рекомендується змішувати його в шприці з іншими медикаментами. Також він заборонений у низці країн

Увага! У таблицях вказано дозування для дорослих та підлітків, чия маса тіла перевищує 50-50 кг. Багато препаратів дітям віком до 12 років протипоказані. В інших випадках дозування підбирається індивідуально з урахуванням маси тіла та віку.

Щоб препарат якнайшвидше подіяв і не завдав шкоди здоров'ю, слід дотримуватися загальновідомих правил:

• Мазі та гелі наносяться на хворобливу ділянку, потім втираються в шкіру. Перш ніж одягнути одяг, варто почекати повного вбирання. Також не рекомендується кілька годин після лікування приймати водні процедури.
• Таблетки необхідно приймати за призначенням, не перевищуючи добову допустиму норму. Якщо болі або запальні процеси занадто виражені, то варто повідомити про це лікаря для підбору іншого, сильнішого препарату.
• Капсули слід запивати велику кількість води, не знімаючи захисну оболонку.
• Ректальні свічки діють швидше ніж таблетки. Всмоктування діючої речовини відбувається через кишечник, тому негативного та дратівливого на стінки шлунка не відбувається. Якщо препарат призначається малюкові, слід юного пацієнта укласти на лівий бік, потім акуратно вставити свічку в анальний отвір і щільно затиснути сідниці. Протягом десяти хвилин простежити, щоб ректальний медикамент не вийшов назовні.
• Внутрішньом'язові та внутрішньовенні ін'єкції ставляться лише медичним працівником! Робити уколи необхідно у маніпуляційному кабінеті медичного закладу.

Незважаючи на те, що нестероїдні протизапальні препарати відпускаються без рецепта, слід обов'язково перед прийомом проконсультуватися з лікарем. Справа в тому, що дія цієї групи медикаментів спрямована не на лікування захворювання, на зняття болю та неприємних відчуттів. Таким чином, патологія починає прогресувати і зупинити її розвиток за фактом виявлення набагато складніше, ніж це було зроблено раніше.

Нестероїдні протизапальні препарати – це велика група фармакологічних засобів, що характеризуються вираженою протизапальною, аналгетичною та антипіретичною дією.

Зверніть увагу:нестероїдні протизапальні препарати (засоби) позначаються абревіатурою НПЗП чи НПЗЗ.

Важливо:таке поширене знеболювальне і, якПарацетамол , не відноситься до групі НПЗЗ, Тому що воно не впливає на запальний процес, і застосовується тільки для усунення симптомів.

Як діють нестероїдні протизапальні засоби?

Дія нестероїдних протизапальних засобів спрямована на пригнічення вироблення ферменту циклооксигенази (ЦОГ), який у свою чергу відповідає за синтез біологічно активних речовин – тромбоксану, простагландинів (ПГ) та простациклінів, що виконують функцію медіаторів запалення. Зниження рівня продукції ПГ сприяє зменшенню або повному усуванню запального процесу.

Різні різновиди циклооксигенази присутні в ряді органів і тканин. Фермент ЦОГ-1 зокрема відповідає за нормальне кровопостачання слизової оболонки органів травлення та підтримання стабільного рН шлунка за рахунок зниження синтезу соляної кислоти.

ЦОГ-2 в нормі в тканинах присутній у незначних кількостях, або взагалі не виявляється. Підвищення його рівня безпосередньо пов'язане з розвитком запалення. Препарати, що вибірково інгібують активність цього ферменту, діють безпосередньо на патологічне вогнище. Завдяки цьому не виявляється опосередкованого негативного впливу на органи травного тракту.

Зверніть увагу:ЦОГ-3 не впливає на динаміку запального процесу, але відповідає за розвиток болю та гарячкової реакції, обумовленої гіпертермією (підйомом загальної температури тіла).

Класифікація нестероїдних протизапальних засобів для суглобів

За вибірковістю впливу всі НПЗЗ поділяються на:

1. Неселективні, що інгібують всі типи ЦОГ, але переважно – ЦОГ-1.
2. Неселективні, що впливають і на ЦОГ-1, і ЦОГ-2.
3. Селективні інгібітори ЦОГ-2.

До першої групи належать:

• Ацетилсаліцилова кислота;
• Піроксикам;
• Індометацин;
• Напроксен;
• Диклофенак;
• Кетопрофен.

Представником другої категорії є Лорноксикам.

До третьої групи зараховують:

• Німесулід;
• Рофекоксиб;
• Мелоксикам;
• Целекоксиб;
• Цедолак.

Важливо:Ацетилсаліцилова кислота та Ібупрофен в основному знижують температуру тіла, а Кеторолак (Кеторол) – знижує інтенсивність больового синдрому. Для зменшення запалення суглобів вони є малоефективними, і можуть застосовуватися тільки для симптоматичної терапії.

Фармакокінетика

Системні НПЗЗ при прийомі per os дуже швидко абсорбуються. Вони характеризуються високою біодоступністю (вона варіює від 70 до 100%). Процес всмоктування дещо сповільнюється у разі підвищення рН шлунка. Найбільш високий вміст у сироватці крові досягається через 1-2 години після прийому.

Якщо ЛЗ вводиться внутрішньом'язово, відбувається його кон'югація (сполука) з протеїнами плазми (рівень зв'язування – до 99%). Активні комплекси, що утворилися, вільно проникають у суглобові тканини і синовіальну рідину, переважно концентруючись в осередку запалення.

Активні речовини НПЗП та їх метаболіти екскретуються нирками.

Протипоказання

Жінкам вкрай небажано застосовувати для лікування суглобів системні нестероїдні протизапальні засоби (ентеральні або парентеральні форми) у період вагітності. Деякі ЛЗ цієї категорії можуть бути призначені лікарем, якщо передбачувана користь для матері вище, ніж можливий ризикдля плоду.

До протипоказань також ставляться:

• індивідуальна підвищена чутливість до препарату;
• та ерозії органів ШКТ;
• лейкопенія;
• тромбопенія;
• та (або) печінкова недостатність.

Побічні ефекти нестероїдних протизапальних засобів

Препарати, що інгібують ЦОГ-1, здатні спровокувати розвиток або загострення захворювань ШКТ – у тому числі – гіперацидного та виразково-ерозивних уражень стінок органів травного тракту.

Побічні ефекти, що часто відзначаються – це диспептичні розлади ( , тяжкість «під ложечкою», ).

Регулярне застосування нестероїдних протизапальних засобів або перевищення рекомендованих дозувань нерідко стає причиною порушення зсідання крові, що проявляється кровотечами. При тривалому використанні можливе зниження кількості клітин крові, аж до розвитку такого тяжкого захворювання як апластична анемія.

Багато нестероїдних протизапальних засобів надають нефротоксичну дію, призводячи до зниження функціональної активності нирок, і провокуючи . При тривалому застосуванні вони сприяють розвитку нефропатиї. Препарати можуть негативно впливати і на функції печінки.

Існує також можливість розвитку бронхоспазму на фоні прийому нестероїдних протизапальних препаратів для лікування суглобів.

Специфіка терапії протизапальними засобами

Усі засоби цієї групи повинні застосовуватися лише за призначенням лікаря з подальшим контролем динаміки запального процесу. Про всіх негативні змінистану пацієнт повинен негайно повідомити лікаря. Терапія проводиться мінімально ефективними дозами на протязі мінімально можливого терміну!

Препарати у вигляді капсул або таблеток бажано приймати після їжі, запиваючи великою кількістю рідини (краще чистої води). Так можна зменшити шкідливу дію ЛЗ на слизову оболонку органів травного тракту.

При місцевому використанні протизапальних гелів та мазей ймовірність розвитку побічних ефектів практично нульова, оскільки активні інгредієнти майже не потрапляють у системний кровотік.

Окремі НПЗЗ для лікування запалення суглобів

При виборі препарату лікар враховує характер захворювання, ступінь виразності патологічного процесу, а також індивідуальні особливостіорганізму пацієнта (в т.ч. наявність хронічних захворювань та вік).

Найчастіше застосовують:

Індометацин

Ці ліки випускаються у вигляді капсул і таблеток. Стандартні разові дози – від 25 до 50 мг, а кратність прийому – 2-3 рази на день. На тлі прийому Індометацину характерні для нестероїдних протизапальних засобів побічні ефекти виявляються особливо часто, тому перевага все частіше віддається іншим, більш безпечним засобам.

Диклофенак

Аналогами цього препарату є Вольтарен, Наклофен та Диклак. Диклофенак виробляється фармакологічними компаніями у формі таблеток та капсул, ін'єкційного розчину, гелів для нанесення в ділянці хворого суглоба та у вигляді свічок. Внутрішньо він призначається в дозі 50-75 мг 2-3 рази на день, а добова доза не повинна перевищувати 300 мг. Розчин вводиться в/м (у сідницю) по 3 мл з дотриманням часового інтервалу між щонайменше 12 годин. Ін'єкції проводяться курсами трохи більше 5-7 днів. Гель потрібно наносити у проекції ураженого суглоба 2-3 десь у день.

Цедолак

Аналог препарату – Етол Форт. Цедолак випускається в капсулах по 400 мг. Він характеризується селективністю, переважно інгібуючи активність ЦОГ-2. Засіб призначається як для невідкладної допомоги, так і для курсової терапії, анкілозуючого спондилоартриту та остеоартрозу. Разова доза - 1 капсула (1-3 рази на добу після їди). Якщо є необхідність у проведенні курсу, лікар коригує дозування кожні 2-3 тижні після оцінки динаміки процесу. Побічні ефектипроявляються порівняно рідко.

Важливо:Цедолак може зменшувати ефективність деяких ліків зниження артеріального тиску.

Ацеклофенак

Аналоги препарату – Зеродол, Диклотол та Аертал. Ацеклофенак – це хороша альтернативаДиклофенак з точки зору ефективності. Він виробляється в таблетках по 100 мг, і застосовується як для термінового усунення симптоматики, так і для курсового лікування. Приймати пігулки доцільно по 1 шт. 2 десь у день під час їжі. На фоні прийому можливі і болі в абдомінальній ділянці (симптоми відзначаються майже у 10% пацієнтів), тому лікування суглобів доцільно проводити мінімально ефективними дозами та короткими курсами.

Піроксикам

Ліки випускаються у таблетках по 10 мг та вигляді розчину для ін'єкцій; аналог Піроксикаму - Федін-20. Активна речовина проникає у синовіальну рідину суглобів, діючи безпосередньо в осередку запалення. Залежно від нозологічної форми та активності процесу (вираженості симптоматики) дозування варіюють від 10 до 40 мг на день (приймаються одномоментно або поділяються на кілька прийомів). Аналгезуючий ефект розвивається вже через 30 хвилин після прийому таблеток і зберігається в середньому на добу.

Теноксикам

Теноксикам (Тексамен-Л) продається у вигляді порошку для приготування ін'єкційного розчину для внутрішньом'язового введення. Стандартне дозування – 2 мл, що відповідає 20 мг активної речовини (вводиться 1 раз на добу). При період загострення рекомендовано курсове лікування протягом 5 днів (щодня пацієнту вводять до 40 мг).

Лорноксикам

Ліки випускаються у таблетках (по 4 та 8 мг), а також у вигляді порошку (8 мг) для розведення. Аналоги – Лоракам, Ксефокам та Ларфікс. Звичайне дозування Лорноксикаму – від 8 до 16 мг 2-3 рази на добу перед їдою. Таблетки слід запивати великим об'ємом рідини. Розчин призначений для введення внутрішньовенно або внутрішньом'язово по 8 мг 1-2 рази на добу. Гранично допустима доза для ін'єкційної форми – 16 мг.

Важливо:особливу обережність при лікуванні Лораксикамом потрібно дотримуватися хворим, які страждають на захворювання шлунка.

Німесулід

До найбільш поширених аналогів цього препарату відносяться Німесил, Ремесулід та Німегезик. Даний НПЗП виробляється у формі гранул для приготування суспензії, у таблетках по 100 мг та формі гелю для місцевого зовнішнього застосування. Рекомендована доза – 100 мг 2 рази на день після їди. Гель рекомендується наносити на шкіру в проекції ураженого суглоба легкими рухами, що втирають 2-4 рази на день.

Важливо:пацієнтам із нирковою або печінковою недостатністю призначаються менші дози. Препарат має гепатотоксичну дію.

Мелоксикам

Інші торгові назви Мелоксикаму – Мелокс, Рекокс, Моваліс та Ревмоксикам. Цей засіб для лікування запалення суглобів виробляється у вигляді таблеток по 7,5 або 15 мг, а також у формі розчину в ампулах по 2 мл (що відповідає 15 мг активного компонента) та свічок для ректального введення.

Препарат вибірково пригнічує ЦОГ-2; він вкрай рідко негативно впливає на шлунок і не призводить до нефропатій. На початку курсового лікування Мелоксикам призначається для внутрішньом'язового введення (по 1-2 мл), а в міру зниження активності запального процесу пацієнту призначаються таблетки. Разове дозування цього НПЗП – 7,5 мг, а кратність прийому – 1-2 рази на добу.

Рофекоксиб

Рофекоксиб (інша торгова назва – Денебол) продається в аптеках у вигляді розчину для ін'єкцій (ампули по 2 мл містять 25 мг активної речовини) та у таблетках. Ступінь негативного впливу цього НПЗП на нирки та ШКТ у цих ліків вкрай низький. Стандартна терапевтична доза – 125-25 мг. Кратність прийому (або внутрішньом'язового введення) – 1 раз на день. При інтенсивних болях суглобів на початку курсу пацієнту призначають по 50 мг Рофекоксибу.

Целекоксиб

Цей селективний інгібітор ЦОГ-2 виробляється у вигляді капсул, що містять 100 або 200 мг активної речовини. Аналоги Целекоксибу – це Флогоксиб, Ревмоксиб, Целебрекс та Зіцел. Нестероїдні протизапальні засоби вкрай рідко провокують розвиток або загострення гастроентерологічних патологій, якщо суворо дотримується запропонована схема лікування. Рекомендована добова доза – 100-200 мг (одноразово або в 2 прийоми), а максимальна – 400 мг.

Безсумнівно, найбільш важливим механізмом дії НПЗЗ є здатність інгібувати ЦОГ - фермент, що каталізує перетворення вільних поліненасичених жирних кислот (наприклад, арахідонової) на простагландини (ПГ), а також інші ейкозаноїди - тромбоксани (ТрА2) і простациклін (ПГ-I). 1). Доведено, що простагландини мають різнобічну біологічну активність:

а) є медіаторами запальної реакції: вони накопичуються в осередку запалення та викликають локальне розширення судин, набряк, ексудацію, міграцію лейкоцитів та інші ефекти (в основному ПГ-Е2 та ПГ-I2);

б) сенсибілізують рецепторидо медіаторів болю (гістаміну, брадикініну) та механічних впливів, знижуючи поріг чутливості;

в) підвищують чутливість гіпоталамічних центрів терморегуляціїдо дії ендогенних пірогенів (інтерлейкіну-1 та ін), що утворюються в організмі під впливом мікробів, вірусів, токсинів (головним чином ПГ-Е2);

г) відіграють важливу фізіологічну роль у захисті слизової оболонки шлунково-кишкового тракту(збільшення секреції слизу та луги; збереження цілісності ендотеліальних клітин усередині мікросудин слизової оболонки, що сприяє підтримці кровотоку в слизовій оболонці; збереження цілісності гранулоцитів і, таким чином, збереження структурної цілісності слизової оболонки);

д) впливають на функцію нирок:викликають вазоделятацію, підтримують нирковий кровотік та швидкість клубочкової фільтрації, підвищують вивільнення реніну, виділення натрію та води, беруть участь у гомеостазі калію.

Рис.1. "Каскад" продуктів метаболізму арахідонової кислоти та їх основні ефекти.

Примітка: * - ЛТ-С 4 , Д 4 , Е 4 є основними біологічними компонентами анафілаксії МРС-А (SRS-A), що повільно реагує субстанції.

В останні роки було встановлено, що існує, як мінімум, два ізоферменти циклооксигенази, які інгібуються НПЗЗ. Перший ізофермент – ЦОГ-1 – контролює вироблення ПГ, що регулюють цілісність слизової оболонки шлунково-кишкового тракту, функцію тромбоцитів та нирковий кровотік, а другий ізофермент – ЦОГ-2 – бере участь у синтезі ПГ при запаленні. Причому ЦОГ-2 у нормальних умовах відсутня, а утворюється під дією деяких тканинних факторів, що ініціюють запальну реакцію (цитокіни та інші). У зв'язку з цим передбачається, що протизапальна дія НПЗЗ обумовлена ​​пригніченням ЦОГ-2, а їх небажані реакції - пригніченням ЦОГ-1. Співвідношення активності НПЗЗ у плані блокування ЦОГ-1/ЦОГ-2 дозволяє судити про їхню потенційну токсичність. Чим менша ця величина, тим селективніший препарат щодо ЦОГ-2 і, тим самим, менш токсичний. Наприклад, для мелоксикаму вона становить 0,33, диклофенаку - 2,2, теноксикаму - 15, піроксикаму - 33, індометацину - 107.

Нові дані свідчать, що НПЗЗ не тільки пригнічують циклооксигеназний метаболізм, а й активно впливають на синтез ПГ, пов'язаний з мобілізацією Са в гладких м'язах. Так, бутадіон, інгібує перетворення циклічних ендоперекисів на простагландини Е2 і F2, а фенамати крім цього можуть блокувати рецепцію цих речовин у тканинах.

Важливу роль у протизапальній дії НПЗЗ грає їх вплив на метаболізм та біоефекти кінінів. У терапевтичних дозах індометацин, ортофен, напроксен, ібупрофен, ацетилсаліцилова кислота (АСК) на 70-80% знижують утворення брадикініну. В основі даного ефекту лежить здатність НПЗС надавати неспецифічне пригнічення взаємодії калікреїну з високомолекулярним кініногеном. НПЗЗ викликають хімічну модифікацію компонентів реакції кініногенезу, внаслідок чого через стеричні перешкоди порушується комплементарна взаємодія білкових молекул і не відбувається ефективного гідролізу високомолекулярного кініногену калікреїном. Зниження утворення брадикініну призводить до гальмування активації -фосфо-рилази, що веде до зменшення синтезу арахідонової кислоти та, як наслідок, прояву ефектів продуктів її метаболізму, представлених на рис. 1.

Не менш важливою є здатність НПЗЗ блокувати взаємодію брадикініну з тканинними рецепторами, що призводить до відновлення порушеної мікроциркуляції, зменшення перерозтягування капілярів, зниження виходу рідкої частини плазми, її білків, прозапальних факторів та формених елементів, що опосередковано впливає розвиток інших фаз запального процесу. Оскільки калікреїн-кінінова система відіграє найбільш важливу роль у розвитку гострих запальних реакцій, то і найбільша ефективність НПЗЗ відзначається на ранніх стадіях запалення за наявності вираженого ексудативного компонента.

Певне значення у механізмі протизапальної дії НПЗЗ мають інгібування звільнення гістаміну та серотоніну, блокада тканинних реакцій на ці біогенні аміни, які відіграють істотну роль у запальному процесі. Внутрішньомолекулярна відстань між реакційними центрами в молекулі антифлогістиків (з'єднань типу бутадіону) наближається до таких у молекулі медіаторів запалення (гістаміну, серотоніну). Це дає підстави припустити можливість конкурентної взаємодії згаданих НПЗЗ з рецепторами або ферментними системами, що беруть участь у процесах синтезу, вивільнення та перетворення зазначених речовин.

Як уже зазначалося вище, НПЗЗ мають мембраностабілізуючу дію. Зв'язуючись із G-білком у клітинній мембрані, антифлогістики впливають на передачу через неї мембранних сигналів, пригнічують транспорт аніонів, впливають на біологічні процеси, залежні від загальної рухливості мембранних ліпідів. Свою мембраностабілізуючу дію вони реалізують шляхом підвищення мікров'язкості мембран. Проникаючи через цитоплазматичну мембрану всередину клітини, НПЗЗ впливають також на функціональний станмембран клітинних структур, зокрема лізосом та перешкоджають прозапальному ефекту гідролаз. Отримано дані про кількісні та якісні особливості спорідненості окремих препаратів до білкових та ліпідних компонентів біологічних мембран, що може пояснити їхній мембранний ефект.

Одним із механізмів пошкодження клітинних мембран є вільнорадикальне окиснення. Вільні радикали, що утворюються при перекисному окисленні ліпідів, відіграють важливу роль у розвитку запалення. Тому пригнічення НПЗЗ перекисного окислення в мембранах можна розглядати як прояв їхньої протизапальної дії. Треба враховувати, що одним із основних джерел генерації вільних радикалів є реакції метаболізму арахідонової кислоти. Окремі метаболіти її каскаду викликають накопичення в осередку запалення поліморфноядерних нейтрофілів та макрофагів, активація яких також супроводжується утворенням вільних радикалів. НПЗЗ, функціонуючи як пастки цих сполук, відкривають можливість нового підходу до профілактики та терапії ушкоджень тканин, що викликаються вільними радикалами.

Останніми роками значного розвитку набули дослідження впливу НПЗЗ на клітинні механізми запальної реакції. НПЗЗ зменшують міграцію клітин у вогнище запалення та знижують їхню флогогенну активність, причому вплив на поліморфноядерні нейтрофіли корелює з пригніченням ліпооксигеназного шляху окислення арахідонової кислоти. Цей альтернативний шляхПеретворення арахідонової кислоти веде до утворення лейкотрієнів (ЛТ) (рис. 1), які відповідають усім критеріям медіаторів запалення. Беноксапрофен має здатність впливати на 5-ЛОГ та блокувати синтез ЛТ.

Менш вивчено вплив НПЗЗ на клітинні елементи пізньої стадії запалення – мононуклеарні клітини. Деякі НПЗЗ зменшують міграцію моноцитів, що продукують вільні радикали та викликають тканинну деструкцію. Хоча важлива роль клітинних елементів у розвитку запальної реакції та лікувальному ефекті протизапальних засобів безсумнівна, механізм дії НПЗЗ на міграцію та функцію цих клітин чекає на з'ясування.

Існує припущення про звільнення НПЗЗ природних протизапальних речовин із комплексу з білками плазми, яке виходить із здатності цих препаратів витісняти лізин із зв'язку з альбуміном.

За останні 30 років кількість НВПС значно зросла і в даний час ця група налічує велику кількість лікарських засобів, що відрізняються за хімічною структурою, особливостями дії та застосування (табл. 1).

Таблиця 1

КЛАСИФІКАЦІЯ НПЗП

(за хімічною структурою та активністю)

I група - НПЗЗ із вираженою протизапальною активністю

(Насонов Є.Л.; 2003)

Саліцилати	а) ацетильовані: Ацетилсаліцилова кислота (АСК) - (аспірин); Лізинмоноацетилсаліцилат (аспізол, ласпал); б) неацетильовані: Саліцилат натрію; Холінсаліцилат (сахол); Саліциламід; Долобід (дифлунізал); Дисалцид; Трилісат.
Піразолідини	Азапропазон (реймокс); Клофезон; Фенілбутазон (бутадіон); Оксифенілбутазон.
Похідні індолоцтової кислоти	Індометацин (метіндол); Суліндак (клінорил); Це далак (лодин);
Похідні фенілоцтової кислоти	Диклофенак натрію (ортофен, вольтарен); Диклофенак калію (вольтарен – рапід); Фентіазак (донорест); Лоназалак кальцію (іррітен).
Оксиками	Піроксикам (роксікам); Теноксикам (теноктин); Мелоксикам (Моваліс); Лорноксикам (ксефокам)
Похідні пропіонової кислоти	Ібупрофен (бруфен, нурофен, солпафлекс); Напроксен (напросин); Натрієва сіль напроксену (апранакс); Кетопрофен (кнавон, профенід, орувель); Флурбіпрофен (флугалін); Фенопрофен (фенопрон); фенбуфен (ледерлен); Тіапрофенова кислота (сургам)

Некислотні похідні

ІІ група – НПЗЗ зі слабкою протизапальною активністю

Похідні антранілової кислоти (фенамати)	Мефенамова кислота (помстал); Меклофенамова кислота (мекломет); Ніфлумова кислота (доналгін, ніфлуріл); Морніфлумат (ніфлуріл); Толфенамова кислота (клотам).
Піразолони	Метамізол (анальгін); Амінофеназон (амідопірин); Пропіфеназон.
Похідні параамінофенолу	Фенацетин; Парацетамол.
Похідні гетероарилоцтової кислоти	Кеторолак; Толметін (толектин).
Різні	Проквуазон (біарізон); Бензидамін (тантум); Німесулід (месулід); Целебрекс (целекоксиб).

КЛАСИФІКАЦІЯ НПЗП

(за тривалістю дії)

1. Короткої дії(Т1/2 = 2-8 годин):

Ібупрофен; кетопрофен; індометацин; фенопрофен;

Вольтарен; фенамати;

Толметін;

2. Середня тривалістьдії (Т1/2 = 10-20 годин):

Напроксен;

Суліндак;

Дифлюнізал;

3. Тривалого впливу (Т1/2 = 24 і більше годин):

Оксиками;

Фенілбутазон.

Фармакодинаміка НПЗП

З клінічної точки зору для всіх НПЗЗ характерно ряд загальних рис:

1. Неспецифічність протизапального ефекту, тобто. гальмує вплив на будь-який запальний процес незалежно від його етіологічних та нозологічних особливостей.

2. Поєднання протизапальної, болезаспокійливої ​​та жарознижувальної дій.

3. Відносно хороша переносимість (що пов'язано, мабуть, із швидким виведенням із організму).

4. Гальмуючий вплив на агрегацію тромбоцитів.

5. Зв'язування з альбумінами сироватки, причому між різними лікарськими засобами існує конкуренція за місця зв'язування. Це має суттєве значення, оскільки з одного боку, незв'язані ліки швидко виводяться з організму і не надають додаткової дії, а з іншого боку, звільнені із зв'язку з альбуміном лікарські засоби можуть створити незвичайно високу концентраціюта викликати побічні ефекти.

Основні вузлові механізми універсальні більшість препаратів, хоча різна їх хімічна структура передбачає переважне вплив якісь певні процеси. З іншого боку, більшість механізмів, перелічених нижче, є багатокомпонентними, тобто. у межах кожного їх однотипний вплив різних групантибіотиків може реалізуватися різними шляхами.

У дії НПЗЗ виділяють такі вузлові ланки:

1. Попередження пошкодження клітинних структур, зменшення проникності капілярів, що найбільш чітко обмежує ексудативні прояви запального процесу (гальмування перекисного окислення ліпідів, стабілізація лізосомальних мембран, що перешкоджає виходу в цитоплазму і в позаклітинний простір лізосом. ).

2. Зниження інтенсивності біологічного окислення, фосфорилювання та гліколізу. Це призводить до гальмування вироблення макроергів, необхідних для біосинтезу речовин, транспорту рідини та іонів металів через клітинну мембрану, та для багатьох інших процесів, що відіграють важливу роль у патогенезі запалення (зниження енергозабезпечення запальної реакції). З іншого боку, впливом геть тканинне дихання і гліколіз змінює пластичний обмін, т.к. проміжні продукти окислення та гліколітичних перетворень субстратів служать будівельним матеріалом для різних синтетичних реакцій (наприклад, біосинтез кінінів, мукополісахаридів, імуноглобулінів).

3. Гальмування синтезу або інактивація медіаторів запалення (гістамін, серотонін, брадикінін, лімфокіни, простагландини, фактори комплементу та інші, неспецифічні ендогенні фактори, що ушкоджують).

4. Модифікація субстрату запалення, тобто. деяка зміна молекулярної конфігурації тканинних компонентів, що перешкоджає вступу їх у реакцію з факторами, що пошкоджують.

5. Цитостатична дія, що призводить до гальмування проліферативної фази запалення та зменшення післязапальної фази склеротичного процесу.

6. Гальмування продукції ревматоїдного фактора у хворих на ревматоїдний артрит.

7. Порушення проведення больових імпульсів у спинному мозку (метамізол).

8. Гальмівний вплив на гемокоагуляцію (передусім на пригнічення агрегації тромбоцитів) виявляється додатковим, вторинним фактором протизапального ефекту: зменшення інтенсивності згортання в капілярах запалених областей перешкоджає порушенню мікроциркуляції.

МЕХАНІЗМИ ДІЇ НПЗП

Безсумнівно, найбільш важливим механізмом дії НПЗЗ є здатність інгібувати ЦОГ - фермент, що каталізує перетворення вільних поліненасичених жирних кислот (наприклад, арахідонової) на простагландини (ПГ), а також інші ейкозаноїди - тромбоксани (ТрА2) і простациклін (ПГ-I). 1). Доведено, що простагландини мають різнобічну біологічну активність:

МЕТАБОЛІЗМ АРАХІДОНОВОЇ КИСЛОТИ

	ФОСФОЛІПАЗА А 2
АРАХІДОНОВА
ЦОГ-1, ЦОГ-2	Ліпоксигеназа
ПРОСТАЦИКЛІН	Лейкотрієни
ІНШІ ПРОСТАГЛАНДИНИ
ТРОМБОКСАН

Рис.1.Метаболізм арахідонової кислоти.

а) є медіаторами запальної реакції: вони накопичуються в осередку запалення та викликають локальне розширення судин, набряк, ексудацію, міграцію лейкоцитів та інші ефекти (в основному ПГ-Е2 та ПГ-I2);

б) сенсибілізують рецепторидо медіаторів болю (гістаміну, брадикініну) та механічних впливів, знижуючи поріг чутливості;

в) підвищують чутливість гіпоталамічних центрів терморегуляціїдо дії ендогенних пірогенів (інтерлейкіну-1 та ін), що утворюються в організмі під впливом мікробів, вірусів, токсинів (головним чином ПГ-Е2);

г) відіграють важливу фізіологічну роль у захисті слизової оболонки шлунково-кишкового тракту(збільшення секреції слизу та луги; збереження цілісності ендотеліальних клітин усередині мікросудин слизової оболонки, що сприяє підтримці кровотоку в слизовій оболонці; збереження цілісності гранулоцитів і, таким чином, збереження структурної цілісності слизової оболонки);

д) впливають на функцію нирок:викликають вазодилатацію, підтримують нирковий кровотік та швидкість клубочкової фільтрації, підвищують вивільнення реніну, виділення натрію та води, беруть участь у гомеостазі калію.

Існує, як мінімум, два ізоферменти циклооксигенази, які пригнічуються НПЗЗ (рис. 2). Перший ізофермент – ЦОГ-1 – контролює вироблення ПГ, що регулюють цілісність слизової оболонки шлунково-кишкового тракту, функцію тромбоцитів та нирковий кровотік, а другий ізофермент – ЦОГ-2 – бере участь у синтезі ПГ при запаленні. Причому ЦОГ-2 у нормальних умовах відсутня, а утворюється під дією деяких тканинних факторів, що ініціюють запальну реакцію (цитокіни та інші). У зв'язку з цим передбачається, що протизапальна дія НПЗЗ обумовлена ​​інгібуванням ЦОГ-2, які небажані реакції - інгібуванням ЦОГ-1.

У останнім часомпроведено додаткові дослідження ЦОГ-2 та встановлено, що прозапальна активність може бути властива ЦОГ-2, а протизапальні властивості – третьому ізомеру ЦОГ-ЦОГ-3. Подібно до інших ферментів ЦОГ, ЦОГ-3 теж бере участь у синтезі простагландинів і відіграє роль у розвитку болю та лихоманки. Однак, на відміну від ЦОГ-1 та ЦОГ-2, ЦОГ-3 не бере участі у розвитку запалення. Активність ЦОГ-3 інгібується парацетамолом, який чинить слабкий вплив на ЦОГ-1 та ЦОГ-2. Однак слід зауважити, що ЦОГ-3 виявлено в тканинах експериментальних тварин та існування даної ізоформи ЦОГ в організмі людини вимагає доказу, як і вимагає подальшого вивчення та доказу, пов'язаного з пригніченням ЦОГ-3 механізму дії парацетамолу.

Співвідношення активності НПЗЗ у плані блокування ЦОГ-1/ЦОГ-2 дозволяє судити про їхню потенційну токсичність. Чим менша ця величина, тим більше селективно лікарський засіб щодо ЦОГ-2 і тим менш токсично. Наприклад, для мелоксикаму вона становить 0,33, диклофенаку – 2,2, теноксикаму – 15, піроксикаму – 33, індометацину – 107.

Дані свідчать, що НПЗЗ не тільки пригнічують циклооксигеназний метаболізм, але й активно впливають на синтез ПГ, пов'язаний з мобілізацією Са++ у гладких м'язах. Так, бутадіон, інгібує перетворення циклічних ендоперекисів на простагландини Е2 і F2 λ , а фенамати крім цього можуть блокувати рецепцію цих речовин у тканинах.

Важливу роль у протизапальній дії НПЗЗ грає їх вплив на метаболізм та біоефекти кінінів. У терапевтичних дозах індометацин, ортофен, напроксен, ібупрофен, ацетилсаліцилова кислота (АСК) на 70-80% знижують утворення брадикініну. В основі даного ефекту лежить здатність НПЗС надавати неспецифічне пригнічення взаємодії калікреїну з високомолекулярним кініногеном. НПЗЗ викликають хімічну модифікацію компонентів реакції кініногенезу, внаслідок чого через стеричні перешкоди порушується комплементарна взаємодія білкових молекул і не відбувається ефективного гідролізу високомолекулярного кініногену калікреїном. Зниження утворення брадикініну призводить до гальмування активації -фосфорилази, що веде до зменшення синтезу арахідонової кислоти і, як наслідок прояву ефектів продуктів її метаболізму.

Важливою є здатність НПЗЗ блокувати взаємодію брадикініну з тканинними рецепторами, що призводить до відновлення порушеної мікроциркуляції, зменшення перерозтягування капілярів, зниження виходу рідкої частини плазми, її білків, прозапальних факторів та формених елементів, що опосередковано впливає на розвиток інших фаз запального процесу. Оскільки калікреїн-кінінова система відіграє найбільш важливу роль у розвитку гострих запальних реакцій, то і найбільша ефективність НПЗЗ відзначається в ранніх стадіях запалення, за наявності вираженого ексудативного компонента.

Певне значення у механізмі протизапальної дії НПЗЗ мають інгібування звільнення гістаміну та серотоніну, блокада тканинних реакцій на ці біогенні аміни, які відіграють істотну роль у запальному процесі. Внутрішньомолекулярна відстань між реакційними центрами в молекулі антифлогістиків (з'єднань типу бутадіону) наближається до таких у молекулі медіаторів запалення (гістаміну, серотоніну). Це дає підстави припустити можливість конкурентної взаємодії згаданих НПЗЗ з рецепторами або ферментними системами, що беруть участь у процесах синтезу, вивільнення та перетворення зазначених речовин.

Як уже зазначалося вище, НПЗЗ мають мембраностабілізуючу дію. Зв'язуючись із G-білком у клітинній мембрані, антифлогістики впливають на передачу через неї мембранних сигналів, пригнічують транспорт аніонів, впливають на біологічні процеси, залежні від загальної рухливості мембранних ліпідів. Свою мембраностабілізуючу дію вони реалізують шляхом підвищення мікров'язкості мембран. Проникаючи через цитоплазматичну мембрану всередину клітини, НПЗЗ впливають також на функціональний стан мембран клітинних структур, зокрема лізосом і перешкоджають прозапальному ефекту гідролаз. Отримано дані про кількісні та якісні особливості спорідненості окремих препаратів до білкових та ліпідних компонентів біологічних мембран, що може пояснити їхній мембранний ефект.

Одним із механізмів пошкодження клітинних мембран є вільнорадикальне окиснення. Вільні радикали, що утворюються при перекисному окисленні ліпідів (ПОЛ), відіграють важливу роль у розвитку запалення. Тому пригнічення НПЗЗ перекисного окислення в мембранах можна розглядати як прояв їхньої протизапальної дії. Одним із основних джерел генерації вільних радикалів є реакції метаболізму арахідонової кислоти. Окремі метаболіти її каскаду викликають накопичення в осередку запалення поліморфноядерних нейтрофілів та макрофагів, активація яких також супроводжується утворенням вільних радикалів. НПЗЗ, функціонуючи як пастки цих сполук, відкривають можливість нового підходу до профілактики та терапії ушкоджень тканин, що викликаються вільними радикалами.

Останніми роками значного розвитку набули дослідження впливу НПЗЗ на клітинні механізми запальної реакції. НПЗЗ зменшують міграцію клітин у вогнище запалення та знижують їхню флогогенну активність, причому вплив на поліморфноядерні нейтрофіли корелює з пригніченням ліпооксигеназного шляху окислення арахідонової кислоти. Цей альтернативний шлях перетворення арахідонової кислоти веде до утворення лейкотрієнів (ЛТ), які відповідають усім критеріям медіаторів запалення. Беноксапрофен має здатність впливати на 5-ліпооксигеназу та блокувати синтез ЛТ.

Менш вивчено вплив НПЗЗ на клітинні елементи пізньої стадії запалення – мононуклеарні клітини. Деякі НПЗЗ зменшують міграцію моноцитів, що продукують вільні радикали та викликають тканинну деструкцію. Хоча важлива роль клітинних елементів у розвитку запальної реакції та лікувальному ефекті протизапальних засобів безсумнівна, механізм дії НПЗЗ на міграцію та функцію цих клітин чекає на з'ясування.

Існує припущення про звільнення НПЗЗ природних протизапальних речовин із комплексу з білками плазми, яке виходить із здатності цих лікарських засобів витісняти лізин із зв'язку з альбуміном.

ОСНОВНІ ЕФЕКТИ НПЗП

Протизапальний ефект

Виразність протизапальних властивостей НПЗЗ корелює зі ступенем інгібування ЦОГ. Відзначено такий порядок активності: меклофенамова кислота, супрофен, індометацин, диклофенак, мефенамова кислота, флуфенамова кислота, напроксен, фенілбутазон, ацетилсаліцилова кислота, ібупрофен.

НПЗЗ пригнічують переважно фазу ексудації. Найбільш потужні лікарські засоби (індометацин, диклофенак, фенілбутазон) діють також на фазу проліферації (зменшуючи синтез колагену та пов'язане з цим склерозування тканин), але слабше, ніж на ексудативну фазу. На фазу альтерації НПЗП практично не впливають. За протизапальною активністю НПЗЗ поступаються глюкокортикоїдам, які, інгібуючи фермент фосфоліпазу А2, гальмують метаболізм фосфоліпідів і порушують утворення як простагландинів, так і лейкотрієнів, які також є найважливішими медіаторами запалення.

Розподіл НПЗЗ за ступенем вираженості протизапальної активності представлено в таблиці 1. Серед НПЗЗ першої групи найпотужнішою протизапальною активністю мають індометацин і диклофенак, а найменшу - ібупрофен.

Аналгезуючий ефект

Механізм анальгетичної дії складається з кількох компонентів, кожен із яких може мати самостійне значення.

Деякі ПГ (Е2 і F2) можуть підвищувати чутливість больових рецепторів до фізичних і хімічних стимуляторів, наприклад, до дії брадикініну, який у свою чергу сприяє вивільненню ПГ з тканин. Таким чином, відбувається взаємне посилення альгогенної дії. НПЗЗ, блокуючи синтез ПГ-Е2 і ПГ-F2 λ у поєднанні з прямою антибрадикініновою дією, перешкоджають прояву альгогенного ефекту.

Хоча НПЗЗ на больові рецептори не діють, але, блокуючи ексудацію, стабілізуючи мембрани лізосом, вони опосередковано знижують кількість чутливих до хімічних подразників рецепторів. Певне значення надається впливу цієї групи лікарських засобів на таламічні центри больової чутливості (локальне блокування ПГ-Е2, F2 в ЦНС), яке призводить до гальмування проведення больових імпульсів до кори. За аналгетичною активністю диклофенак, індометацин щодо запалених тканин не поступається активністю наркотичних анальгетиків, на відміну від яких, НПЗЗ не впливають на здатність ЦНС до сумування подпорогових подразнень.

Аналгезуючий ефект НПЗЗ, більшою мірою, проявляється при болях слабкої та середньої інтенсивності, які локалізуються в м'язах, суглобах, сухожиллях, нервових стовбурах, а також при головному або зубному болю. При сильних вісцеральних болях, пов'язаних з травмою, оперативним втручанням, пухлиною, більшість НПЗЗ мало ефективні і поступаються за силою аналгетичну дію наркотичним аналгетикам. У ряді контрольованих досліджень показано досить високу аналгетичну активність диклофенаку, кетеролаку, кетопрофену, метамізолу при кольках і післяопераційних болях. Ефективність НПЗЗ при нирковій коліці, що виникає у хворих на сечокам'яну хворобу, багато в чому пов'язана з: гальмуванням продукції ПГ-Е2 у нирках, зниженням ниркового кровотоку та утворення сечі. Це веде до зменшення тиску в ниркових баліях і сечоводах вище місця обструкції та забезпечує тривалий аналгезуючий ефект.

Відповідно до нової гіпотези, лікувальний ефект НПЗЗ може бути частково пояснений їх стимулюючим впливом на продукцію ендогенних регулюючих пептидів, що мають аналгетичний вплив (типу ендорфінів) і зменшують запалення.

Перевагою НПЗЗ перед наркотичними анальгетиками є те, що вони не пригнічують дихальний центр, не викликають ейфорію та лікарську залежність, а при кольках має значення ще те, що вони не мають спазмогеної дії.

Порівняння селективної аналгетичну активність, по відношенню до ступеня пригнічення синтезу простагландинів, показало, що деякі НПЗЗ з сильними аналгетичними властивостями є слабкими інгібіторами синтезу простагландинів, і навпаки, інші НПЗЗ, здатні активно інгібувати синтез простагландинів, мають слабкі анальгети. Таким чином, має місце дисоціація між аналгезуючою та протизапальною активністю НПЗЗ. Цей феномен пояснюється тим, що аналгетична дія деяких НПЗЗ пов'язана не тільки з пригніченням центральних і периферичних простагландинів, але і з впливом на синтез та активність інших нейроактивних речовин, що відіграють ключову роль у сприйнятті больового подразнення ЦНС.

Найбільш добре вивчено центральна протибольова діякетопрофену, яке обумовлено:

Здатністю швидко проникати через гематоенцефалічний бар'єр (ГЕБ) завдяки винятковій жиророзчинності;

Здатністю надавати центральний вплив на рівні задніх стовпів спинного мозкушляхом інгібування деполяризації нейронів задніх стовпів;

Здатністю селективно блокувати рецептори NMDA шляхом пригнічення деполяризації іонних каналів, надаючи таким чином пряме і швидка діяна трансмісію болю. Цей механізм обумовлений здатністю кетопрофену стимулювати активність печінкового ензиму триптофан-2,3-діоксигенази, що безпосередньо відбивається на утворенні кінуренової кислоти - антагоніста NMDA-рецепторів ЦНС;

Здібністю впливати на гетеротримерний G-протеїн, змінюючи його конфігурацію шляхом її конкурентного заміщення в зонах дії. G-протеїн, що знаходиться в постсинаптичній нейронній мембрані, зв'язується з різними рецепторами, такими як нейрокініни (NK1, NK2, NK3) та рецепторами глутамату, що полегшують проходження аферентних больових сигналів через мембрану;

Здатністю контролювати рівень деяких нейротрансмітерів, таких як серотонін (через вплив на G-протеїн та попередник серотоніну 5-гідрокситриптамін), зменшувати вироблення субстанції Р.

Спроби ранжувати НПЗЗ за вираженістю аналгетичного ефекту проводяться досить давно, проте у зв'язку з тим, що ефекти багатьох засобів є дозозалежними, а єдиного стандарту щодо можливої ​​оцінки їх ефективності при різних клінічних станахдо теперішнього часу не існує, це питання залишається вкрай складним. Один із можливих шляхів його вирішення - узагальнення даних різних публікацій опосередковано пов'язаних один з одним за окремими лікарськими засобами. В результаті такого дослідження було виведено порівняльну характеристику аналгезуючої дії найчастіше використовуваних у клініці НПЗЗ: кеторолак 30 мг > (кетопрофен 25 мг = ібупрофен 400 мг; флурбіпрофен 50 мг) > (АСК 650 мг= парацетамол 650 мг = фенопрофен 200 мг = напроксен 250 мг = цедолак 200 мг = диклофенак 50 мг = мефенамова кислота 500 мг) > Набуметон 1000 мг.

Виходячи з наведених даних, можна відзначити більш високу аналгетичну активність дериватів пропіонової кислоти (кетопрофену, ібупрофену, флубіпрофену). Найбільш потужний аналгезуючий ефект виявляє кеторолак (30 мг кеторолаку, введеного внутрішньом'язово, еквівалентні 12 мг морфіну).

Жарознижувальний ефект

Пусковою ланкою гіпертермічної реакції є екзогенні пірогени (бактерії, віруси, токсини, алергени, медикаменти), які, потрапляючи в організм, впливають на тепловий центр гіпоталамуса через медіатори лихоманки. Першим і найважливішим є ендогенний пироген-низкомолекулярный білок, що виробляється лейкоцитами (моноцитами, макрофагами) після активації їх лімфокінами. Ендогенний піроген є специфічним для лихоманки та діє на термочутливі нейрони преоптичної області гіпоталамуса, де за участю серотоніну індукується синтез ПГ-Е1, Е2.

Другою великою групою медіаторів лихоманки є неспецифічні, але дуже активні нейромедіатори, що виділяються в мозку та забезпечують діяльність нейронів ядер гіпоталамуса та інших структур, що організують процеси перемикання терморегуляції на більш високий рівень. До них відносяться ацетилхолін, серотонін, гістамін, ПГ-Е та інші нейромедіатори. ПГ-Е, як інгібітор фосфодіестерази, викликає накопичення цАМФ у термочутливих клітинах, що сприяє підвищеному надходженню Са++ у клітини. Цей процес веде до підвищення чутливості клітин до ацетилхоліну та збільшення їхньої електричної активності. Порушення передається нервовим клітинам заднього гіпоталамуса, що призводить з одного боку до інтенсифікації теплопродукції, а з іншого - периферичної вазоконстрикції та зменшення тепловіддачі, що загалом веде до лихоманки.

Сутність жарознижувальної дії НПЗЗ зводиться до гальмування передачі збудження в ядрах гіпоталамуса (що встановлено електрофізіологічно та біохімічно). Електрофізіологічно показано зниження потоку імпульсів з теплових рецепторів і зниження "точки відліку" цього параметра. Виявлено виражений гальмівний вплив саліцилатів на постсинаптичний потенціал у різних відділах мозку. НПЗЗ, інгібуючи ПГ у гіпоталамусі, зменшують їх вплив на цАМФ і блокують весь каскад реакцій, описаних вище, що призводить до збільшення тепловіддачі та зменшення теплоутворення. Оскільки у підтримці нормальної температури тіла ПГ не беруть участь, НПЗЗ не впливають на величину нормальної температури, чим відрізняються від "гіпотермічних" засобів (хлорпромазин та інші). Виняток становлять амідопірин і фенацетин, які мають гіпотермогенну дію.

Гальмування НПЗЗ на теплорегуляцію виявляється також у зниженні виділення клітинами гіпоталамуса серотоніну, адреналіну, ацетилхоліну. Антипіретичну дію НПЗЗ частково можна пояснити їх інгібуючим впливом на синтез у фагоцитах, моноцитах та ретикулоцитах ендогенних пірогенів та протеїнів з молекулярною масою 10-20 тисяч.

Існує припущення, що жарознижувальну дію деяких НПЗЗ слід розглядати як результат конкурентного антагонізму цих лікарських засобів та ПГ на гіпоталамічні рецептори.

Антиагрегаційний ефект

При застосуванні НПЗЗ як антиагрегантів слід враховувати, що різні лікарські засоби можуть неоднаково впливати на агрегацію через відмінності в характері інгібування ЦОГ. За механізмом взаємодії з ЦОГ виділяють 3 групи НПЗЗ:

1. Лікарські засоби, що викликають повільне та оборотне конкурентне гальмування ферменту: індометацин, вольтарен.

2. Лікарські засоби, що викликають повільне та незворотне інгібування ферменту: саліцилати.

3. Лікарські засоби, що викликають швидке оборотне та конкурентне гальмування ферменту: бруфен, напроксен, бутадіон.

Ці дані, крім теоретичного інтересу, мають важливе практичного значення. Відомо, що після одноразового прийому АСК клінічно значуще зниження агрегації тромбоцитів спостерігається протягом 48 годин та більше. При використанні індометацину цей процес відбувається паралельно зменшенню концентрації лікарського засобу у крові. Пояснюється це тим, що АСК незворотно пригнічує фермент шляхом його ацетилювання, і тромбоцити, на відміну від ендотеліоцитів, будучи без'ядерними клітинами, позбавлені здатності синтезувати білки, у тому числі ферментні.

Таким чином, синтез тромбоксану А2 відновлюється лише за рахунок появи нових популяцій тромбоцитів із кісткового мозку (тривалість життя тромбоциту 7 днів), тоді як вихідний рівень простацикліну відновлюється у міру синтезу нових порцій ЦОГ наявними ендотеліоцитами. В результаті АСК викликає зсув рівноваги між тромбоксаном А2 та простацикліном на користь останнього, що призводить до зниження агрегації тромбоцитів.

Необхідно наголосити, що лише малі дози АСК (50мг - 350 мг на добу) "тонко", але виразно порушують паритет ефектів тромбоксану А2 та простацикліну. Високі дози АСК "грубо", неселективно пригнічують синтез як тромбоксану А2, так і простацикліну, при цьому посилюючи фібриноліз та зменшуючи синтез фібриногену та вітамін К – залежних факторів згортання в печінці. АСК не впливає тривалість життя тромбоцитів.

При використанні оборотних інгібіторів ЦОГ (усі НПЗЗ, крім саліцилатів) у міру зниження їхньої концентрації в крові спостерігається відновлення агрегаційної здатності циркулюючих тромбоцитів.

Поряд з вищезазначеними властивостями НПЗЗ мають і низку інших ефектів.

Вплив імунну систему.Ряд НПЗЗ (індометацин, бутадіон, напроксен, ібупрофен) пригнічують трансформацію лімфоцитів (викликану різними антигенами) у зв'язку з чим проявляється їх деяка імунодепресивна дія. Вторинна імунодепресивна дія визначається також:

Зменшенням капілярної проникності, що ускладнює контакт імунокомпетентних клітин з антигеном, антитіл із субстратом;

Стабілізацією лізосомальних мембран у макрофагах, що обмежує розщеплення погано розчинних антигенів, необхідне для розвитку наступних етапів імунної реакції.

Десенсибілізуюча діярозвивається внаслідок:

Зменшення вмісту ПГ-Е2 та лейкоцитів у вогнищі запалення, що пригнічує хемотаксис моноцитів;

Пригнічення утворення гідрогептанотренової кислоти, що зменшує хемотаксис Т-лімфоцитів, еозинофілів та поліморфноядерних лейкоцитів у вогнищі запалення;

Гальмування бласттрансформації лімфоцитів, для якої необхідні ПГ.