Иммунодефицит человека (первичный, вторичный), причины и лечение. Эпизоотология

Быстрый переход по странице

Иммунодефицит — что это такое?

Врачи отмечают, что в последнее у пациентов все чаще выявляются серьезные заболевания, трудно поддающие лечению. Иммунная недостаточность или по-научному – иммунодефицит – это патологическое состояние, при котором иммунная система не работает должным образом. С описываемыми нарушениями сталкиваются как взрослые, так и дети. Что это за состояние? Насколько оно опасно?

Иммунодефицит характеризуется снижением активности или неспособностью организма к созданию защитной реакции вследствие выпадения клеточного или гуморального иммунного звена.

Это состояние может быть врожденным или приобретенным. Во многих случаях ИДС (особенно при не лечении) является необратимым, тем не менее, заболевание может носить и транзитивную (временную) форму.

Причины иммунодефицита у человека

Факторы, вызывающие ИДС на сегодня еще до конца не изучены. Тем не менее, ученые постоянно изучают этот вопрос для предотвращения появления и прогрессирования иммунодефицита.

Иммунодефицит, причины:

Выявить причину можно только с помощью всесторонней гематологической диагностики. В первую очередь пациента отправляют на сдачу крови для оценивания показателей клеточного иммунитета. При проведении анализа подсчитывается относительное и абсолютное количество защитных клеток.

Иммунодефицит может быть первичным, вторичным и комбинированным. Каждое заболевание, связанное и ИДС, имеет определенную и индивидуальную тяжесть течения.

При возникновении патологических признаков важно своевременно обратиться к лечащему врачу для получения рекомендаций по дальнейшему лечению.

Первичный иммунодефицит (ПИД), особенности

Является сложнейшим генетическим заболеванием, проявляющимся в первые несколько месяцев после рождения (40% случаев), в раннем младенчестве (до двух лет – 30%), в детском и юношеском возрасте (20%), реже – после 20 лет (10%).

Следует понимать, что пациенты страдают не от ИДС, а от тех инфекционных и сопутствующих патологий, которые иммунная система не в силах подавить. В связи с этим у больных может наблюдаться следующее:

Политопный процесс. Это множественное поражение тканей и органов. Таким образом, у больного одновременно могут наблюдаться патологические изменения, к примеру, кожи и мочевыделительной системы.
Сложность в лечении отдельно взятого заболевания. Патология часто переходит в хроническое течение с частыми рецидивами (повторениями). Болезни носят стремительный и прогрессирующий характер.
Высокая восприимчивость ко всем инфекциям, ведущая к полиэтиологичности. Другими словами, одно заболевание может вызвать сразу несколько возбудителей.
Обычный терапевтический курс дает не полный эффект, поэтому дозировка препарата подбирается индивидуально, часто в ударных дозах. Тем не менее, организм очень сложно очистить от возбудителя, поэтому нередко наблюдается носительство и скрытое течение болезни.

Первичный иммунодефицит является врожденным состоянием, зачатки которого образовались еще внутриутробно. К сожалению, проведение скрининга во время беременности не позволяет выявить тяжелую аномалию на первоначальном этапе.

Это состояние развивается под действием внешнего фактора. Вторичный иммунодефицит не является генетическим отклонением, с одинаковой частотой впервые диагностируется как в детском возрасте, так и во взрослом.

Факторы, вызывающие приобретенный иммунодефицит:

ухудшение состояния экологической среды;
сверхвысокочастотное и ионизирующее излучение;
острые или хронические отравления химическими веществами, тяжелыми металлами, ядохимикатами, некачественными или просроченными продуктами питания;
длительное лечение лекарственными средствами, влияющими на работу иммунитета;
частые и чрезмерные умственные нагрузки, психоэмоциональные перенапряжения, переживания.

Вышеперечисленные факторы негативно отражаются на иммунной сопротивляемости, следовательно, такие пациенты, в сравнении со здоровыми, будут чаще болеть инфекционными и онкологическими патологиями.

Основные причины , из-за которых может развиться вторичный иммунодефицит, перечислены ниже.

Погрешности в питании — Организм человека очень чувствителен к нехватке витаминов, минералов, белков, аминокислот, жиров, углеводов. Эти элементы необходимы для создания кровяной клетки и поддержания ее функции. Кроме того, для нормальной работы иммунной системы требуется много энергии, которая приходит вместе с пищей.

Все хронические заболевания негативно отражаются на иммунной защите, ухудшая сопротивляемость к чужеродным агентам, проникающие из внешней среды в организм. При хроническом течении инфекционной патологии угнетается функция кроветворения, поэтому выработка молодых защитных клеток существенно снижается.

Гормоны надпочечников. Чрезмерное увеличение гормонов угнетает функцию иммунной сопротивляемости. Сбой работы наблюдается при нарушении вещественного обмена.

Кратковременное состояние, как защитная реакция, наблюдается вследствие проведения тяжелых хирургических процедур или получения сильной травмы. По этой причине пациенты, перенесшие хирургическое вмешательство, несколько месяцев подвержены инфекционным заболеваниям.

Физиологические особенности организма:

недоношенность;
дети с 1 года до 5 лет;
беременность и лактационный период;
преклонный возраст

Особенности у людей указанных категорий характеризуются угнетением функции иммунитета. Дело в том, что организм начинает интенсивно работать, чтобы перенести дополнительную нагрузку для выполнения своей функции или выживания.

Злокачественные новообразования. В первую очередь речь идет о раке крови – лейкемии. При этом заболевании наблюдается активная выработка защитных нефункциональных клеток, которые не могут обеспечить полноценного иммунитета.

Также опасной патологией является поражение красного костного мозга, отвечающего за кроветворение и замещение его структуры злокачественным очагом или метастазами.

Наряду с этим и все остальные онкологические заболевания наносят ощутимый удар по защитной функции, но проявляются нарушения гораздо позже и имеют не столь выраженные симптомы.

ВИЧ – вирус иммунодефицита человека. Угнетая иммунитет, приводит к опасному заболеванию – СПИДу. У пациента увеличиваются все лимфоидные узлы, часто рецидивируют язвы полости рта, диагностируются кандидозы, диареи, бронхиты, пневмонии, гаймориты, гнойные миозиты, менингиты.

Вирус иммунодефицита поражает защитную реакцию, поэтому пациенты погибают от тех заболеваний, которым здоровый организм тяжело воспрепятствует, а ослабленный ВИЧ-инфекцией – тем более (туберкулез, онкология, сепсис и т.п.).

Комбинированный иммунодефицит (КИД)

Является самым тяжелым и редким заболеванием, которое вылечить очень сложно. КИД – это группа наследственных патологий, приводящих к сложным нарушениям иммунной сопротивляемости.

Как правило, изменения происходят в нескольких видах лимфоцитах (например, Т и В), тогда как при ПИД нарушается всего лишь один вид лимфоцита.

КИД проявляется в раннем детском возрасте. Ребенок плохо набирает массу тела, отстает в росте и развитии. У таких детей наблюдается высокая восприимчивость к инфекциям: первые атаки могут начаться сразу после рождения (например, пневмония, диарея, кандидоз, омфалит).

Как правило, после выздоровления через несколько дней наступает рецидив или организм поражает другая патология вирусного, бактериального или грибкового характера.

Лечение первичного иммунодефицита

На сегодня медицина еще не изобрела универсальное лекарство, помогающее полностью побороть все виды иммунодефицитных состояний. Тем не менее, предлагается терапия, направленная на снятие и устранение негативных симптомов, увеличение лимфоцитарной защиты и улучшение качества жизни.

Это сложнейшая терапия, подбирающаяся в индивидуальном порядке. Продолжительность жизни пациента, как правило, полностью зависит от своевременного и регулярного приема медицинских средств.

Лечение первичного иммунодефицита достигается путем:

профилактики и сопутствующей терапии инфекционных заболеваний на ранних стадиях;
улучшения защиты методом пересадки костного мозга, замещения иммуноглобулинов, переливания нейтрофильной массы;
повышение функции лимфоцитов в виде лечения с помощью цитокинов;
введения нуклеиновых кислот (генная терапия) с целью предотвращения или приостановления развития патологического процесса на хромосомном уровне;
витаминотерапии для поддержки иммунитета.

Если течение заболевания усугубляется, об этом необходимо сообщить лечащему врачу.

Лечение вторичного иммунодефицита

Как правило, агрессивность вторичных иммунодефицитных состояний не имеет серьезной выраженности. Лечение направлено на устранение причины, вызвавшей ИДС.

Терапевтическая направленность:

при инфекциях – устранение очага воспаления (с помощью антибактериальных и противовирусных препаратов);
для повышения иммунной защиты – иммуностимуляторы;
если ИДС была вызвана недостатком витаминов, то назначается длительный курс лечения витаминами и минералами;
вирус иммунодефицита человека – лечение заключается в высокоактивной антиретровирусной терапии;
при злокачественных образованиях – хирургическое удаление очага атипичной структуры (по возможности), проведение химио-, радио-,
томотерапии и прочих современных методов лечения.

Кроме того, при сахарном диабете следует тщательно следить за своим здоровьем: придерживаться гипоуглеводной диеты, регулярно проводить тест на уровень сахара в домашних условиях, своевременно принимать инсулин в таблетках или вводить подкожные инъекции.

Лечение КИД

Терапия первичной и комбинированной формы иммунодефицита очень похожа. Наиболее эффективным методом лечения считается пересадка костного мозга (при поражении Т-лимфоцитов).

На сегодня во многих странах успешно проводится трансплантация, помогающая побороть агрессивное генетическое заболевание.

Прогноз: что ожидает пациента

Больному необходимо предоставить качественную медицинскую помощь еще на первых этапах развития заболевания. Если речь идет о генетической патологии, то следует, как можно раньше ее выявить путем сдачи многих анализов и прохождения комплексного обследования.

Дети, которые с рождения страдают ПИД или КИД и не принимают соответствующую терапию, имеют низкий процент выживаемости до двух лет.

При ВИЧ инфекции важно регулярно сдавать анализ на антитела к вирусу иммунодефицита человека с целью контроля течения заболевания и предупреждения резкого прогрессирования.

Антитела к р24

Антитела к gр120

Рис. 4.49. Динамика содержания в крови инфицированных вирусом иммунодефицита человека самого вируса и антител к двум его белкам

Т-клетками, что позволяет им избегать давления со стороны Т-клеточного иммунитета. Таким образом, клеточный иммунный ответ не способен элиминировать вирус из организма в связи с высокой приспособляемостью вируса, основанной на изменчивости. Неэффективны оказываются и NK-клетки, хотя они не являются объектом прямого инфицирования вирусом.

Отражением взаимоотношений между ВИЧ-инфекцией и макроорганизмом служит динамика содержания в циркуляции вирусных антигенов

и антивирусных антител (рис. 4.49). Всплеск антигенемии в ранний период развития ВИЧ-инфекции (2–8 нед после инфицирования) отражает интенсивную репликацию вирусов, внедрившихся в клетки. При сохранной иммунной системе хозяина это вызывает наработку нейтрализующих антител (преимущественно к поверхностным белкам gp120, gp41, группоспецифическому gag-антигену р17), что можно выявить по подъему титра сывороточных антител к указанным антигенам, начиная с 8-й недели от момента заражения. Такую смену циркуляции антигена на присутствие в кровотоке антител обозначают термином «сероконверсия ». Антитела к оболочечным (env) белкам стабильно сохраняются в течение всего заболевания, тогда как специфичные к gag антитела исчезают на определенных этапах его развития, и вирусные антигены повторно появляются в кровотоке. Одновременно с накоплением в сыворотке крови антител к вирусным антигенам повышается концентрация всех сывороточных иммуноглобулинов, включая IgE.

Циркулирующие антитела способны нейтрализовать свободный вирус

и связывать его растворимые белки. При ответе на gp120 это в наибольшей степени относится к антителам, специфичным к иммунодоминантному эпитопу 303–337, локализованному в 3-м гипервариабельном домене (V3) молекулы. Это подтверждается тем фактом, что пассивно введенные антитела могут предохранить от заражения ВИЧ. Нейтрализующие антитела, особенно направленные против gp120, способны блокировать инфициро-

вание клеток. Вероятно, это играет определенную роль в первоначальном сдерживании ВИЧ-инфекции и в какой-то степени обусловливают длительный латентный период, характерный для данного заболевания. В то же время эффекторная активность этих антител ограничена и их защитную роль при ВИЧ-инфекции нельзя считать доказанной.

Формирование иммунодефицита при синдроме приобретенного иммунодефицита

(см. табл. 4.20)

Основная причина иммунодефицита при СПИДе - гибель CD4+ T-кле- ток. Очевидная причина гибели инфицированных клеток - цитопатогенное действие вируса. При этом клетки погибают по механизму некроза вследствие нарушения целостности их мембраны. Так, при заражении ВИЧ клеток крови численность CD4+ Т-клеток, начиная с 3-х суток, резко уменьшается одновременно с высвобождением вирионов в среду. В наибольшей степени страдает популяция СD4+ Т-клеток слизистой оболочки кишечника.

Помимо этого механизма гибели инфицированных клеток при СПИДе выявляют высокий уровень апоптоза. Поражение Т-клеточного звена иммунной системы значительно превосходит ожидаемое на основании оценки числа инфицированных клеток. В лимфоидных органах инфицировано не более 10–15% CD4+ Т-клеток, а в крови это количество составляет только 1%, однако апоптозу подвергается значительно больший процент CD4+ Т-лимфоцитов. Помимо инфицированных, апоптотирует значительная часть неинфицированных вирусом клеток, прежде всего CD4+ Т-лимфоцитов, специфичных к антигенам ВИЧ (до 7% этих клеток). Индукторами апоптоза служат белки gp120 и регуляторный белок Vpr, активные в растворимой форме. Белок gp120 понижает уровень антиапоптотического белка Bcl-2 и повышает уровень проапоптотических белков р53, Bax, Bak. Белок Vpr нарушает целостность митохондриальной мембраны, вытесняя Bсl-2. Происходит выход из митохондрии цитохромас и активация каспазы 9, что приводит к апоптозу CD4+ Т-клеток, в том числе не инфицированных, но ВИЧ-специфичных.

Взаимодействие вирусного белка gp120 с мембранным гликопротеином CD4+ Т-лимфоцитов служит причиной еще одного процесса, происходящего при ВИЧ-инфекции и участвующего в гибели и функциональной инактивации клеток хозяина - формированию синцития. В результате взаимодействия gp120 и CD4 происходит слияние клеток с формированием многоядерной структуры, не способной выполнять нормальные функции и обреченной на гибель.

Среди клеток, инфицируемых ВИЧ, погибают только Т-лимфоциты и мегакариоциты, подвергаясь цитопатогенному действию или вступая в апоптоз. Ни макрофаги, ни эпителиальные или другие клетки, инфицированные вирусом, не теряют жизнеспособности, хотя их функция может нарушаться. Дисфункцию может вызывать не только ВИЧ как таковой, но и его изолированные белки, например, gp120 или продукт генаtat р14. Хотя ВИЧ не способен вызывать злокачественную трансформацию лимфоцитов (в отличие, например, от вируса HTLV-1), белок tat (р14) участвует в индукции саркомы Капоши при ВИЧ-инфекции.

Резкое снижение содержания CD4+ Т-лимфоцитов - самый яркий лабораторный признак ВИЧ-инфекции и ее эволюции в СПИД. Условная

4.7. Иммунодефициты

граница содержания этих клеток, за которой обычно следуют клинические проявления СПИД, - 200–250 клеток в 1 мкл крови (в относительных цифрах - около 20%). Соотношение CD4/CD8 на пике заболевания снижается до 0,3 и ниже. В этот период проявляется общая лимфопения с уменьшением содержания не только CD4+ , но и CD8+ клеток и В-лимфо- цитов. Ответ лимфоцитов на митогены и выраженность кожных реакций на распространенные антигены продолжает снижаться до полной анергии. К разнообразным причинам неспособности эффекторных Т-клеток элиминировать ВИЧ добавляется высокая мутабельность ВИЧ с образованием все новых эпитопов, не распознаваемых цитотоксическими Т-клетками.

Естественно, что среди иммунологических расстройств при СПИДе доминируют нарушения Т-клеточных и Т-зависимых процессов. К факторам, определяющим эти нарушения, относят:

– снижение числа CD4 + Т-хелперов вследствие их гибели;

– ослабление функций CD4 + Т-клеток под влиянием инфицирования и действия растворимых продуктов ВИЧ, особенно gp120;

– нарушение баланса популяции Т-клеток со сдвигом соотношения Th1/Th2 в сторону Th2, тогда как защите от вируса способствуют Th1-зависимые процессы;

– индукция регуляторных Т-клеток белком gp120 и ВИЧ-ассоциирован- ным белком р67.

Снижение способности организма к иммунной защите затрагивает как ее клеточные, так и гуморальные факторы. В результате формируется комбинированный иммунодефицит, делающий организм уязвимым к инфекционным агентам, в том числе условно-патогенным (отсюда - развитие оппортунистических инфекций). Дефицит клеточного иммунитета играет определенную роль в развитии лимфотропных опухолей, а сочетание иммунодефицита и действия некоторых белков ВИЧ - в развитии саркомы Капоши.

Клинические проявления иммунодефицита при инфекции вирусом иммунодефицита человека и синдроме приобретенного иммунодефицита

Основные клинические проявления СПИДа состоят в развитии инфекционных заболеваний, главным образом, оппортунистических. Наиболее характерны для СПИДа следующие заболевания: пневмонии, вызываемые Pneumocystis carinii ; диарея, вызываемая криптоспоридиями, токсоплазмами, жиардиями, амебами; стронгилоидоз и токсоплазмоз головного мозга и легких; кандидоз полости рта и пищевода; криптококкоз, диссеминированный или локализованный в ЦНС; кокцидиомикоз, гистоплазмоз, мукормикоз, аспергиллез различной локализации; инфекции нетипичными микобактериями различной локализации; сальмонеллезная бактериемия; цитомегаловирусная инфекция легких, ЦНС, пищеварительного тракта; герпетическая инфекция кожи и слизистых оболочек; инфекция вирусом Эпштейна–Барр; мультифокальная паповавирусная инфекция с энцефалопатией.

Другую группу связанных со СПИДом патологических процессов составляют опухоли, отличие которых от неассоциированных со СПИДом, состоит в том, что они развиваются в более молодом возрасте, чем обычно (до 60 лет). При СПИДе часто развиваются саркома Капоши и неходжкинские лимфомы, локализующиеся преимущественно в головном мозгу.

Развитию патологического процесса способствуют некоторые реакции макрооргнаизма, провоцируемые ВИЧ-инфекцией. Так, активация CD4+ Т-клеток в ответ на действие вирусных антигенов способствует реализации цитопатогенного эффекта, особенно апоптоза Т-лимфоцитов. Большинство образуемых при этом Т-клетками и макрофагами цитокинов благоприятствуют прогрессированию ВИЧ-инфекции. Наконец, в патогенезе СПИДа важную роль играет аутоиммунная составляющая. Ее основу составляет гомология между белками ВИЧ и некоторыми белками организма, например между gp120 и молекулами MHC. Однако эти нарушения, усугубляя иммунодефицит, не формируют специфических аутоиммунных синдромов.

Уже на доклинической стадии ВИЧ-инфекции возникает необходимость использования иммунологичеких методов диагностики. С этой целью используют иммуноферментные тест-наборы, позволяющие определять наличие в сыворотке крови антител к белкам ВИЧ. Существующие тестсистемы основаны на твердофазном иммуносорбентном тестировании антител (ELISA). Первоначально применяли тест-наборы с использованием в качестве антигенного материала вирусных лизатов. Позже с этой целью стали применять рекомбинантные белки ВИЧ и синтетические пептиды, воспроизводящие эпитопы, с которыми взаимодействуют сывороточные антитела ВИЧ-инфицированных людей.

В связи с исключительно высокой ответственностью врачей, делающих заключение об инфицированности ВИЧ на основании лабораторных анализов, принята практика повторной постановки анализов на антитела (иногда с помощью альтерантивных методов, например иммуноблоттинга, см. раздел 3.2.1.4), а также определение вируса с помощью полимеразной цепной реакции.

Лечение СПИДа основано на применении противовирусных препаратов, среди которых наиболее широко используют зидовудин, действующий как антиметаболит. Успехи достигнуты в контроле течения СПИДа, существенно увеличивающем продолжительность жизни больных. Основной терапевтический подход - использование антиметаболитов нуклеиновых кислот в варианте высокоактивной антиретровирусной терапии (High active antiretroviral therapy - HAART). Эффективным дополнением к антиретровирусной терапии служит применение препаратов интерферонов, а также лечение сопутствующих заболеваний и вирусных инфекций, способствующих прогрессированию СПИД.

Летальность от СПИД до сих пор составляет 100%. Наиболее частой причиной смерти являются оппортунистические инфекции, особенно пневмоцистные пневмонии. Другие причины смерти - сопутствующие опухоли, поражение центральной нервной системы и пищеварительного тракта.

4.7.3. Вторичные иммунодефициты

Вторичные иммунодефицитные состояния - это нарушения иммунной защиты организма вследствие действия ненаследственных индукторных факторов (табл. 4.21). Они не являются самостоятельными нозологическими формами, а лишь сопутствуют заболеваниям или действию иммунотоксических факторов. В большей или меньшей степени нарушения иммуни-

4.7. Иммунодефициты

тета сопутствуют большинству заболеваний, и это существенно осложняет определение места вторичных иммунодефицитов в развитии патологии.

Таблица 4.21. Основные отличия первичных и вторичных иммунодефицитов

Критерий	Первичные	Вторичные
	иммунодефициты	иммунодефициты

Наличие генетического
дефекта с установлен-
ным типом наследова-


Роль индуцирующего


Раннее проявление	Выражено	Время проявления имму-
недостаточности имму-		нодефицита определяет-
		ся действием индуциру-
		ющего фактора

Оппортунистические	Развиваются первично	Развиваются после дейст-
инфекции		вия индуцирующего


	Заместительная, противо-	Устранение индуци-
	инфекционная терапия.	рующего фактора.
	Генотерапия	Заместительная, проти-
		воинфекционная тера-

Часто бывает трудно дифференцировать вклад в развитие нарушений иммунитета наследственных факторов и индукторных воздействий. Во всяком случае, реакция на иммунотоксические агенты зависит от наследственных факторов. Примером сложностей в интерпретации основ нарушений иммунитета могут служить заболевания, отнесенные к группе «часто болеющие дети». Основа чувствительности к инфекции, в частности, респираторной вирусной, - генетически (полигенно) детерминированная иммунологическая конституция, хотя в качестве этиологических факторов выступают конкретные возбудители. Однако на тип иммунологической конституции оказывают влияние факторы внешней среды и ранее перенесенные заболевания. Практическая значимость точного вычленения наследственно обусловленного и приобретенного компонентов патогенеза иммунологической недостаточности будет возрастать по мере разработки методов дифференцированного терапевтического воздействия на эти формы иммунодефицитов, в том числе методов адаптивной клеточной терапии и генотерапии.

Основой иммунодефицитов, не вызванных генетическими дефектами, может служить:

– гибель клеток иммунной системы - тотальная или избирательная;

– нарушение функции иммуноцитов;

– несбалансированное преобладание активности регуляторных клеток и супрессорных факторов.

4.7.3.1. Иммунодефицитные состояния, обусловленные гибелью иммуноцитов

Классические примеры таких иммунодефицитов - нарушения иммунитета, вызванные действием ионизирующей радиации и цитотоксических лекарственных средств.

Лимфоциты относят к немногочисленным клеткам, реагирующим на действие ряда факторов, в частности повреждающих ДНК, развитием апоптоза. Этот эффект проявляется при действии ионизирующей радиации и многих цитостатиков, используемых в лечении злокачественных опухолей (например, цисплатина, внедряющегося в двойную спираль ДНК). Причина развития апоптоза в этих случаях - накопление нерепарированных разрывов, регистрируемых клеткой с участием киназы АТМ (см. раздел 4.7.1.5), от которой сигнал поступает по нескольким направлениям, в том числе к белку р53. Этот белок отвечает за запуск апоптоза, биологический смысл которого состоит в защите многоклеточного организма ценой гибели единичных клеток, которые несут генетические нарушения, чреватые риском малигнизации клетки. В большинстве других клеток (как правило, покоящихся) срабатыванию этого механизма противодействует защита от апоптоза, обусловленная повышенной экспрессией белков Bcl-2 и Bcl-XL .

Радиационные иммунодефициты

Уже в первое десятилетие после открытия ионизирующих излучений была обнаружена их способность ослаблять резистентность к инфекционным заболеваниям и избирательно снижать содержание лимфоцитов в крови и лимфоидных органах.

Радиационный иммунодефицит развивается сразу после облучения организма. Действие радиации обусловлено преимущественно двумя эффектами:

– нарушением естественных барьеров, прежде всего слизистых оболочек, что приводит к усилению доступа в организм патогенов;

– избирательным повреждением лимфоцитов, а также всех делящихся

клеток, включая предшественники клеток иммунной системы и клетки, вовлекаемые в иммунный ответ.

Предметом изучения радиационной иммунологии является, главным образом, второй эффект. Радиационная гибель клеток реализуется по двум механизмам - митотическому и интерфазному. Причина митотической гибели - нерепарируемые повреждения ДНК и хромосомного аппарата, препятствующие осуществлению митозов. Интерфазная гибель затрагивает покоящиеся клетки. Ее причиной служит развитие апоптоза по р53/АТМзависимому механизму (см. выше).

Если чувствительность всех типов клеток к митозу примерно одинакова (D0 - около 1 Гр), то по чувствительности к интерфазной гибели лимфоциты значительно превосходят все остальные клетки: большинство их погибает при облучении в дозах 1–3 Гр, тогда как клетки других типов погибают при дозах, превышающих 10 Гр. Высокая радиочувствительность лимфоцитов обусловлена, как уже сказано, низким уровнем экспрессии антиапоптотических факторов Bcl-2 и Bcl-XL . Различные популяции и субпопуляции лимфоцитов несущественно различаются по чувствительности к апоптозу (В-клетки несколько чувствительнее Т-лимфоцитов; D0 для них составляет соответственно 1,7–2,2 и 2,5–3,0 Гр). В процессе лимфопоэза чувстви-

4.7. Иммунодефициты

тельность к цитотоксическим воздействиям изменяется в соответствии с уровнем экспрессии в клетках антиапоптотических факторов: она наиболее высока в периоды селекции клеток (для Т-лифмоцитов - стадия кортикальных CD4+ CD8+ тимоцитов, D0 - 0,5–1,0 Гр). Радиочувствительность высока у покоящихся клеток, она дополнительно возрастает на начальных этапах активации, а затем резко снижается. Высокой радиочувствительностью характеризуется процесс пролиферативной экспансии лимфоцитов, причем при вступлении в пролиферацию могут погибнуть клетки, подвергшиеся действию излучения ранее и несущие нерепарированные разрывы ДНК. Сформировавшиеся эффекторные клетки, особенно плазматические, устойчивы к действию радиации (D0 - десятки Гр). В то же время клетки памяти радиочувствительны примерно в той же степени, что и наивные лимфоциты. Клетки врожденного иммунитета радиорезистентны. Радиочувствительны только периоды их пролиферации во время развития. Исключение составляют NK-клетки, а также дендритные клетки (погибают при дозах 6–7 Гр), которые по радиочувствительности занимают промежуточное положение между другими лимфоидными и миелоидными клетками.

Хотя зрелые миелоидные клетки и опосредуемые ими реакции радиорезистентны, в ранние сроки после облучения максимально проявляется именно недостаточность миелоидных клеток, в первую очередь нейтрофилов, вызванная радиационным нарушением гемопоэза. Его последствия раньше и тяжелее всего сказываются на нейтрофильных гранулоцитах как популяции клеток с наиболее быстрым обменом пула зрелых клеток. Это обусловливает резкое ослабление первой линии защиты, нагрузка на которую именно в этот период значительно возрастает в связи с нарушением барьеров и бесконтрольным поступлением в организм патогенов и других чужеродных агентов. Ослабление этого звена иммунитета служит главной причиной радиационной гибели в ранние сроки после облучения. В более поздние сроки последствия поражения факторов врожденного иммунитета сказываются значительно слабее. Функциональные проявления врожденного иммунитета сами по себе устойчивы к действию ионизирующих излучений.

Через 3–4 сут после облучения в дозах 4–6 Гр у мышей погибает более 90% лимфоидных клеток и происходит опустошение лимфоидных органов. Функциональная активность выживших клеток снижается. Резко нарушается хоминг лимфоцитов - их способность мигрировать в процессе рециркуляции во вторичные лимфоидные органы. Реакции адаптивного иммунитета при действии этих доз ослабляются в соответствии со степенью радиочувствительности клеток, которые опосредуют эти реакции. В наибольшей степени от действия радиации страдают те формы иммунного ответа, развитие которых нуждается во взаимодействиях радиочувствительных клеток. Поэтому клеточный иммунный ответ более радиорезистентен, чем гуморальный, а тимуснезависимое антителообразование более радиорезистентно, чем тимусзависимый гуморальный ответ.

Дозы радиации в интервале 0,1–0,5 Гр не вызывают повреждения периферических лимфоцитов и нередко оказывают стимулирующее действие на иммунный ответ, обусловленный прямой способностью квантов излучения,

генерирующих активные формы кислорода, активировать в лимфоцитах сигнальные пути. Иммуностимулирующее действие радиации, особенно в отношении IgE-ответа, закономерно проявляется при облучении после иммунизации. Полагают, что в этом случае стимулирующий эффект обусловлен относительно более высокой радиочувствительностью регуляторных Т-клеток, контролирующих эту форму иммунного ответа, по сравнению с эффекторными клетками. Стимулирующее действие радиации на клетки врожденного иммунитета проявляется даже при действии высоких доз, особенно в отношении способности клеток продуцировать цитокины (IL-1, TNF α и др.). Помимо прямого стимулирующего действия радиации на клетки, проявлению усиливающего эффекта способствует стимуляция этих клеток продуктами патогенов, поступающих в организм через поврежденные барьеры. Однако повышение активности клеток врожденного иммунитета под действием ионизирующей радиации не является адаптивным и не обеспечивает адекватной защиты. В связи с этим превалирует отрицательное действие облучения, проявляющееся в подавлении (при дозах, превышающих 1 Гр) адаптивного антигенспецифичекого иммунного ответа (рис. 4.50).

Уже в период развивающегося опустошения лимфоидной ткани включаются восстановительные процессы. Восстановление происходит двумя основными путями. С одной стороны, активизируются процессы лимфопоэза за счет дифференцировки всех разновидностей лимфоцитов из кроветворных стволовых клеток. В случае Т-лимфопоэза к этому добавляется развитие Т-лимфоцитов из внутритимусных предшественников. При этом в определенной степени повторяется последовательность событий,

7 Дендритные

Медуллярные 3 тимоциты

1 Кортикальные

тимоциты 0,5–1,0 Гр

Ответ Т:клеток

IgM: антител на

в СКЛ - 1,25 Гр

ЭБ - 1,0–1,2 Гр

Ответ В:клеток

Образование

in vitro на ЛПС -

IgG: антител на

ЭБ - 0,8–1,0 Гр

Рис. 4.50. Радиочувствительность некоторых клеток иммунной системы и опосредуемых ими реакций. Представлены величины D0 . ЭБ - эритроциты барана

4.7. Иммунодефициты

свойственных Т-лимфопоэзу в эмбриональном периоде: сначала образуются γδТ-клетки, затем - αβТ-клетки. Процессу восстановления предшествует омоложение эпителиальных клеток тимуса, сопровождающееся повышением выработки ими пептидных гормонов. Численность тимоцитов быстро возрастает, достигая максимума к 15-м суткам, после чего происходит вторичная атрофия органа вследствие исчерпания популяции внутритимусных клеток-предшественников. Эта атрофия мало сказывается на численности периферических Т-лимфоцитов, поскольку к этому времени включается второй источник восстановления популяции лимфоцитов.

Этот источник - гомеостатическая пролиферация выживших зрелых лимфоцитов. Стимул к реализации этого механизма регенерации лимфоидных клеток - выработка IL-7, IL-15 и BAFF, служащих гомеостатическими цитокинами соответственно для Т-, NK- и В-клеток. Восстановление Т-лим- фоцитов происходит наиболее медленно, поскольку для реализации гомеостатической пролиферации необходим контакт Т-лимфоцитов с дендритными клетками, экспресирующими молекулы MHC. Численность дендритных клеток и экспрессия на них молекул MHC (особенно класса II) после облучения снижены. Эти изменения можно трактовать как индуцированные радиацией изменениия микроокружения лимфоцитов - лимфоцитарных ниш. С этим связана задержка восстановления пула лимфоидных клеток, особенно существенная для CD4+ Т-клеток, которая реализуется в неполном объеме.

Т-клетки, формирующиеся в процессе гомеостатической пролиферации, имеют фенотипические признаки клеток памяти (см. раздел 3.4.2.6). Для них характерны пути рециркуляции, свойственные этим клеткам (миграция в барьерные ткани и нелимфоидные органы, ослабление миграции в Т-зоны вторичных лимфоидных органов). Именно поэтому численность Т-лим- фоцитов в лимфоузлах практически не восстанавливается до нормы, в то время как в селезенке она восстанавливается полностью. Иммунный ответ, развивающийся в лимфатических узлах, также не достигает нормального уровня при его полной нормализации в селезенке. Таким образом, под влиянием ионизирующей радиации изменяется пространственная организация иммунной системы. Другое следствие конверсии фенотипа Т-лимфоцитов в процессе гомеостатической пролиферации - учащение аутоиммунных процессов вследствие повышения вероятности распознавания аутоантигенов при миграции в нелимфоидные органы, облегчения активации Т-клеток памяти и отставания регенерации регуляторных Т-клеток по сравнению с остальными субпопуляциями. Многие изменения в иммунной системе, индуцированные радиацией, напоминают следствия обычного старения; особенно наглядно это проявляется в тимусе, возрастное снижение активности которого ускоряется облучением.

Варьирование дозы облучения, его мощности, применение фракционированного, местного, внутреннего облучения (инкорпорированных радионуклидов) придает определенную специфику иммунологическим нарушениям в пострадиационном периоде. Однако принципиальные основы радиационного поражения и пострадиационного восстановления во всех этих случаях не отличаются от рассмотренных выше.

Особую практическую значимость действие умеренных и малых доз радиации приобрело в связи с радиационными катастрофами, особен-

но в Чернобыле. Сложно точно оценить эффекты малых доз радиации и дифференцировать влияние радиации от роли привходящих факторов (особенно таких, как стресс). В этом случае могут проявляться уже упоминавшееся стимулирующее действие радиации как часть эффекта гормезиса. Радиационную иммуностимуляцию нельзя рассматривать как положительное явление, поскольку оно, во-первых, не адаптивно, во-вторых сопряжено с разбалансировкой иммунных процессов. Пока затруднительно объективно оценить влияние на иммунную систему человека того незначительного повышения естественного фона радиации, которое наблюдается в местностях, прилегающих к зонам катастроф или связанных с особенностями производственной деятельности. В подобных случаях радиация становится одним из неблагоприятных факторов среды и ситуацию следует анализировать в контексте экологической медицины.

Иммунодефицитные состояния, вызываемые нерадиационной гибелью лимфоцитов

Массовая гибель лимфоцитов составляет основу иммунодефицитов, развивающихся при ряде инфекционных заболеваний как бактериальной, так и вирусной природы, особенно при участии суперантигенов. Суперантигены - субстанции, способные активировать CD4+ Т-лимфоциты с участием АПК и их молекул MHC-II. Действие суперантигенов отличается от эффекта обычной презентации антигенов.

Суперантиген не расщепляется до пептидов и встраивается не в анти-

генсвязывающую щель, а подсоединяется к «боковой поверхности» β-цепи молекулы MHC-II.

Суперантиген распознается Т-клеткой по их сродству не к антигенсвязывающему центру TCR, а к так называемому 4-му гипервариабельно-

му участку - последовательности 65–85, локализованной на боковой поверхности β-цепей TCR, относящихся к определенным семействам.

Таким образом, распознавание суперантигена не является клональным, а обусловлено принадлежностью TCR к тем или иным β-семействам. В результате суперантигены вовлекают в ответ значительное количество CD4+ Т-лимфоцитов (до 20–30%). Так, в ответе на стафилококковый экзотоксин SEB участвуют CD4+ Т-клетки мышей, экспрессирующих TCR, относящиеся к семействам Vβ7 и Vβ8. После периода активации и пролиферации, сопровождающихся гиперпродукцией цитокинов, эти клетки подвергаются апоптозу, что обусловливает значительную степень лимфопении, а поскольку гибнут только CD4+ Т-клетки, то нарушается также баланс субпопуляций лимфоцитов. Этот механизм лежит в основе Т-клеточного иммунодефицита, развивающегося на фоне некоторых вирусных и бактериальных инфекций.

4.7.3.2. Вторичные иммунодефициты, обусловленные функциональными нарушениями лимфоцитов

Вероятно, именно эта группа вторичных иммунодефицитов является преобладающей. Однако в настоящее время практически отсутствуют сколько-нибудь точные данные о механизмах снижения функции лимфоцитов при различных соматических заболеваниях и воздействии вредных факторов. Только в единичных случаях удается установить точные механизмы,

К этой группе иммунологической недостаточности относятся состояния, обусловленные тяжелыми воспалительными и токсическими процессами, дефицитом белков, в том числе иммуноглобулинов, в результате обильных и длительных кровотечений; у новорожденных вследствие слабой активности иммунологической системы может возникнуть транзиторная иммунологическая недостаточность.

Выявлена аутосомно-рецессивная форма комбинированной иммунологической недостаточности (синдром Луи-Бар), при которой глубоко нарушены функции Т- и В-систем иммунитета; она сцеплена с полом (болеют мальчики) и является следствием нарушения белкового обмена.

Прт иммунологической недостаточности отмечено резкое повышение частоты злокачественных опухолей.

При частом введении антигена или при введении его в больших дозах может наступить иммунизаторное торможение, при котором организм не будет отвечать на действие антигена дальнейшей выработкой иммунитета. При одновременном введении в организм сильного и слабого антигенов может возникать угнетение ответа на слабый антиген.

При избытке антигена, введенного в организм, наступает иммунологический паралич. Организм утрачивает способность иммунизироваться заведомо вакцинирующими дозами. Предполагают, что иммунологический паралич обусловлен связыванием антител с антигеном, длительно сохраняющимся в организме. При этом наступает блокада лимфоидно-макрофагальной системы.

На образование антител большое влияние оказывают питание, ионизирующая радиация, продукция гормонов, охлаждение и перегревание, интоксикация. При голодании или неполноценном белковом питании продукция антител снижается. Состояние гиповитаминоза также задерживает синтез антител. Наиболее чувствительными к действию ионизирующей радиации являются клетки в индуктивной фазе продукции антител, т. е. в период фиксации клетками антигена. Состояние стресса обусловливает резкое снижение общей резистентности организма, включая и гуморальный иммунитет. Выработка антител к возбудителям инфекционных болезней в ряде случаев снижается под влиянием антибиотиков, вводимых с целью лечения больных в ранних стадиях заболевания.

Таким образом, для максимального развития иммунитета определенное значение имеют химический состав, физико-химические свойства, условия введения, интервалы и доза антигена, состояние организма и внешняя среда.

Существующие в настоящее время теории образования антител пытаются объяснить этот сложный процесс с различных точек зрения.

Рис. 1. Образование антител.

1 — под контролем антигена, выполняющего функцию матрицы; 2—под контролем генов клонов плазмоцитов.

Согласно теории прямой матрицы Гауровитца — Полита, антигены проникают в поле белкового синтеза клетки — в рибосомы (рис. 1). Контакт с новообразующимися молекулами иммуноглобулина приводит к изменению первичной и вторичной его структур, в результате чего он приобретает специфическое сродство к антигену и становится антителом.

Теория непрямой матрицы Бернета—Феннера предполагает, что антиген, действуя на ДНК или РНК, специфически изменяет саморегулирующиеся нуклеопротеидные структуры клетки. Антиген в данном случае, возможно, выполняет функцию индуктора при синтезе адаптивных ферментов, растормаживая естественно репрессированные иммунологические способности клетки.

По теории естественной селекции Ерне антитела образуются в результате селекции нормальных антител. Антиген соединяется в организме с соответствующими нормальными антителами, образующийся комплекс антиген — антитело поглощается клетками, которые и вызывают выработку антител.

Клоналъно-селекционная теория -Бернета предусматривает, что популяция лимфоидных клеток генетически гетерогенна, каждый клон клеток (В-лимфоцитов) обладает различным сродством к антигенам. Вследствие контакта с антигеном клоны клеток, обладающие наибольшим сродством к нему, интенсивно пролиферируют, трансформируясь в плазматические клетки, продуцирующие антитела. Согласно этой теории, под влиянием антигенов происходит селекция иммунокомпетентных клеток. В результате иммунизации могут возникнуть мутации данного клона с последующей их пролиферацией. Эта теория в большей степени объясняет ранее неизвестные явления в иммунологии, однако она не в состоянии раскрыть механизм предсуществования многочисленных клеточных клонов, заранее готовых продуцировать иммуноглобулины.

Таким образом, образование антител подчиняется закономерностям биосинтеза белков, происходит в рибосомах плазматических клеток и контролируется системой ДНК — РНК клетки. Антиген, вероятно, выполняет пусковую функцию, не принимая затем участия в образовании антител.

В общем комплексе механизмов невосприимчивости специфические и неспецифические, клеточные и гуморальные защитные реакции представляют собой эффективную систему, обеспечивающую сохранение постоянства внутренней среды макроорганизма. Они проявляются на молекулярном, клеточном и организменном уровнях, что наделяет их широким диапазоном действия на патогенные агенты.

Наряду с защитными функциями иммунные реакции в ряде случаев могут обусловливать возникновение патологических состояний: аутоиммунных процессов, аллергии и др.

Иммунодефицит называют вторичным, если он возникает вследствие заболевания Неиммунная природа или действия на организм определенного агента - радиации, лекарственных препаратов и т.д..

В мире наиболее распространенной причиной вторичных иммунодефицитов является недостаточное и неправильное питание. В развитых странах причиной вторичных иммунодефицитов могут быть лекарственные препараты, используемые в противоопухолевой терапии, и иммуносупрессанты, применяемые при трансплантации органов и аутоиммунных заболеваниях. Возникновение вторичных иммунодефицитов часто наблюдается как следствие развития аутоиммунных заболеваний, при тяжелых бактериальных и вирусных инфекциях.

Иммунодефициты, обусловленные нехваткой питания. Недостаток белков и энергетическая недостаточность пищи часто наблюдаются в развивающихся странах, и ассоциируются с нарушением клеточного и гуморального иммунитета в ответ на микроорганизмы. Основной причиной заболеваемости и смертности людей, недостаточно питаются, являются инфекционные заболевания. Причины этих иммунодефицитов еще точно не установлено, но предполагают, что серьезные нарушения метаболизма в пораженных лиц, косвенные ненормальным поступлением белков, жиров, витаминов и минералов, влияют на созревание и функции клеток иммунной системы.

Одним из признаков недостаточного питания является атрофия лимфоидной ткани. У истощенных детей часто развивается так называемая «пищевая тимэктомия», характеризующееся нарушением структуры тимуса, общим уменьшением количества лимфоцитов в нем и атрофией тимусзалежних периартериолярних участков селезенки и паракортикальная участков лимфатических узлов.

Недостаточного обеспечения питания белками и употребления малоенергетичнои пищи часто наблюдают угнетение клеточного иммунитета, о чем свидетельствует снижение количества CD4 Т-лимфоцитов. Лимфоциты имеют сниженную способность отвечать пролиферацией на митогены. Такие изменения количества и функции Т-клеток могут быть обусловлены снижением активности гормонов тимуса. Недостаточное обеспечение пищи белками и энергией в ослабленных лиц приводит к изменениям в фагоцитарной функции макрофагов, т.е. к нарушению способности этих клеток разрушать поглощены микробы. Наблюдается снижение уровней компонентов комплемента С3, С5 и фактора В, уменьшение выработки цитокинов ИЛ-2, ФНО, ИФН.

Иммунодефициты, индуцированные действием лекарственных препаратов. Имуномодулювальнии лекарственные препараты могут существенно подавлять функции иммунной системы.

Глюкокортикоиды являются достаточно сильными природными модуляторами иммунной ИиЛИюИиЛи. во-первых, они влияют на состав лейкоцитов, циркулирующих. Действие глюкокортикоидов индуцирует лимфоиитопению, причем CD4 ^-клетки являются чувствительными, и их количество уменьшается в большей степени, чем Т-лимфоцитов других субпопуляций. Кроме того, в крови человека заметил ости

моноцитов, эозинофилов и базофилов. Ввод стероидных препаратов> к

нейтрофилией вследствие выхода зрелых клеток из костного мозга и задержки их в циркуляции. Стероидные препараты влияют также на определенные функции клеток иммунной системы. Доказано, что стероиды тормозят активацию и пролиферацию Т-клеток и ингибируют выработку ФНО и ИЛ-1 моноцитами. Замечено, что после введения стероидных препаратов снижается продуцирование целого ряда цитокинов: ИФН-Y, ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-10.

Формирование иммунодефицитных состояний могут вызвать препараты, используемые для иммуносупрессии при аллотрансплантации. Например, циклоспорин А и его аналог такролимус, тормозящих проведение активационных сигналов от рецепторов цитокинов, сдерживающее действуют не только на лимфоидные клетки, но и на клетки нелимфоидного происхождения, поскольку молекулярные мишени этих препаратов широко представлены в различных тканях. Препараты типа сиролимус и эверолимуса: активационного сигнала от костимуляторних молекул и рецепторов цитокинов.

Они тормозят синтез нуклеиновых кислот в стимулированных клетках. Побочные эффекты этих. "Еригаються в различных типах клеток. Кроме того, у пациентов, которых лечат этими

п ют повышение частоты возникновения пневмонии. У пациентов, получающих

п супрессию созревания клеток костного мозга, нарушение функции пищеварительного

канала и осложненные инфекции, вызываемые грибами.

Различные препараты, которые используются в противоопухолевой терапии, могут значительно подавлять функции иммунной системы. Супрессию иммунного ответа могут вызвать такие антиметаболиты, как азатиоприн и меркаптопурин, нарушающие синтез РНК и ДНК вследствие торможения инозиновой кислоты - предшественника синтеза аденина и гуанина. Метотрексат - аналог фолиевой кислоты, блокирует метаболические процессы, происходящие с ее участием и необходимые для синтеза ДНК. После применения метотрексата наблюдается длительное снижение в крови уровней иммуноглобулинов всех классов. Хлорамбуцил и циклофосфамид алкилують ДНК, и сначала использовали для лечения онкобольных. Однако исследование их цитотоксического действия на лимфоциты обусловили использование этих препаратов как иммуносупрессивных терапевтических агентов.

Инфекционные иммунодефициты. К развитию иммуносупрессии могут приводить различные виды инфекций. Один из самых известных вирусов, непосредственно поражает клетки иммунной системы, - вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).

Синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) вызывается ВИЧ и характеризуется различными клиническими проявлениями, в том числе глубокой иммуносупрессией, ассоциированной с рядом оппортунистических инфекций и опухолей, и нарушениями нервной системы.

Вирус иммунодефицита человека было описано в 1983 г. одновременно французскими и американскими учеными. Вирус относится к ретровирусов, в которых генетический материал находится в виде РНК и превращается в ДНК с помощью обратной транскриптазы.

Существуют два типа ВИЧ-ВИЧ 1 и ВИЛ2. Они похожи на 40 - 60% на уровне генома, но ВИЛ2 является менее контагиозным и патогенным, чем ВИЧ1.

Вирусные частицы, которые инициируют инфицирования, могут находиться в различных жидкостях организма, включая кровь, семенную жидкость, и попадают в организм другого лица во время полового контакта или медицинских манипуляций (переливание крови, использования нестерильных игл). Доказано, что 75% поражений ВИЧ1 происходит вследствие гетеросексуальных отношений.

Частица вируса состоит из двух идентичных цепей вирусной РНК, каждая длиной 9,2 kb, упакованные в корове белки вируса и окружены билипидного слоем плазматической мембраны клетки хозяина. На поверхности мембраны размещены вирусные гликопротеиды, необходимые для адсорбции вирусной частицы на чувствительных клетках и попадания внутрь последних.

Геном ВИЧ имеет характерную для ретровирусов структуру. Длинные концевые повторы (Long terminal repeats - LTR) необходимы для интеграции в геном хозяина и репликации вирусных генов. Участок генома gag кодирует корове структурные белки, a env - поверхностные гликопротеиды gp120 и gp41. Последовательность Рои кодирует обратную транскриптазу, протеазу и интегразы - белки, необходимые для репликации вируса. Геном вируса содержит также ряд регуляторных генов rev, tat, vif, nef vpr и vpu, продукты которых регулируют образование вирусных частиц. Адсорбция вируса на чувствительных клетках происходит в результате взаимодействия поверхностного гликопротеидными комплекса вириона gp120/gp41 с комплементарными структурами CD4 и G-билокзвьязувальним рецептором (GCR) или, как его еще называют, корецепторов, на поверхности чувствительных клеток хозяина. Процесс проникновения вируса HIV в клетку еще до конца не изучен. Взаимодействие gp120 с CD4 индуцирует конформационные изменения в gp120, что приводит к экспозиции ранее скрытых доменов, которые взаимодействуют с корецепторов. При этом образуется тройной комплекс gp120-CD4-корецептор. Образование тройного комплекса gp120-CD4-корецептор приводит к дополнительным конформационных изменений в gp120, которые передаются в вирусного трансмембранного гликопротеида gp41 и индуцируют изменения структуры последнего. Вследствие этого N-конечная fusion последовательность gp41 направляется к клеточной мембране, где она входит в билипидный слой и инициирует слияние вирусной и клеточной мембран.

Большинство GCR, используемых ВИЧ для попадания в клетку, являются рецепторами для хемокинов. Первый идентифицирован корецептор, CXCR4, используют Т-клитинотронни, синцитиуминдукувальни (SI) штаммы ВИЧ. Другой корецептор, CCR5, используют вирусы, тропных к макрофагов, не образующих синцитиумы (NSI). Предполагают, что эти два типа корецепторов чаще всего используются вирусом и поэтому играют основную роль для поддержания инфекции ВИЧ in vivo. Существуют также другие GCR, как было показано in vitro, способствующих поражению клетки определенными штаммами ВИЧ: CCR2b, CCR3, CCR8, CCR9, CX3CR1 и др.. Например, CCR3 способствует инфицированию макрофагов и микроглии. Первичной мишенью инфицирования в таком случае нервная система. После проникновения вируса в клетку корове белки вириона нарушаются и РНК-геном ВИЧ с помощью обратной транскриптазы превращается в форму подвийнонитчастои ДНК, которая поступает в ядро инфицированной клетки. Вирусная интегразы способствует включению вирусной ДНК в геном клетки хозяина. В таком транскрипционно неактивном состоянии вирус может существовать на протяжении месяцев, а то и лет. При таких условиях происходит слабое продуцирования вирусных белков. Этот период инфекции называют латентным.

Экспрессию определенных генов ВИЧ можно разделить на два периода. Течение раннего периода экспрессируются ранние регуляторные гены nef, tat и rev. Поздние гены включают рои gag и env, продукты которых являются структурными компонентами вирусной частицы. мРНК, кодирующей различные белки ВИЧ, получается в результате альтернативного сплайсинга общего транскрипта полного вирусного генома. Некоторые белки вируса образуются в результате расщепления общего белкового предшественника клеточными протеазами. Например, продукт гена env общий предшественник gp160 расщепляется на два компонента - gp120 и gp41, которые нековалентно соединены и образуют комплекс в плазматической мембране клетки. Составление вирусных частиц начинается с упаковки РНК-транскриптов вируса в нуклеопротеидных комплексов с коревых белков и ферментов, необходимых для следующего цикла интеграции вируса. Нуклеопротеидный комплекс затем обволикуеться плазматической мембраной клетки с ексгоесованимы на ней вирусными белками gp120/gp41 и видбруньковуеться от клетки. Этот процесс приобретает стихийный характер, и клетка-мишень погибает.

Сайты нахождения вируса в организме можно разделить на клеточные и анатомические. Лимфатические узлы являются активными анатомическими сайтами репликации вируса. Основные клетки, которые поражаются при инфекции ВИЧ, является ОТ4-позитивные клетки, которыми прежде всего являются Т-хелперы, содержащие около 99% репликувального вируса в организме хозяина. Активность вируса истощает популяцию Т-хелперов, что приводит к нарушению гомеостаза всей иммунной системы. ОТ4-антиген несут также макрофаги, дендритные клетки, определенная популяция активированных CD8 Т-лимфоцитов. Сейчас еще существует неопределенность относительно того, какие именно клетки являются важнейшими мишенями при первичном инфицирования ВИЧ. Инфицированные макрофаги, которые составляют менее 1% всех инфицированных клеток, являются важнейшими для распространения вируса в организме. Количество инфицированных макрофагов небольшая, но макрофаги резистентные к цитопатический эффект ВИЧ и живут относительно долго, выделяя вирусные частицы протяжении этого времени. Клетки Лангерганса и дендритные клетки слизистых важны мишенями ВИЧ за полового способа передачи инфекции. Недавно было показано, что рецептор дендритных клеток (DC-SIGN) привлечен к эффективному связывания ВИЧ и передачи вируса Т-лимфоцитам. DC-SIGN - гомолог - dC-SIGnR - экспрессированных на эндотелиальных клетках синусоидов печени, клетках эндотелия лимфатических узлов и микроворсинки плаценты может играть определенную роль в передаче ВИЧ клеткам лимфоузлов или в вертикальном передаче вируса. + Течение СПИД определяют по количеству вирусных частиц в плазме крови и по количеству CD4 Т-лимфоцитов. Через несколько дней после попадания вируса в организм развивается виремия. Интенсивная репликация вируса наблюдается в лимфатических узлах. Считают, что именно пораженные дендритные клетки, которые не чувствительны к цитопатический эффект вируса, транспортируют вирус в лимфатические узлы и способствуют поражению лимфоцитов через прямые межклеточные контакты. Виремия способствует распространению вируса по всему организму и инфицирование Т-клеток, макрофагов и дендритных клеток периферических лимфоидных органов. Иммунная система, которая в настоящее время уже распознала вирусные антигены, начинает реагировать на них усилением гуморального и клитиноопосередкованои иммунного ответа. Иммунная система на этом этапе частично контролирует инфекцию и продуцирования вируса. Такой контроль выражается в уменьшении количества вирусных частиц в крови до низких уровней в течение примерно 12 мес. Во время этой фазы заболевания иммунная система остается компетентным и ловко обезвреживает инфекционные агенты другой природы. Никаких клинических проявлений поражения ВИЧ не регистрируется. В сыворотке крови наблюдают незначительное количество вирионов, но большинство ОТ4Т-лимфоцитов периферической крови свободные от вируса. Однако нарушение СD4Т-лимфоцитов в лимфоидных тканях постепенно прогрессирует, а количество СD4Т-лимфоцитов на периферии неуклонно снижается, несмотря на то, что эта популяция лимфоцитов постоянно обновляется.

При прогрессирования СПИДа иммунный ответ пациента на другие инфекционные агенты может стимулировать распространение вируса и поражения им лимфоидной ткани. Активация транскрипции генов ВИЧ в лимфоцитах может произойти в ответ на активационные цитокины. СПИД приобретает свою последней фазы, когда наблюдается значительное снижение CD4 Т-лимфоцитов периферической крови и поражаются лимфоидные ткани. Количество вирусных частиц в крови вновь возрастает. Пораженные люди страдают различными оппортунистические инфекции и неоплазмы, поскольку активность CD4 Т-лимфоцитов, необходимая для клитиноопосередкованои и гуморального иммунного ответа, резко снижена. У пациентов наблюдаются нарушения работы почек и нервной системы.

Вторая форма иммунной недостаточности - пострадиационные канцерогенез, один из самых частых и опасных проявлений удаленной патологии, развивающийся после воздействия ионизирующего излучения.

В каждом конкретном случае почти невозможно точно определить, благодаря сочетанию каких факторов образуются так называемые спонтанные нарушения ДНК, нередко в возрасте приводят к развитию опухолей. Показано, что при воздействии радиации чаще опухоли наблюдаются после облучения дозой 2 -2,5 Гр. Однако шкала радиационных доз, имеют канцерогенный риск, значительно шире. Есть сообщения, что канцерогенными оказываются даже некоторые малые (техногенные) дозы, которые раньше считались безопасными. Возможно, это связано с сочетанием действия радиации с другими факторами. Установлено, что вероятность возникновения онкологического процесса (в отдаленном пострадиационном периоде) части повышается после дозы 1 Гр и выше. В статистическом отношении вероятность заболеть раком возрастает прямо пропорционально дозе. По двойной дозы риск удваивается. Для человека характерно то, что канцерогенный риск после 30 лет удваивается каждые 9 - 10 лет.

Канцерогенный процесс возникает на молекулярном уровне в виде генных мутаций, но дальнейшее развитие этих перерожденных клеток зависит от того, пройдут ли они иммунный надзор лимфоцитов.