Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению туберкулеза органов дыхания с множественной и широкой лекарственной устойчивостью возбудителя. Лекарственно-устойчивый туберкулез

Туберкулез широко распространен в России. Наиболее частая легочная форма этой болезни развивается у людей с ослабленным иммунитетом – их организм не способен противостоять инфекции. Заразиться же можно при контакте с больным человеком: микобактерии туберкулеза попадают в воздух с кашлем, чиханием больного. Особенно обостряется туберкулез весной и осенью, в эти периоды заражение наиболее вероятно.

Симптомы

Симптомами туберкулеза являются: постоянно повышенная температура (не выше 38С), головная боль, потеря веса, отсутствие аппетита, кашель (как сухой, так и с мокротой, с кровью в мокроте), одышка, потение по ночам. Появляются перепады настроения, раздражительность, снижение работоспособности. Проявиться могут лишь 1-2 симптома, причем необязательно это будет кашель. Поэтому при появлении одного из перечисленных симптомов рекомендуется не лечиться самостоятельно, а обратиться к врачу, чтобы вовремя диагностировать возможный туберкулез и начать его своевременное лечение.

Диагностика

Самая простая проверка на туберкулез – реакция Манту. Через 72 часа после пробы Манту можно определить, есть ли в организме туберкулезная инфекция. Однако этот метод обладает очень низкой точностью.

Исследование мазков под микроскопом тоже не может быть эталоном: микобактерию туберкулеза легко перепутать с другими видами бактерий и вынести неверный диагноз.

Посев мокроты часто помогает диагностировать туберкулез, однако бактерии туберкулеза «вырастают» не всегда, поэтому и здесь существует риск ложно отрицательного анализа.

Наиболее часто, за неимением лучшего, для обследования на туберкулез используют обычный рентген легких и осмотр больного.

В специализированной клинике можно сделать определение титра антител к туберкулезу. Этот метод позволяет выявить наличие иммунитета к туберкулезу и выяснить, была ли эффективна проведенная вакцинация. Достоверность – около 75%.

Самый современный метод – ПЦР (полимеразная цепная реакция). Это ДНК-диагностика, когда на анализ берется мокрота больного. Результат можно узнать через 3 дня, достоверность – 95-100%.

Лечение туберкулеза

Лечить туберкулез самостоятельно невозможно - при неконтролируемом приеме лекарств у палочки Коха (микобактерия туберкулеза) развивается устойчивость к лекарствам и вылечить туберкулез становится намного сложнее.

Лечение обычного (чувствительного к лекарствам) туберкулеза занимает не менее 6 месяцев, а иногда затягивается до 2 лет. Для угнетения инфекции терапия должна проводиться систематично, без пауз, тогда туберкулез не сможет прогрессировать.

Когда туберкулез выявлен, больного помещают в стационар, где он проводит около двух месяцев - за это время прекращается активное выделение бактерий туберкулеза. Когда больной перестает представлять собой угрозу для здоровья окружающих, лечение продолжается амбулаторно.

Лечение обычного туберкулеза проводится по определенной схеме, в нее входят такие препараты, как изониазид, рифампицин, пиразинамид, стрептомицин и этамбутол. Врач подбирает индивидуальную комбинацию препаратов, которую больной должен будет принимать в течение 2-3 месяцев, лечение проходит в стационаре. Если по прошествии этого времени лечение не принесло должного эффекта либо эффект очень слабый, что обусловлено устойчивостью инфекции к тому или иному препарату, то в химиотерапию вносятся соответствующие изменения. В таких случаях заменяется один или несколько препаратов либо же меняется способ их введения (внутривенно, ингаляционно). Если же, наоборот, после 2-3 месяцев приема препаратов наблюдается положительный эффект, в течение последующих 4 месяцев назначают только изониазид и рифампицин. По окончании курса лечения больной снова сдает анализы и, если палочка Коха будет выявлена, значит, туберкулез перешел в лекарственно-устойчивую форму.

Лечение устойчивой к лекарствам формы туберкулеза затягивается на годы. В зависимости от того, к каким препаратам устойчива бактерия туберкулеза, к основным препаратам (изониазид, рифампицин) добавляют так называемые препараты второго ряда – офлоксацин, каприомицин, этионамид, циклосерин, паск. Препараты второго ряда намного дороже, чем обычные лекарства от туберкулеза, и лечение ими может стоить около 10 000$. Принимать эти препараты можно только в комплексе, иначе не будет эффекта. Бесконтрольное лечение формирует полную устойчивость бактерий и абсолютную неизлечимость туберкулеза.

Хирургическое вмешательство для лечения туберкулеза применяют крайне редко, потому что эффективность этого метода весьма низка.

Раньше неотъемлемым элементом лечения туберкулеза являлось санаторно-курортное лечение. В наши дни лечение в санаториях является лишь дополнительный средством борьбы с болезнью. Но если больной отказывается от госпитализации, когда это действительно необходимо, медицинское учреждение имеет право через суд направить больного на обязательное лечение в противотуберкулезную клинику. Эта практика применяется повсеместно для лечения безответственных больных и обеспечения здоровья нации.

Большое значение в излечении болезни имеет правильное питание. В рацион больного должны входить мясные, рыбные блюда, овощи и фрукты. Алкоголь и курение категорически противопоказаны. Так как больной часто теряет аппетит при туберкулезе, рекомендуется употреблять в пищу продукты богатые витаминами, которые имеют свойство возбуждать аппетит: настой шиповника, рыбий жир, простокваша, кефир.

Латентная инфекция

Если человек обладает сильным иммунитетом, то после заражения он не заболевает сразу, а остается практически здоровым, хотя инфекция продолжает оставаться в организме. Так может продолжаться всю жизнь и так никогда и не вылиться в туберкулез.

Толчком к развитию туберкулеза может послужить сильный стресс, недостаток питания, длительные запои. Большинство людей даже не подозревают, что носят в своем организме палочку Коха. Поэтому старайтесь всегда поддерживать своё здоровье в норме, что уже само по себе будет противодействовать развитию болезни. Обычная простуда вызывает снижение иммунитета, но этого недостаточно для начала туберкулеза. Чтобы палочка Коха начала размножаться, ослабление иммунитета должно быть длительным и сочетаться с плохими условиями жизни - некачественная еда, недостаток свежего воздуха, тяжелая работа в загрязненных помещениях.

Профилактика туберкулеза

Туберкулез - болезнь нищеты и антисанитарии. Чтобы уберечь себя от этой болезни, нужно заботиться о своем иммунитете - сильный иммунитет в состоянии самостоятельно победить палочку Коха, если та попадает в организм. Чтобы иммунитет мог справиться с болезнью, нужно качественно и разнообразно питаться, принимать витамины, много гулять и заниматься каким-либо спортом. Ведущую роль в распространении лекарственно-устойчивого туберкулеза играют тюрьмы. Лечение заключенных зачастую проводится неправильно либо сами больные неправильно принимают лекарства и в результате туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью распространяется в геометрической прогрессии.

Попадая в воздух, палочка Коха сохраняет жизнеспособность в течение 10 дней – например, в уличной пыли. Но при отсутствии солнечного света бактерии живут гораздо дольше – несколько месяцев.

Заразиться можно лишь при вдыхании воздуха, в котором находятся микроскопически маленькие капельки слюны и мокроты больного. Произойдет заражение или нет - зависит от того, какое количество бактерий попало в легкие, сможет организм подавить их или нет. Если долгое время находиться в одном помещении с больным опасность заразиться возрастает в разы - именно поэтому так «цветет» туберкулез в тюрьмах. Чем хуже проветривается помещение, тем дольше бактерии остаются в воздухе.

Невозможно заразиться при рукопожатии с больным на улице. Но в помещении, где воздух почти неподвижен, тактильный контакт и пользование общими предметами обихода значительно увеличивают риск заражения.

Человек может заболеть туберкулезом, употребляя в пищу молоко от коров, больных туберкулезом. Не покупайте молоко «у хозяек», которые торгуют в местах, не предназначенных для торговли - их товар не проходит санитарно-эпидемиологический контроль и никто не гарантирует вам безопасность их продуктов.

Культура общения

Если среди ваших знакомых есть кто-то, кто болен туберкулезом, будьте терпимы к нему. Человек наверняка страдает от того, что все окружающие шарахаются в сторону, едва он кашлянет. Конечно, всем нам страшно заболеть туберкулезом, но нужно помнить, что нормальный сознательный человек никогда не станет появляться в обществе, зная, что опасен для окружающих. Поэтому больные, которые работают или учатся с другими людьми, скорее всего, не могут никого заразить. Очень часто люди даже после успешного излечения болезни долгие годы страдают от незаслуженно брезгливого отношения окружающих. Конечно, естественную брезгливость и страх заразиться никуда не спрячешь, но если уж вам выпало общаться с человеком, который болел туберкулезом, нужно все же постараться, найти в себе силы, чтобы не показывать своего отношения к его уже бывшей болезни, не обижайте его своим отношением.

Однако имеется существенное отличие: палочки Коха лекарственно-устойчивого туберкулеза гораздо более живучи и "агрессивны". Большинство препаратов, отлично справляющихся с обычным туберкулезом, в данном случае недостаточно эффективны. Да и протекает болезнь намного тяжелее.

С каждым годом лекарственно-устойчивый туберкулез встречается все чаще. Если раньше он развивался в основном из-за неправильного лечения нормального туберкулеза, то сегодня он определяется практически у каждого второго пациента, впервые обращающегося за помощью к фтизиатру.

Группа риска

Лекарственно-устойчивой формой туберкулеза больше всего рискуют заболеть:

больные, которые ранее лечились, но не выздоровели полностью;
граждане, содержащиеся в следственных изоляторах, и заключенные в тюрьмах (из-за большого скопления людей и высокого процента бацилловыделителей);
лица без определенного места жительства (бомжи);
алкоголики и наркоманы;
люди, имеющие сниженный иммунитет;
больные СПИДом.

Причины возникновения

Первая причина лекарственно-устойчивого туберкулеза - человек от кого-то заразился именно этой формой болезни.

Вторая - в ходе лечения обычного туберкулеза состав бактерий поменялся. Среди обычных микобактерий всегда находится небольшое количество мутировавших, нечувствительных к какому-либо лекарству. Если учесть, что в одном туберкулезном очаге содержится около 100 миллионов бактерий, то среди них обязательно найдутся подобные мутанты.

При правильном лечении эти дефектные бактерии особой роли не играют - их уничтожит иммунная система. Но при дефектах лечения (неверный подбор препаратов, слишком маленькие их дозы, непродолжительное или прерывистое лечение) соотношение между количеством мутантов и обычных микобактерий изменяется. При этом лучше выживают и быстрее размножаются мутанты.

Диагностика лекарственно-устойчивого туберкулеза

Больные жалуются на кашель с мокротой, иногда на кровохарканье, слабость, потливость, резкое похудание. Заподозрить, что у пациента лекарственно-устойчивый туберкулез, врач-фтизиатр может еще до определения чувствительности бактерий к лекарственным препаратам.

Основные признаки:

хроническое течение болезни с частыми обострениями;
на рентгене вместо маленьких туберкулезных очагов - огромные полости;
к туберкулезу часто присоединяется бактериальная или грибковая инфекция;
микобактерий в мокроте катастрофически много.

Лечение лекарственно-устойчивого туберкулеза

Лечить лекарственно-устойчивый туберкулез стандартным набором противотуберкулезных препаратов недостаточно, на бактерий-мутантов они действуют слабо. Какие резервные лекарства будет использовать врач, зависит от индивидуальной чувствительности микобактерий данного пациента к препаратам. Лечение резервными препаратами продолжается от полутора до двух лет, а его успех достигается у 50%-80% больных. При лечении лекарственно-устойчивого туберкулеза часто приходится прибегать к хирургическому лечению - удалению части легкого.

Основные принципы лечения остаются теми же, что и при обычном туберкулезе: длительность, непрерывность, комбинация из нескольких лекарств, наблюдение со стороны медперсонала, а главное - высокая дисциплина больного по отношению к собственному лечению.

МЛУ туберкулез - это устойчивость патогенных микроорганизмов по отношению к используемым лекарственным препаратам туберкулезной направленности. Данная разновидной патологического процесса считается наиболее опасной из-за отсутствия эффективных вариантов лечения пациентов. В результате заболевание активно прогрессирует и способно привести к плачевным последствиям.

Откуда берется устойчивость

Устойчивость микроорганизмов более всего выявляется при использовании мощных медикаментов: Рифампицина и Изониазида. Препараты относятся к первичным терапевтическим вариантам, способным побороть активность вирусной инфекции туберкулеза.

Формирование устойчивости осуществляется в нескольких ситуациях:

Неправильно подобранная терапия заболевания. Необходимо комплексно подходить к лечению болезни, рекомендовано применение сразу нескольких вариантов антибиотиков. В данном случае варианты устанавливаются в зависимости от характера протекания патологического процесса и формы болезни.
Предварительное завершение терапевтических мероприятий. Длительность терапии должна быть не менее полугода. Отсутствие проявляющихся симптоматических признаков и улучшение общего самочувствия не является показателем для отмены приема лекарств.
Прерывание назначенного лечения. Подобное нарушение возникает в следствие отсутствия необходимого контроля над проведением терапии.

На сегодняшний день устойчивость к лекарственным препаратам встречается во всех странах мира. Микобактерии способны передаваться здоровым людям с недостаточно окрепшей иммунной системой, в местах с присутствием большого количества людей, в особенности, в медицинских учреждениях, местах заключениях и домах престарелых.

Разновидности устойчивой формы недуга

Лекарственная устойчивость организма подразделяется на первичную и приобретенную формы. Первая разновидность представляет собой штаммы пациентов, ранее не проходившие терапию, или лечение было неполным (прерванным). В данном случае больные относятся к группе начальной устойчивости. При выявлении отклонений в процессе проведения терапевтических мероприятий на протяжение одного месяца или дольше, то патология характеризуется как приобретенная.

В зависимости от структуры медикаментозной устойчивости выделяют стабильность заболевания к одной разновидности медикаментов (при этом чувствительность к другим вариантам сохраняется) и множественную лекарственную устойчивость при туберкулезе. Существует так называемая суперустойчивость, способная привести к смертельному исходу.

Известна ШЛУ туберкулеза - широкая лекарственная устойчивость. Представляет собой отсутствие возможности использования многочисленных лекарственных препаратов противотуберкулезной направленности. Процесс возникает в результате неграмотно подобранной терапии, чаще всего это возникает по причине самостоятельного подбора лекарственных препаратов.

Устранение патологии

Эффективность терапии зависит от того, на каком этапе развития находится заболевание. Не менее важную роль играет время проведения лечения. Медицинские специалисты обязаны со всей ответственностью подойти к выбору лекарственных препаратов, учитывая индивидуальные особенности пациента. Предпочтение отдается комплексному лечению с использованием антибиотиков различной направленности.

придерживаться строго установленной схемы лечения, при использовании рецептов народной медицины следует в обязательном порядке сообщать об этом медику;
больной обязан принимать лекарственные препараты в четко установленный период времени;
важно осуществить защиту человека от очагов воздействия вредоносных микроорганизмов, это позволит предотвратить возникновение рецидивов;
больному следует тщательно контролировать состояние иммунной системы.

В случае диагностирования наиболее устойчивого варианта туберкулеза, пациенту рекомендуется использование сразу нескольких схем лечения.

При отсутствии необходимого терапевтического эффекта со стороны препаратов первого ряда назначаются средства второго. Они представляют собой резервный вариант. Вводятся медикаменты внутривенно. К наиболее распространенным препаратам относятся Левофлоксацина, Циклосерина, Этионамида.

Перед назначением медикаментов пациент подвергается проведению специального тестирования. Оно позволяет установить чувствительность организма по отношению к антибиотикам. Допустимо использование третьей схемы лечения. Она применяется в отдельных клинических ситуациях. Востребованными средствами считаются Кларитромицин, Амоксиклав и Меропенема. Подобный вариант считается актуальным в случае диагностирования множественной лекарственной устойчивости по отношению к медикаментам первых двух групп.

Лекарственно-устойчивый туберкулез, как и в случае с обычным туберкулезом, вызывается палочкой Коха. Но есть в заболевании и свои отличие и их немало. Так, лекарственно-устойчивый туберкулез является более сильной и устойчивой формой по сравнению с обычной болезнью. Выражается это и на этапе лечения, когда препараты предназначенные для обычного туберкулез оказываются бездейственными перед ЛУТ. Само же заболевание протекает тяжело и с каждым годом ухудшается.

За последнее время форм ЛУТ встречается немалое количество, которое беспрепятственно растет. Если ранее этот вид болезни возникал в качестве неправильного применения лекарств и несоответствий в лечении, то сейчас такой диагноз преследует буквально каждого второго пациента, которые впервые обращаются к фтизиатру.

Пациенты находящиеся в зоне риска

Болезни могут подвергнутся люди, имеющие такие заражения и болезни:

лица, у которых поставлен синдром заражения СПИД-ом;
люди, имеющие пристрастие к наркотическим средствам и алкоголю;
представители общественности, которые имеют проблемы с иммунодефицитом и сниженным иммунитетом;
люди, не имеющие ПМЖ и обитающие в зонах полной или частичной антисанитарии;
лица, заключенные в тюрьмах и следственных изоляторах. Большое количество скопления различных людей может привести к распространению болезни. Также важную роль отыгрывает неправильная методика лечения в местах лишения воли.
люди, ранее заболевшие и проходящие лечение, но при этом не имеющие реальных результатов в процессе выздоровления.

К основным признакам заболевания можно отнести такие проявления:

хронические течения заболевания, которые имеют частные обострения;
если рентген показывает не маленькие туберкулезные очаги, а большие полосы;
туберкулез может легко взаимодействовать и с бактериальными или частными болезнями и инфекциями, поскольку в мокроте содержится огромное количество микробактерий.

Причины возникновения лекарственно-устойчивого туберкулеза

К первой из причин заражения туберкулезом лекарственно-устойчивой формы можно отнести заражение одного лица от иного, имеющего данное заболевание. Вторая группа подразумевает инфекционное заражение во время лечения. То есть, лица, имеющие обычную форму туберкулеза, могут получить некую мутацию вследствие неправильного применения лекарств или их бездейственности на болезнь и ее очаг.

Из-за лечения мог измениться состав бактерий, которые создают мутацию и не принимают в дальнейшем обычные формы профилактики. Но наряду с обычными бактериями всегда найдутся и те, которые имеют дефекты и не воспринимают лекарственные средства как угрозу. Если учесть тот факт, что лишь в одном очаге туберкулеза находится одновременно минимум сто миллионов бактерий, то в них обязательно располагаются и мутационные формы инфекционных бактерий. Именно они и будут устойчивыми ко всем известным в мире лекарственным препаратам.

Если же процесс излечения идет в правильном русле и не допускаются никакие погрешности, то мутационные бактерии не будут играть никакой роли. Опять же, при неправильном лечении, если: курсы лечения были окончены ранее срока, лекарства поступали в малых дозах, препараты были подобраны неправильно или сочетание препаратов не соответствовало нормам, бактерий неправильного содержания по отношению к обычным, не таким опасным бактериям, становится больше. Вследствие этого болезнь развивается намного быстрее и формы бактерий приобретают жизнеспособный вид, что помогает им быстро размножаться.

Признаки ЛУТ при лечении

Пациент начинает кашлять с мокротой. Это также могут быть отхаркивание сопровождающиеся кровяными вытеканиями, повышенная потливость, резкое снижение в весе, ощущение слабости. Доктор сможет отличить ЛУТ даже до получения исследований теста на чувствительность к бактериям.

Стоит понять, что обычными препаратами, которыми лечится туберкулез простого типа, не вылечиваются, поскольку мутировавшие бактерии уже не восприимчивы к препаратам. Врач определяет дальнейшее лечение индивидуально. Поскольку специалисту стоит выяснить индивидуальную структуру пациента, а также увидеть порог его чувствительности к лекарствам. Курс лечения может длиться от полугодичного обследования до двухлетней терапии. Шансы на избавление от подобного недуга составляют приблизительно 50-80%, в зависимости от состояния пациента.

Помните, что большинство резервных препаратов имеют токсичность, поэтому могут спровоцировать побочные эффекты, приводящие к долгим мучениям пациента. Иногда врачи прибегают и к хирургическому вмешательству в ходе лечения, то есть вырезают часть инфицированного легкого.

Но основные принципы лечения остаются прежними:

непрерывность лечения,
его длительность,
применение различных видов комбинаций лекарств.
контроль со стороны медицинских работников.

О.А. Воробьева (Иркутский институт усовершенствования врачей)

Российская Федерация относится к числу стран с высоким уровнем заболеваемости туберкулезом, хотя с 2003 года стала отмечаться некоторая тенденция к стабилизации эпидемической ситуации. Наиболее неблагополучной по туберкулезу была в 1999 году территория Западной Сибири, где показатели заболеваемости занимали первое место среди всех субъектов России. Неуклонный рост показателей заболеваемости туберкулезом представляет значительную угрозу для общества.

Однако еще более серьезной для современной фтизиатрии является проблема лекарственной устойчивости (ЛУ) возбудителя туберкулеза, поскольку является одним из факторов, ограничивающих эффективность антибактериальной терапии. Лекарственная устойчивость - природная или приобретенная способность возбудителя заболевания сохранять жизнедеятельность при воздействии на него лекарственных препаратов.

Согласно классификации ВОЗ (1998), микобактерии туберкулеза (МБТ) могут быть:

монорезистентные - устойчивые к одному противотуберкулезному препарату;
полирезистентные - к двум и более противотуберкулезным препаратам (ПТП);
множественно лекарственно резистентные - устойчивые как минимум к сочетанию изониазида и рифампицина, независимо от наличия или отсутствия устойчивости к другим ПТП.

В международной практике выделяют понятия первичной и вторичной лекарственной устойчивости (ЛУ). В первом случае, это устойчивость, обусловленная инфицированием штаммом микобактерий, выделенных больным с приобретенной устойчивостью. Во втором - устойчивость, возникшая в результате нерациональной химиотерапии. Выделяют так же понятия «истинной», «ложной», «скрытой» и «полной» лекарственной устойчивости. Истинная резистентность чаще выявляется у постоянных бактериовыделителей. При истинной лекарственной устойчивости одна МБТ устойчива к нескольким антибактериальным препаратам (АБП). Чаще наблюдается ложная резистентность, когда одни МБТ устойчивы к одним препаратам, а другие
- к другим.

Вопрос скрытой лекарственной устойчивости требует дальнейшего изучения. Достоверная идентификация этого вида лекарственной устойчивости возможна лишь при микробиологическом исследовании каверн, т.к. при бактериологическом исследовании мокроты у данных больных обнаруживают лекарственно-чувствительные МБТ. Последний вид лекарственной устойчивости, встречается довольно редко. В настоящее время, когда для лечения применяется много новых резервных препаратов, необходимо помнить о наличии перекрестной лекарственной устойчивости.

Появление первых антибиотико-резистентных штаммов микобактерий туберкулеза (МБТ) связывают с открытием в 1943 г. и широким применением стрептомицина как эффективного противотуберкулезного препарата. Уже первые системные данные о распространенности первичной лекарственной устойчивости к изониазиду и стрептомицину были получены в 50-е годы за рубежом при проведении эпидемиологических исследований. Были выделены страны с высоким до 9,4% (Япония и Индия) и низким - от 0,6 до 2,8% (США и Великобритания) уровнем лекарственной устойчивости к этим двум препаратам. При этом показатели устойчивости к стрептомицину были несколько выше устойчивости к изониазиду.

В России подобные исследования по изучению уровня лекарственной устойчивости к стрептомицину, ПАСК, препаратам группы ГИНК стали проводиться с середины 50-х годов Центральным НИИ туберкулеза. Полученные за шестилетний период (1956-1963 гг.) данные свидетельствовали об изменении за этот период структуры лекарственной устойчивости в сторону уменьшения штаммов МБТ, устойчивых к стрептомицину, и увеличения доли резистентности к препаратам группы ГИНК, а так же к 2 и 3 препаратам одновременно.

Открытие и внедрение в практику новых противотуберкулезных препаратов (в 50-х годах - препараты группы ГИНК, пиразинамид, циклосерин, этионамид, канамицин и каприомицин; в 60-х - рифампицин и этамбутол; в 80-х - препараты группы фторхинолонов), а так же использование схем химиотерапии, включающих одновременное применение 4-5 ПТП, позволяло хотя бы временно решать проблему лекарственной устойчивости. Возможно, поэтому до конца 80-х годов суммарные показатели лекарственной устойчивости в России сохранялись на относительно невысоком уровне, а ее колебания были незначительными.

Крупномасштабное изучение тенденции развития лекарственной устойчивости в России за 20-летний период (1979-1998 гг.) к ПТП показало, что самый высокий уровень ЛУ за эти годы был зарегистрирован к стрептомицину (37%) и изониазиду (34%). Несколько ниже были показатели устойчивости к рифампицину (21%), канамицину (19%), этионамиду и этамбутолу (16%). Самый низкий уровень лекарственной устойчивости наблюдался к ПАСК (8%). Данные этого исследования хорошо согласуются с тем, что такие препараты, как стрептомицин и изониазид, имеющие самые высокие показатели лекарственной устойчивости, имели наиболее длительную историю применения, а ПАСК - не входил в стандартные схемы химиотерапии. Синтезированный одним из последних, этамбутол оставался наиболее «надежным» препаратом, к которому резистентность возбудителя держалась на относительно невысоком уровне.

Анализ данных лекарственной устойчивости к стрептомицину, изониазиду, рифампицину и этамбутолу (1991-2001 гг.), проводимый на Северо-Западе России, показал, что уровень устойчивости к последнему за этот период вырос более чем в 2 раза, хотя и продолжает оставаться ниже по сравнению с остальными препаратами. Уровень устойчивости к рифампицину лишь немногим уступает устойчивости изониазиду, а частая ассоциация лекарственной устойчивости этих двух препаратов делает рифампицин маркером множественной лекарственной устойчивости (МЛУ).

Являясь одним из основных препаратов, воздействующих на активно размножающуюся фракцию МБТ, рифампицин входит в состав всех схем химиотерапии, применяемых для лечения вновь выявленных больных активным туберкулезом, что делает особенно актуальной проблему мультирезистентности. Обсуждаются тревожные данные о вспышках мультирезистентного туберкулеза в тесных коллективах. С увеличением МЛУ связывают рост смертности от туберкулеза в мире. Наряду с этим имеются сведения о том, что больные, выделяющие микобактерии, устойчивые к изониазиду и рифампицину, являются менее заразными, чем другие пациенты.

Рост общей частоты лекарственной устойчивости, наблюдаемый при всех локализациях туберкулеза, сопровождается значительным утяжелением ее структуры за счет снижения монорезистентности и увеличения количества полирезистентных форм. Показатели лекарственной устойчивости МБТ распределены неравномерно по всей территории России и колеблются в достаточно широком диапазоне. Уже с конца 90-х годов отмечено отчетливое увеличение удельного веса показателя первичной лекарственной устойчивости от 18 до 61% по различным регионам России, показатели же вторичной лекарственной устойчивости практически повсеместно превышают 50-70, достигая в отдельных областях до 80-86%. Резистентность МБТ к основным препаратам более характерна для впервые выявленных больных с ограниченной распространенностью процесса. Развитие резистентности МБТ к сочетанию основных и резервных препаратов - для рецидивов и хронического течения туберкулеза легких.

Частота встречаемости МЛУ у вновь выявленных больных являются невысокой (2-10%), поэтому не может оказывать серьезного влияния на основные эпидемиологические показатели по туберкулезу. Большее эпидемиологическое значение имеет вторичная резистентность. Воздействие противотуберкулезных средств рано или поздно приводит к созданию популяции высокоустойчивых к лекарственному воздействию бактерий. Существует достаточно большая вероятность того, что массивное лекарственное воздействие не приводит к полной элиминации патогена из организма человека, а является дополнительным фактором его направленной эволюции.

Причины формирования лекарственной устойчивости различны . В индустриально развитых странах это может быть связано с врачебными ошибками при разработке схем лечения; в слаборазвитых - с недостатком финансирования и применением менее эффективных, более дешевых лекарственных препаратов. Группами риска по формированию лекарственно-устойчивого туберкулеза являются больные, нарушающие режим лечения и прерывающие основной курс лечения самовольно, либо по причине аллергических или токсических осложнений; злоупотребляющие алкоголем, наркотическими средствами; лица, контактирующие с больным туберкулезом, выделяющим лекарственно-устойчивые МБТ.

Лекарственная устойчивость формируется в результате одной или нескольких спонтанных мутаций в независимых генах МБТ, происходящих преимущественно при применении неадекватных схем химиотерапии. Эмпирическое назначение стандартной комбинации химиопрепаратов при наличии первичной лекарственной устойчивости, с последующей их заменой, а также прерывистые курсы терапии приводят к накоплению мутаций и являются основной причиной развития мультирезистентности.

Подобные мутации могут встречаться в микобактериальной популяции еще до контакта МБТ с противотуберкулезными препаратами. Частота возникновения спонтанных мутаций природных штаммов МБТ, влекущих за собой развитие лекарственной устойчивости к антибактериальным препаратам, вариабельна. В литературе описывается феномен кросс-резистентнтности - состояния, при котором наблюдается лекарственная устойчивость, генетически обусловленная к нескольким препаратам одновременно. Кросс-резистентность характерна для изониазида и этионамида, рифампицина и его производных, а также стрептомицина, канамицина, амикацина. Бурное развитие молекулярной генетики, наблюдаемое в последние годы, открыло возможности для изучения генов МБТ, контролирующих лекарственную устойчивость и механизмов ее развития. Наиболее полно изучены гены и механизмы формирования лекарственной устойчивости к препаратам первого ряда.

Устойчивость к изониазиду кодируется несколькими генами : kat G - осуществляет контроль клеточной каталазно-пероксидазной активности; inh A - контроль синтеза миколитических кислот; kas A - контроль протеиновых взаимодействий. Устойчивость к рифампицину связывают с единственным геном rpo B, контролирующим процесс транскрипции (синтеза РНК). Rps L и rrs - гены, кодирующие процессы трансляции и связанные с синтезом клеточного белка. Мутации в этих генах являются ключевыми при формировании устойчивости к стрептомицину и канамицину. Устойчивость к этамбутолу кодируется геном emb B, контролирующим процесс нормального построения клеточной стенки при конверсии глюкозы в моносахариды. Ген pcn A - отвечает за работу фермента энзимпиразимидазы, который осуществляет трансформацию пиразинамида в активный комплекс (пиразинодоновую кислоту).

Попадая в организм, препарат или его метаболиты вмешиваются в цикл работы микобактериальной клетки, нарушая ее нормальную жизнедеятельность. В результате приобретения клеткой генов лекарственной устойчивости метаболиты препарата становятся неактивными по отношению к своим мишеням, что и приводит к развитию картины лекарственно-устойчивого туберкулеза.

Влияние характера лекарственной резистентности на течение и исход заболевания является несомненным . Остро текущие формы туберкулеза легких в большинстве случаев развиваются на фоне множественной лекарственной устойчивости и сопровождаются большой распространенностью специфического и неспецифического воспаления в легочной ткани, отставанием темпов репарации очагов поражения и значительными нарушениями в иммунном статусе. Наличие резистентности к 1-2 препаратам практически не отражается на результатах лечения. Устойчивость к 3 и более препаратам, а особенно МЛУ, затрудняет процесс лечения и снижает его эффективность. Это выражается в замедлении темпов негативации мокроты, рассасывания инфильтративных и ликвидации деструктивных изменений, в связи с чем, наблюдается большая нуждаемость в хирургическом лечении.

Проблема повышения эффективности профилактических мероприятий, для предотвращения заражения лекарственно-устойчивым туберкулезом вызывает широкий интерес. Заболеваемость туберкулезом контактных лиц в семьях больных, выделяющих лекарственно-устойчивые штаммы МБТ, в 2 раза выше по сравнению с заболеваемостью контактов в семьях бактериовыделителей лекарственно-чувствительных МБТ.

Предпринимаются попытки совершенствования профилактических и лечебных мероприятий. Подтверждено совпадение спектра лекарственной устойчивости МБТ заболевших из контакта детей и взрослых с источником инфекции. Предпринимаются попытки разработки модели больного с лекарственно-устойчивым туберкулезом легких. Получен тренд линейности между возрастом и резистентностью. Дальнейшее изучение проблемы лекарственной устойчивости создает перспективные возможности для ограничения туберкулезной инфекции.