В настоящее время в российской прессе весьма актуальной стала тема, посвященная инновационным лекарственным препаратам. Представители министерств и ведомств, журналисты, специалисты фармацевтических компаний и видные общественные деятели активно обсуждают, в каком направлении будет развиваться лекарственная политика государства, будет ли сделан акцент на применение инновационных лекарственных средств (ЛС), либо будут (как это делается в развивающихся странах) использоваться широко воспроизведенные, генерические лекарственные средства. Правительством Российской Федерации принимаются различные государственные программы. Самая известная из них Фарма 2020. Согласно утвержденной Стратегии развития фармацевтической промышленности на период до 2020 года планируется переход на инновационную модель развития фармацевтической промышленности, что заявлено в целях проекта. Программа призвана стимулировать разработки и производство инновационных лекарственных средств и поддерживать экспорт российских лекарств, в том числе за счет выработки дополнительных механизмов финансирования оригинальных разработок. Несмотря на цели и задачи, в перечне основных мероприятий прописано стимулирование разработки и производства аналогов импортируемых генериковых и инновационных лекарственных средств. В соответствии с поручением Правительства Российской Федерации в стратегию вошел перечень МНН (международных непатентованных наименований) лекарственных средств, не производящихся на территории Российской Федерации, производство которых должно быть налажено в стране .
На вопрос «Что дают на сегодняшний день дают обществу инновационные ЛС и технологии?» профессор Ю.Б. Белоусов отвечает в статье «Инновационные лекарственные препараты в реальной клинической практике»: «Смертность в США на 100 тысяч населения в 1920 году и через 77 лет: от пневмонии умирало 15 больных на 100 тысяч населения, на сегодняшний день - смертность ниже одного». Можно уверенно говорить, что ежегодно спасается 37,5 тысяч жизней, благодаря внедрению современных антибактериальных препаратов. Особенно демонстративны данные по лечению туберкулеза - количество смертей в 1920 году на 100 тысяч населения составляло 118, в 2000 году смертность стала менее единицы на 100 тысяч населения. Внедрение вакцин против дифтерии, кори и коклюша также привело к значительному снижению смертности. В целом сегодня спасается 295 000 жизней в год (табл.1).
Какие же экономические преимущества внедрения инновационных лекарственных средств?
Внедрение современных сахароснижающих препаратов в США привело к экономии и выгоде в год, равной 1,2-1,6 миллиарда долларов. Применение современных онкологических препаратов для лечения острого лейкоза привело к экономии 1 миллиарда долларов за счет продления трудоспособного возраста этих больных. Применение современных нейролептиков и антипсихотиков - 148 миллиардов долларов ежегодно, включая прямые и непрямые расходы (табл. 1, 2) .

Таблица 1 . Эффект от внедрения инновационных средств для общества .

Примечание: + 7 на 100 000 населения.

Таблица 2 . Экономические преимущества внедрения инновационных препаратов .

Очень интересные данные приводятся компанией Johnson& Johnson (США) - при внедрении в практическое здравоохранение инновационных препаратов уровня «First in Class» произошло впечатляющее снижение смертности по широко распространенным нозологиям (Рисунок 1.)

Рисунок 1 . Снижение смертности при отдельных заболеваниях на протяжении 1965-1996гг, % по с изм.

Очевидно, что инновационное лекарственное средство представляет ценность, как для отдельного пациента, так и для системы здравоохранения государства.
Современные приоритеты промышленности и системы здравоохранения активно обсуждаются на различных форумах и съездах в виде отдельных симпозиумов или сессий, однако в ноябре 2011 года состоялось мероприятие, полностью посвященное этой проблеме - 2-ой международный форум Института Адама Смита «Исследование и разработка инновационных препаратов в России» (Adam Smith Conferences" 2nd International Forum Innovative Drug Research and Development in Russia) . Это информационное событие позволило рассмотреть тенденции развития сектора инновационных препаратов в мире, уточнить понятие «инновационный препарат» и особенности развития инновационных препаратов в России.
Согласно прогнозу компании Frost&Sullivan на фармацевтическом биотехнологическом рынке ожидается рост на 7,2% ежегодно в течение 3-4 лет, и максимальные объемы инвестиций поступят в науку о живой природе и биотехнологии (Lifescience&Biotecnology) в ближайшие 10 лет. В настоящее время происходит разработка и испытание препаратов 3его поколения - препаратов, работающих на уроне генома и постгеномных технологий (Рисунок 2). Рост применения биотехнологических препаратов коррелирует с числом нерешенных клинических потребностей - онкология, сахарный диабет, а успех терапии моноклональными антителами утвердил мегапотенциал биотехнологической индустрии .

Рисунок 2 . Технологические тренды. Индустрия биотехнологий, как лидер технологической эволюции по с изм.

На фоне выраженного интереса к биотехнологии и утраты патентной защиты на некоторые биотехнологические препараты (например, эритропоэтины) юридически закрепляются определения оригинальных и генерических препаратов, а так же регуляторные требования в этих областях. Регуляторными органами Европы и США определяются требования к регистрации так называемых «biosimilar» - генериковые формы инновационных биотехнологических препаратов. Их фактически прировняли к оригинальным молекулам путем регистрационных требований. FDA (Food and Drug Administration, USA), при формировании порядка регистрационных действий на препарат «biosimilar», требует, чтобы каждый препарат, относящийся к «biosimilar» выводился на рынок под его собственным брендовым именем, а не под именем действующей субстанции. В Евросоюзе требования уже сформированы - необходимы доклинические и клинические исследования, что является элементами регистрации и контроля в сфере обращения продуктов «biosimilar», а сравнительные исследования биоэквивалентности не являются подтверждением терапевтической эффективности препарата . Но до сих пор отсутствует законодательно закрепленное определение инновационного препарата. Этому вопросу было уделено значительное внимание со стороны участников форума «Исследование и разработка инновационных препаратов в России» (Adam Smith Conferences" 2nd International Forum Innovative Drug Research and Development in Russia).
Профессор В.В. Омельяновский в своем докладе дал определение инновации, которая может быть охарактеризована как технологический прогресс, приводящий к созданию нового продукта, снижению затрат на его продукцию либо повышающий ценность (значимость) уже существующего продукта .
В настоящее время обсуждается несколько концепций инноваций в области производства лекарственных препаратов. Технологическая концепция связана с изменением технологии разработки и производства препарата, с разработкой новой системы доставки препарата. Коммерческая концепция предполагает новый подход к организации производства препарата, его логистики и позиционирования, обеспечивающие увеличение коммерческой привлекательности препарата. Но наиболее актуальной для здравоохранения является терапевтическая концепция, которая связана с появлением нового метода лечения, изменением тактики ведения заболевания, обеспечивающая добавленный терапевтический эффект, т.е. реальные преимущества для пациента. На степень инновационности должны оказывать влияние такие факторы как степень новизны препарата по сравнению с существующей лекарственной практикой, выраженность влияния на продолжительность и качество жизни пациента, профиль безопасности и др. . При этом необходимо помнить, что результаты многих клинических исследований отражают всего лишь суррогатные эффекты, к которым относятся результаты лабораторных исследований и результаты инструментальных исследований. Тогда как истинные конечные точки представляют собой летальность, выживаемость, частоту обострений, частоту осложнений, частоту госпитализаций, влияние на работоспособность, изменение качества жизни, снижение инвалидизации. Именно последние показатели позволяют судить о добавленном терапевтическом эффекте и делают инновационный, по механизму действия или новой мишени воздействия, препарат ценным с терапевтической точки зрения (Рисунок 3) .

Рисунок 3 . Взаимосвязь ценности и инновационности по с изм.

Определение инновационного лекарственного препарата в Евросоюзе подразумевает «…новую активную субстанцию илиуже известный фармакологический продукт при новом показании к его применению…» . В области фармакологии выделяются инновационные препараты «First in Class» - это лекарства зарегистрированные путем регистрации новой молекулярной субстанции и содержащие новое активное вещество, относящееся к новому классу или уже существующее активное вещество, регистрируемое для новых терапевтических показаний. Так же выделяются «Me Too» препараты, которые являются оригинальными, но демонстрируют некоторое изменение химической структуры, применяются по показаниям первого в классе препарата (Рисунок 4). Иногда «Me Too» препараты предоставляют улучшенные терапевтические опции по сравнению с уже существующими в классе . Однако, по мнению Society of drug Bulletins около 85% ежегодно получающих одобрение новых лекарств, не обладают терапевтическим преимуществом над уже существующими .

Рисунок 4 . Взаимоотношения «First in Class» и «Me Too» препаратов.

Очевидно, что появление нового класса препаратов, т.е. для начала «First in Class» препарата, приводит к значительным изменениям в терапии заболеваний, к подъему на новый качественный уровень лечения существующих патологий и социально-значимым выгодам для общества. Примером таких революционных изменений в терапии можно считать изобретение антибиотиков или открытие простагландинов. Ученые, осуществившие эти «прорывы», были удостоены Нобелевской премии в области медицины.
Но каков же потенциал российской науки в области создания инновационных препаратов?
А. Габибов, ИБХ РАН, в своем докладе «Потенциал российской науки: возможные источники технологических прорывов» обозначил несколько путей: создание каталитических вакцин на основе антител, подходы к созданию пролонгированных лекарственных препаратов, направленная элиминация аутореактивных лимфоцитов при аутоиммунных нарушениях, а также раковых клеток при злокачественной трансформации, изменение характера презентации антигенов при аутоиммунных нарушениях. Так же А. Габибов показал примеры молекул, находящихся на достаточно ранних стадиях изучения, - на доклинических исследованиях . Последующие доклады участников форума так же освещали разработки, которые либо только проходят оформление на клинические испытания, либо находятся на 1-й фазе. На этом фоне выделяется препарат Virexxa® от компании Фармсинтез (Россия). Последний является инновационным препаратом. Но в ситуации с Фармсинтезом необходимо отметить одну деталь - препарат Virexxa® получил статус орфанного препарата в США и сейчас проходит 2-ю стадию клинических испытаний .
В заключение хочется отметить, что в Российской Федерации инициатива финансирования фармацевтической промышленности идет не только от государственных структур, но от частного капитала. Примером может служить наличие Департамента инноваций и высоких технологий в составе Внешэкономбанка, в котором имеется Управление медицинской техники и фармацевтики .

ЛИТЕРАТУРА:

1. Dorokhova I.Innovation in Health: Industry Risks & Opportunities. In Adam Smith Conferences" 2nd International Forum Innovative Drug Research and Development in Russia, 21-22 nov. Moscow; 2011.
2. Adam Smith Conferences" 2nd International Forum Innovative Drug Research and Development in Russia. www.adamsmithconferences.com .
3. Shepherd B. Frost & Sullivan CEE, Russia and CIS. In Adam Smith Conferences" 2nd International Forum Innovative Drug Research and Development in Russia, 21-22 nov. Moscow; 2011.
4. Belozertseva N.Legislative regulation of biosimilars: current gaps and future needs. In Adam Smith Conferences" 2nd International Forum Innovative Drug Research and Development in Russia, 21-22 nov. Moscow; 2011.
5. Omelianovsky V.V. The innovation assessment. An ideal model of research and development cycle of innovative drugs in Russia. In Adam Smith Conferences" 2nd International Forum Innovative Drug Research and Development in Russia, 21-22 nov. Moscow; 2011.
6. Omelianovsky V.V., Sura M.V., Sveshnikova N.D. New pharmaceuticals. How can innovativeness be assessd? Medical Tecnologies 2011; 13: 22-6.
7. Kolbin A.S. What does we wait from an innovative drug? The clinical pharmacology view. In Adam Smith Conferences" 2nd International Forum Innovative Drug Research and Development in Russia, Moscow, 21-22.11.2011.
8. Bouchard R.A. Qualifying Intellectual Property II: A Novel innovation Index for Pharmaceutical Products. University of Manitoba. In press, 2012.
9. Gabibov A. Russian science potential: the possible issues of technical breakthrough. In Adam Smith Conferences" 2nd International Forum Innovative Drug Research and Development in Russia, Moscow, 21-22.11.2011.
10. Genkin D.D. Pharmsyntez. Pipeline Overview. In Adam Smith Conferences" 2nd International Forum Innovative Drug Research and Development in Russia, Moscow, 21-22.11.2011.
11. Fedorenko M.R. Invest projects financing in medical equipment, pharmaceuticals and biotechnology area. In Adam Smith Conferences" 2nd International Forum Innovative Drug Research and Development in Russia, Moscow, 21-22.11.2011.

Лариса КЛЕЦОВА

Слово «инновация» всем хорошо известно, но в применении к рыночным отношениям есть некоторые нюансы в его толковании. Поскольку перемены на рынке связаны с изменением либо продукта, либо процесса, различают продукт-инновацию и процесс-инновацию. В результате именно на фармрынке возникает некоторая двусмысленность: какой продукт считать оригинальным, и можно ли считать его инновационным после истечения срока патента и появления дженериков.

Теме «Инновационные и не инновационные препараты на российском фармацевтическом рынке: конкуренция продуктов, идей и стратегий развития компаний» было посвящено очередное заседание Российской ассоциации фармацевтического маркетинга (РАФМ) в январе с.г.

РЫНОЧНЫЕ РЕАЛИИ И ПЕРСПЕКТИВЫ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ИННОВАЦИОННОСТИ В РОССИИ

Мелик-Гусейнов Д. В., ведущий аналитик ЦМИ «Фармэксперт»

В толковом словаре инновационная продукция определяется как продукция, подвергшаяся технологическим изменениям разной степени. В фармацевтике различают три вида инновационности препарата.

К запатентованной инновации относятся препараты, находящиеся под защитой действующего патента (виагра, ксеникал и т.п.). В последние годы объем российского рынка инновационных препаратов возрастал в среднем на 7-9 % в год; в 2005 году предполагается увеличение темпов роста до 10 %.

Второй вид – брендированная инновация - включает в себя препараты, первыми появившиеся с оригинальной формулой и составом на рынке конкретной страны (но-шпа, супрастин и др.); случается, что первым на рынок выходит не сам оригинальный препарат, а его дженерик. Интересно, что инновационные средства чаще всего используются в гастроэнтерологии (27 % инноваций), кардиологии (20 %) и в лечении инфекционных болезней (20 %).

Третий вид – инновационная стратегия - представляет препараты, вобравшие в себя различные изменения: в составе, форме выпуска, дозировании, введении и т.д. Появлению оригинального препарата предшествуют разработка, испытание и производство, а это требует немалых инвестиций, которые, в принципе, окупаются за те 10 лет с момента выхода на рынок, что препарат находится под патентной защитой. Затем появляются дженерики препарата, которые отвоевывают у оригинального препарата большие или меньшие доли рынка. Хотя, к примеру, но-шпа до сих пор перекрывает объемами продаж всю совокупность продаж ее дженериков. Не последнюю роль в постепенном вытеснении оригинального препарата с рынка играет ценовая конкуренция: дженерики дешевле оригинального препарата, а потому доступнее для большинства потребителей.

ИННОВАЦИОННЫЕ И НЕ ИННОВАЦИОННЫЕ ПРЕПАРАТЫ: ОСОБЕННОСТИ ИХ ПРОДВИЖЕНИЯ И ВОСПРИЯТИЯ ЦЕЛЕВЫМИ ГРУППАМИ

Фельдман О. П., генеральный директор компании «КОМКОН-Фарма»

В среде врачей существует устойчивое мнение о предпочтении дженериковых препаратов. Считается, что выпуск оригинальных препаратов напрямую связан с последующим выявлением их негативных факторов: побочных действий и пр., и потому, при изготовлении дженериков есть возможность все исправить. Эта мысль не только парадоксальна, она нивелирует понятие инновационности. Согласно статистике, самыми консервативными в своих назначениях являются врачи психиатры, офтальмологи, неврологи, терапевты и дерматологи. Здесь актуально повышение активности медицинских представителей: постоянный рост доли препарата на рынке во многом определяется их работой. Для целевых групп инновационность препарата не является устойчивым ассоциативным признаком - это совокупность субъективно выделяемых характеристик препарата, таких как: его существенные отличия от предшественников и конкурентов, возможность получить взамен «старого» препарата нечто сверхэффективное и пр. Но главный вопрос - так ли хорошо этот препарат работает, что мы должны изменить свою технологию мышления? Поэтому, если активность медпредставителей угасает, то и активность назначений данного препарата постепенно сходит на нет. Тем не менее, стоимость назначений инновационных препаратов неуклонно растет, ведь главное не инновационность препарата, главное - нужен ли он потребителю.

ПОРТФЕЛЬ ПРОИЗВОДИТЕЛЯ – ОРИГИНАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ И ДЖЕНЕРИКИ

Белашов А. Л., директор по развитию бизнеса компании «Отечественные лекарства»

Историю развития многих российских фармацевтических предприятий объединяет одно – «наследство», которое они получили при акционировании. Оно позволило быстро начать производство дженериков, обеспечив доступность препаратов и их обилие на рынке. Это явилось предпосылкой к сегодняшней ситуации на фармрынке. Не сказать, что в начале пути было легко: требовалось возвращать старые долги, поднимать компании с колен, обновлять имеющиеся производственные мощности. Но наличие разработок позволило быстро вывести на рынок препараты с уже сформированными потребностями. Сегодня идеология постепенно начинает меняться: мы уже не рассматриваем продвижение дженериков на рынок, если там существует более трех дженериковых препарпатов.

Ключевой предпосылкой в формировании портфеля торговых наименований является формирование пакета на оригинальный продукт, возможность быть первыми из трех и защита от конкуренции до момента появления дженериковых форм препарата. Как правило, первый дженерик требует серьезных инвестиций в продвижение, но имеет торговое преимущество – аутентичность оригинальному препарату по естественному признаку биоэквивалентности.

Еще одно преимущество – более низкая цена такого препарата. Результат зависит от объема инвестиций и временного запаса в активе компании до начала производства первых дженериков, а так же от высокого имиджа бренда производителя.

Компании-производители понимают важность введения в портфель оригинального продукта, но доступность его на рынке стремится к нулю. Сегодня еще разбираются последние разработки 80-90-х годов, а финансирование новых разработок отнесено на ближайшую перспективу. Но ведь и при недостатке оригинальных молекул выход есть — выпускать лекарства с признаками оригинальности. В этом случае результат будет зависеть от количества временных, финансовых и трудовых инвестиций в продвижение препарата на рынок.

Ведение нового продукта возможно на уже существующий сегмент рынка; не исключается возможность создания и нового своего сегмента рынка: Успешное введение на существующий сегмент требует обязательного соответствия препарата критериям эффективность-безопасность-приемлемость. Классический пример - введение на рынок Ноотропила — оригинального продукта, разработанного российскими учеными в конце 1980-х годов. Классический (он же единственный) пример создания нового сегмента рынка российскими производителями – получение и выведение на мировой рынок в 1943 году первого российского антибактериального препарата местного действия, создавшего новую категорию – Грамицидина-С (советского). В 1944 году препарат был передан союзникам. В свое время его изучала даже будущая «железная леди» Маргарет Тэтчер.

Безусловно, создание оригинальных препаратов – самый высокопотенциальный и, одновременно, самый дорогой путь, требующий немалых инвестиций. Есть и другие пути инновационности: создание препаратов с признаками оригинальности, разработка дженериков под оригинальными наименованиями, производство дженериков под МНН. Последний путь самый короткий и недорогой. И все эти варианты - востребованы.

ВАРИАНТ ИННОВАЦИИ: СОЗДАНИЕ НИШИ ДЛЯ ПРОДУКТА

Жаворонков Н. А., директор по маркетингу компании «Ядран»

Критерий инновационности – один из важнейших для экономического развития компании. Классики маркетинга говорили: «если не можешь быть первым в категории, создай свою категорию, и будь первым в ней». Главное – использовать свои преимущества.

Уникальность расположения компании «Ядран» (по-хорватски — Ядрана) на побережье Адриатического моря, по данным ЮНЕСКО, самого чистого моря на планете - подсказало нам идею создания нового препарата Аквамарис. Препарат представляет собой стерильный раствор морской воды, приведенный к изотоническому состоянию. До 2002 года, когда препарат был зарегистрирован в России как лекарственное средство, на российском фармрынке не существовало ЛС на основе морской воды для интраназального применения. Показания к применению препарата: профилактика гриппа, ОРВИ, лечение ринитов, в том числе и аллергических, а так же использование его для гигиены полости носа – поддержания физиологической влажности слизистой. По первым двум показаниям Аквамарис не конкурировал ни с одним из препаратов на российском рынке, а препаратов для гигиены слизистой носа до него не было вообще. После трех лет существования препарата, на рынке появились и другие препараты на основе морской воде для интраназального применения — так образовалась новая ниша. Формула успеха предприятия довольно проста - необходимо лишь эффективно использовать имеющиеся ресурсы.

Если просмотреть любой медицинский журнал, то сразу бросается в глаза обилие рекламы разнообразных лекарственных средств (ЛС) и статей, в которых эти препараты рекомендуют использовать врачам в повседневной практике. Рекламой различных препаратов, направленной на увеличение употребления ЛС, переполнены телевидение и периодическая печать. В связи с этим напрашивается вопрос: чем больше применять ЛС, тем – лучше?

Н.Н. Безюк, к.м.н., кафедра факультетской терапии №1 Национального медицинского университета им. А.А. Богомольца, г. Киев

Но лучше – для кого и насколько это доказано? Реклама многих ЛС основана на убежденности в том, что если препарат назначить с учетом его предполагаемого механизма действия и современного понимания патофизиологии болезни, то этого достаточно для доказательства его эффективности. Однако это только теоретические предпосылки, требующие подтверждения на практике. В связи с тенденцией к увеличению количества ЛС на фармацевтическом рынке на первый план выходят их гарантированные качества – доказанная эффективность и безопасность, которыми в первую очередь обладает инновационный препарат.

Что такое инновационный препарат?

Инновационный, или оригинальный, препарат (бренд) – это новая активная субстанция или уже известный фармакологический продукт при новом показании к его применению (EMEA, Европейское агентство по оценке медицинских продуктов). Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами (FDA, США) классифицирует инновационный препарат в двух измерениях: новое активное вещество (химическая субстанция), ранее не используемое, или известное активное вещество, которое применяется в другой дозе либо иным способом поступает в организм. Последние называют модифицированными ЛС. Возьмем, к примеру, препарат Арифон ретард. Его активная субстанция известна на фармацевтическом рынке под оригинальным названием Арифон ретард (производитель – компания «Сервье»). Действительно, он зарекомендовал себя как эффективный антигипертензивный препарат и широко известен врачам. В чем же отличие инновационного препарата Арифон ретард? В нем уменьшена дозировка и изменена лекарственная форма. За счет гидрофильного матрикса активное вещество постепенно поступает в плазму, обеспечивая концентрацию активного вещества в крови, что позволяет стабильно контролировать АД и избегать ненужных его колебаний. Препарат значительно снижает частоту дозозависимых побочных эффектов (например, на 62% риск гипокалиемии) при сохранении высокой антигипертензивной эффективности.

Значение инновационных препаратов

В последнее столетие прогресс в области научных исследований в фармацевтической промышленности привел к разработке новых и усовершенствованию многих существующих ЛС. Можно сказать, что успехи медицины тесно связаны с разработкой инновационных препаратов. Их внедрение в медицинскую практику повышает эффективность лечения все большего числа болезней, которые считались неизлечимыми, и к отказу от использования менее эффективных и устаревших способов лечения. Особое значение оригинальных препаратов заключается в том, что их внедрение в практическую медицину сокращает период нетрудоспособности, дает возможность больным быстрее вернуться к активному, продолжительному и здоровому образу жизни, а во многих случаях дает шанс выжить.

Действительно, инновационные препараты революционизировали лечение болезней. Так, в 70-90-х годах прошлого столетия впервые на рынок были выпущены такие группы сердечно-сосудистых препаратов, как ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, статины, тромболитики и другие. В каждом из классов постоянно появляются более эффективные, безопасные, удобные для применения препараты (пролонгированные формы пероральных препаратов и болюсные внутривенные).

Это привело к разительным изменениям в лечении артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца и цереброваскулярных заболеваний, являющихся основными причинами смерти. Эксперты считают, что снижение смертности больных на 45% в 1970-2000 годах произошло именно за счет применения инновационных препаратов. В результате, средняя продолжительность жизни в Европе возросла с 55 лет в 1900 году до 80 лет в настоящее время, то есть на 25 лет. Благодаря инновационным препаратам на протяжении последних 30 лет уменьшилось среднее время пребывания больных в стационарахх Европы – в 2,2 раза (с 24 до 11 дней), США – в 2,1 раза (с 15 до 7 дней).

На этапе клинических исследований сегодня находятся более 700 новых препаратов всех терапевтических групп, в том числе 130 – для лечения СПИДа, более 120 – ССЗ, 30 – артритов, 25 – остеопороза, 20 – сахарного диабета, депрессии, астмы, болезни Альцгеймера, шизофрении, 10 – болезни Паркинсона, эпилепсии и рассеянного склероза, более 300 – для лечения опухолей.

Жизненный цикл инновационного препарата

Прогресс в создании инновационных препаратов всегда шел в ногу с новейшими технологиями в области неорганической и органической химии, биотехнологии, генной инженерии. История инновационного препарата начинается с поиска молекулы в научно-исследовательском отделе крупной фармацевтической фирмы с участием специалистов высокого класса, современной аппаратуры. Только одна из 5-10 тысяч молекул в конечном счете попадет на фармацевтический рынок, как полноценное лекарство. Способ получения молекулы патентуется на 15-20 лет, однако наличие патента - еще не гарантия, что препарат будет выведен на рынок. Этому предшествуют обширные доклинические исследования, соответствующие современным требованиям Надлежащей лабораторной практики (Good Laboratory Practice/GLP) с целью определения токсичности, тератогенности, мутагенности, параметров фармакодинамики. Производство субстанции должно соответствовать требованиям Надлежащей производственной практики (Good Manufacturing Practice/GMP).

Затем следуют три фазы клинических испытаний, которые проводят согласно современным требованиям Надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice/GCP): І фаза – на 20-80 здоровых добровольцах; ІІ – на 200-600 пациентах с заболеванием, для лечения которого предназначен препарат; ІІІ – крупное рандомизированное контролируемое плацебо или сравнительное исследование на 2–10 тысячах и более больных, цель которых – определение эффективности и безопасности нового препарата. Все это соответствует современным принципам медицины, основанной на доказательствах. И только после этого лекарственное средство регистрируют, выпускают на рынок оригинальный препарат (бренд) с гарантированным качеством, эффективностью и безопасностью. Все это отражается на цене инновационного препарата (схема).

После выведения препарата на рынок продолжаются постмаркетинговые клинические исследования, уточняющие и дополняющие свойства лекарственного средства (клинические испытания IV фазы). Фирма-разработчик постоянно контролирует качество препарата, отслеживая и регистрируя все возникающие проблемы и побочные эффекты при его использовании. За качество лекарственных средств во всем мире отвечает их производитель или владелец регистрационного свидетельства.

Причинами прекращения работы над инновационным препаратом могут быть: токсичность (в 30% случаев), недостаточная клиническая эффективность (27%), неприемлемый профиль безопасности (13%), предпочтение другим препаратам (9%), отсутствие инвестиций (5%) и другие (16%).

Инвестиции в научные разработки

Путь от момента открытия молекулы в химической лаборатории до появления препарата в аптечной сети занимает от 7 до 12 лет. Это – сложный процесс, требующий очень больших капиталовложений. Так, с 1996 по 2001 год инвестиции в разработку новых препаратов возросли с 12 до 124 млрд. долларов, а количество одобренных FDA препаратов сократилось с 55 до 22. Это связано с увеличением времени от начала разработки препарата до его поступления на рынок, ужесточением стандартов проведения клинических испытаний с целью определения эффективности и безопасности нового препарата.

В результате, затраты на разработку препарата возросли со 190 млн. долларов в 1991 году до 800 млн. долларов в 2001 году. Именно из-за финансовых соображений количество инновационных препаратов за последние 10 лет в Европе уменьшилось в 2 раза, а в США – увеличилось в 2,5 раза.

В мире выпускается от 20 до 30 инновационных препаратов в год. Крупные фармацевтические фирмы инвестируют в разработку инновационных препаратов до 5 млрд. долларов в год. Только очень немногие фармацевтические компании мира способны на выпуск таких препаратов. За последние 20 лет 10-15 фирм открыли и предложили больным 90% всех новых препаратов, остальные фирмы копируют их продукцию после окончания срока патента.

На разработку нового лекарственного средства расходуется до 800 млн. долларов, а время от разработки препарата до его выхода на рынок составляет 12-15 лет. Таким образом, на возврат вложенных в разработку препарата средств остается от 8 до 12 лет действия патента, обеспечивающего монополию фирмы-разработчика на инновационный препарат. Это входит и в стоимость инновационного препарата, цена на который как правило выше, чем на генерический, в несколько раз. Прогресс этот невозможен без крупных капиталовложений, поскольку фирме необходимо возместить затраты на разработку и вывод препарата на рынок, вложить их в разработку нового препарата.

Инновационные препараты и стоимость лечения

Учитывая более высокие цены оригинального препарата, отношение к ним как больных, так и врачей часто необоснованно негативное. В большинстве случаев пациенты выбирают лекарственный препарат по принципу: чем дешевле, тем лучше.

Следует учитывать как минимум два момента. Первый – рост затрат на лечение в основном связан не с ростом цен на инновационные препараты, а с постоянно прогрессирующим количеством употребляемых лекарств, часто ненужных или малоэффективных. Второй – инновационные препараты экономят средства больного и бюджета за счет уменьшения числа визитов к врачу, частоты госпитализации, длительности стационарного лечения, временной нетрудоспособности, инвалидности и смертности, способствуют сохранению работоспособности и продлению жизни.

Известно, что при стационарной помощи требуются гораздо большие затраты, чем при амбулаторном лечении. Специалисты Национального бюро экономических исследований (NBER), проанализировав данные за 1980 -1991 годы, пришли к выводу, что 1 доллар США, потраченный на препараты, уменьшал затраты на госпитализацию на 3,65 доллара, на амбулаторную помощь – на 1,54 доллара, что приводило, таким образом, к экономии в 2,11 доллара.

Кто должен быть заинтересован в инновационных препаратах? Конечно, больные с заболеваниями, опасными для жизни, так как эти препараты доказанно увеличивают шансы продления жизни, даже с учетом возможных побочных эффектов и высокой их стоимости. Другое дело, когда речь идет о лечении неопасной для жизни болезни. В этой ситуации в расчет прежде всего следует брать стоимость ЛС. В развитых странах большую часть денежных затрат на лечение несут страховые фирмы.

Постмаркетинговое изучение препарата

Безопасность – важнейшее требование, предъявляемое к лекарственным средствам. Только в США ежегодно госпитализируют до 2 млн. человек в связи с побочными реакциями на ЛС, при этом у 100 тыс. наступают летальные исходы. Смерть от серьезных побочных эффектов ЛС занимает четвертое место среди основных причин смерти населения. До 5% всех поступлений больных в стационары США и Европы связаны с побочными эффектами ЛС.

Клинические испытания инновационного препарата, в которых принимают участие несколько тысяч человек, позволяют получить достоверные данные по клинической эффективности и безопасности ЛС. Однако даже в этих крупномасштабных испытаниях трудно выявить редко встречающиеся побочные эффекты (1 случай на 10 тыс. и более назначений), которые могут представлять угрозу для здоровья и жизни пациента. Поэтому после выхода ЛС на рынок, когда его начинают принимать миллионы пациентов, число серьезных побочных эффектов может увеличиться, в том числе и тех, которые приводят к летальному исходу.

Современная оценка инновационных препаратов основана на принципе большего риска при большем значении, другими словами, новый препарат может быть зарегистрирован даже при наличии риска развития побочных эффектов в том случае, когда имеет значительные преимущества перед известными ЛС в эффективности лечения серьезной патологии. В этой связи значительно возрастает роль IV фазы клинического исследования – постмаркетингового изучения препарата. Это прежде всего касается системы сбора сведений о побочных эффектах, их оценки и результатов постмаркетинговых исследований.

Новые требования Европейского сообщества к лицензированию лекарственных средств

Новые требования ЕМЕА (2004) обеспечивают надежную защиту оригинальных препаратов от преждевременной конкуренции производителей генериков. Раньше разработчики новой молекулы получали патентную защиту на срок до 20 лет, в течение которого появление генериков полностью исключалось. Однако в некоторых случаях разработка новой лекарственной формы может занимать и более 15 лет, и инвестиции за 5 лет обращения на рынке нового препарата, вложенные в его разработку, вряд ли будут возвращены. В новых регуляторных нормах предусмотрено, что эксклюзивное обращение оригинального препарата на рынке составляет 10 лет, независимо от того, сколько времени потребовалось для его разработки, и в течение этого срока генерики на рынок не допускаются. Ожидается, что компания за это время успеет вернуть инвестированные средства и продолжить инновационную деятельность. В противном случае, прогресс в создании новых эффективных ЛС замедлится.

Генерики

После окончания срока лицензии на инновационный препарат на рынок в большом количестве поступают генерики – копии инновационных препаратов. Поскольку они не проходят клинических испытаний, эксперты ЕМЕА и FDA очень большое внимание уделяют доказательству соответствия генерического препарата инновационному.

Требования к качеству и безопасности генериков в Европейском сообществе очень строги. Чтобы генерик был допущен на рынок как препарат с гарантированным качеством, эффективностью и безопасностью, требуется предоставить:

• полный состав препарата (активное вспомогательное вещество, комплексообразователи и т.д.);
• описание методов производства и контроля, используемых производителем;
• результаты фармакологических тестов активной субстанции и конечного продукта;
• лицензию на производство и сертификат GMP;
• сведения о биоэквивалентности оригинальному препарату – отсутствие существенных различий в скорости и степени абсорбции в теле человека (Европейская ассоциация генерических препаратов – EGA).

Причем замена исследования по биоэквивалентности простым его исследованием на пациентах – не допускается. Более того, использование в описании свойств генерика любых данных доклинических и клинических исследований оригинального препарата считается нарушением этики и противоречит международной конвенции. Регистрация генерика занимает от года до трех лет, после этого он появляется на рынке. В силу того что генерики не проходят клинических испытаний, стоимость их должна быть на 20-80% ниже, чем оригинальных препаратов.

Таким образом, инновационный препарат является стандартом ЛС с доказанной эффективностью и безопасностью. Для того чтобы воспользоваться экономическими преимуществами генериков, необходимо быть уверенными в том, что они не уступают по эффективности, биоэквивалентности и безопасности оригинальным препаратам.

Процесс разработки инновационного препарата

Литература

1. Мальцев В.И., Ефимцева Т.К., Белоусов Ю.Б., Коваленко В.Н. (ред.) Клинические испытания лекарств. – Киев, 2002. – 352 с. МОРИОН.
2. DiMasi J., Hansen R., Grabovski H. The price of innovation: new estimates of drug development costs. J. Health Econ. 2003, 22, 151-85.
3. Lloyd I. The R @ D revolution remains elusive. SCRIP Magazine, February 2004, 52-3.
4. Fontanarosa P., Renni D., DeAngelis D. Postmarketing survelliance-lack of vigalance, lack of trust. JAMA., 2004, 292, 2647-50.
5. Achikkadilis B., Antonakis N. The dinamics of economic innovation. Research policy 2001, 30, 535-88.

Василенко И.А., Грамматикова Н.Э., Сладкова Т.В., Долгова Г.В.

В настоящее время в литературе и средствах массовой информации ведется оживленная дискуссия по проблемам, возникающим при обращении на фармацевтическом рынке оригинальных и дженериковых препаратов. Проблема сложная, здесь пересекаются вопросы, относящиеся к компетенции юристов, медиков, патентоведов.

Во-первых, необходимо четко определить используемые термины. Следует согласиться с определениями, данными в статьях Р. Панюшина «Оригинальные и дженериковые препараты: единство или борьба противоположностей», Ю.Б. Белоусова «Дженерики - мифы и реалии», А.П. Мешковского «Место дженериков в лекарственном обеспечении» и ряде других статей. Сомнений не вызывает следующее определение: «Оригинальный препарат - это новое, впервые синтезированное (выделенное - для биотехнологических продуктов) и прошедшее полный цикл исследований лекарственное средство, активные ингредиенты которого защищены патентом на определенный срок».

Однако, несмотря на признание данного определения, остаются вопросы, которые требуют обсуждения, например: Если патентуется пролонгированная форма известного препарата (инсулина), открывающая совершенно новые возможности по его применению, то чем является такой препарат - оригинальным препаратом или дженериком? И что, в таком случае, представляет собой инновационный препарат?

Этот же вопрос возникает и при рассмотрении комбинированных препаратов бета-лактамных антибиотиков и ингибиторов бета-лактамаз сульбактама или клавулановой кислоты. В свое время это был прорыв в решении проблемы резистентности микроорганизмов по отношению к данным антибиотикам. Является ли такая комбинация веществ оригинальным препаратом, копией или дженериком?

В мире проводятся широкие исследования по поиску новых систем доставки лекарственных препаратов в организме. Речь идет о микрокапсулировании, липосомных препаратах, солюбилизации водонерастворимых препаратов, например, солюбилизованная форма амфотерицина. Новая форма известного препарата позволяет решить проблемы лечения ряда серьезных заболеваний, например, разработка раствора для ингаляций тобрамицина в лечении синегнойной инфекции при муковисцидозе. Результаты подобных исследований позволяют найти совершенно новые направления применения препаратов.

Нечеткое понимание того, является ли данный препарат оригинальным или дженериком, приводит к правовым коллизиям. Так, например, одна фармацевтическая компания патентует определенную форму препарата и затем проводит всю процедуру его регистрации. Другая компания незначительно изменяет содержание основного вещества, дозировку, не патентует эту форму, но проводит всю процедуру регистрации. Производит ли эта компания дженерик или это является нарушением авторских прав? Третья компания просто воспроизводит один из вышеперечисленных вариантов. Нарушает ли также эта компания законодательство об интеллектуальной собственности?

В профильных журналах появились публикации, в которых был сделан вывод о том, что препарат «Тоби» производства ЗАО «Новартис-Фарма» имеет лучшие показатели по сравнению с препаратом «Брамитоб» производства «Голопак Ферпакунгстехник ГмбХ». Такие выводы были сделаны на основании весьма ограниченных экспериментальных данных без учета того, что препарат «Тоби» не запатентован, в отличие от препарата «Брамитоб».

Целью данной работы явилось проведение сравнительной оценки препаратов «Тоби - раствор для ингаляций» производство «Кардинал Хелс Инк», США/ЗАО «Новартис Фарма», Россия (далее по тексту «Тоби»), и «Брамитоб - раствор для ингаляций» производство «Голопак Ферпакунгстехник ГмбХ», Германия/ООО «Кьези Фармасьютикалс», Россия (далее по тексту «Брамитоб»).

Ингаляционные лекарственные формы антибиотиков незаменимы в лечении инфекций дыхательных путей, вызванных в первую очередь Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus. (Dudley, M.N., J. Loutit, and D.C. Griffith. 2008. Aerosol antibiotics: considerations in pharmacological and clinical evaluation. Curr. Opin. Biotechnol. 19:637-643).

Раннее начало применения аэрозольных лекарственных форм тобрамицина, при псевдомонадной инфекции оказывается эффективным как само по себе, так и в комбинации с инъекционными препаратами. При диагностике хронической инфекции, ежедневное использование аэрозолей антибиотиков, стабилизирует локальное воспаление и улучшает легочную функцию.

В 2010 году ингаляционный тобрамицин (то есть препараты «Тоби» и «Брамитоб») занесен в список «Жизненно важных и необходимых лекарственных средств» (ЖНВЛС) по распоряжению Правительства РФ от 30.12.2009 года 2135-р в раздел антибиотики по международному непатентованному названию: тобрамицин раствор для ингаляций.

Ингаляционные антибиотики в высоких концентрациях доставляются непосредственно в участок поражения, что важно при лечении персистирующих инфекций. В то же время, при применении ингаляционных форм снижается риск системной токсичности аминогликозидов. Многочисленные мультицентровые исследования доказали безопасность и клиническую эффективность ингаляционного тобрамицина по снижению числа обострений, улучшению респираторной функции и уменьшению колонизации Pseudomonas aeruginosa в группе больных, получавших препарат, по сравнению с контрольной группой (Ramsey B.W., et al. N. Engl. J. Med. 1999; 340: 23-30. Nickerson B., et al. Pediatr. Pulmonol. 1999; suppl. 19: 243-244.

В работе были оценены показатели следующих образцов:

Испытуемый препарат «Брамитоб - раствор для ингаляций», тобрамицин 300 мг в 4 мл (серия - № LE 127, годен до: 12.2012) производства фирмы «Голопак Ферпакунгстехник ГмбХ», Германия.

Препарат сравнения «Тоби - раствор для ингаляций», тобрамицин 300 мг в 5 мл (серия - № X00473, годен до: 12.2012) производства фирмы «Кардинал Хелс Инк», США.

Таблица 1. Сравнительный анализ показателей препаратов.

«Брамитоб»		«Тоби»
Показатели НД	Экспериментальные данные	Показатели НД	Экспериментальные данные
1. Количественное содержание тобрамицина
276,0 - 324,0 мг/флакон	297,08 мг/флакон	276,0 - 324,0 мг/флакон	308,0 мг/флакон
2. Родственные примеси (небрамин)
не более 0,4%		не более 0,4%
3. Сумма всех примесей
не более 1,0%		не более 1,0%
4. Бактериальные эндотоксины
не более 60 ЕЭ на 1 мл препарата	менее 60 ЕЭ на 1 мл препарата	не более 60 ЕЭ на 1 мл препарата	менее 60 ЕЭ на 1 мл препарата

Таблица 2. Данные испытаний на токсичность препаратов.

Условия проведения испытания
Испытание обоих препаратов было проведено в соответствии с требованиями раздела «Токсичность» ЛРС-003819/ 08-190508 (НД препарата «Тоби»). Требования нормативного документа: Испытуемый раствор. 1 мг активного вещества в 1 мл раствора натрия хлорида изотонического для инъекций. Вводят 0,5 мл раствора на мышь, внутривенно. Срок наблюдения 48 часов. Испытание проводят в соответствии с требованиями ГФ XI, вып. 2, с. 182. Тест-доза 0,5 мг тобрамицина на мышь.
Наименование препарата	Результаты испытания
«Тоби»	Испытание от 16.12.2010 г. Испытуемый раствор препарата «Тоби» в объеме 0,5 мл Заключение: Образец препарата «Тоби» , подвергшийся по показателю «Токсичность».
«Брамитоб»	Испытание от 16.12.2010 г. Испытуемый раствор препарата «Брамитоб» в объеме 0,5 мл был введен внутривенно со скоростью 0,1 мл/сек каждой из 5 белых мышей с массой тела 19,0-21,0 г. Сразу после введения у животных признаки интоксикации не отмечены. Через 48 часов все животные оставались живы. Заключение: Образец препарата «Брамитоб» , подвергшийся испытанию, соответствует требованиям ЛРС-003819-1905//08 по показателю «Токсичность».

Данные, полученные при сравнительном изучении показателей препаратов «Тоби» и «Брамитоб», заложенных в нормативной документации на указанные препараты, позволяют сделать следующие выводы:

1. Показатели, установленные нормативным документом, полностью соответствуют экспериментально полученным данным.
2. Разница в сроках годности (2 и 3 года), вероятно, связана не с реальным различием в стабильности препаратов, а с наличием экспериментальных данных по данному вопросу.
3. Препараты «Тоби» и «Брамитоб» близки по всем значимым показателям, указанным в нормативной документации.

Сравнение антибактериальной активности препаратов тобрамицина «Тоби» и «Брамитоб».

Цель исследований

Сравнительная оценка по спектру антибактериального действия лекарственных форм тобрамицина (растворы для ингаляций): «Брамитоб» (тобрамицин 300 мг в 4 мл) и «Тоби» (тобрамицин 300 мг в 5 мл).

Материалы и методы

Для оценки спектра антибактериального действия препаратов определяли значения минимальной подавляющей рост микроорганизмов концентрации (МПК) микрометодом серийных двукратных разведений в бульоне Мюллера-Хинтон (Oxoid).

В 96-лунковых планшетах для иммунологических исследований готовили серии двукратных разведений антибиотиков в среде Mueller-Hinton Broth II ("Oxoid") в объеме 50,0 мкл. Каждый антибиотик был представлен концентрациями, позволяющими дифференцировать микроорганизмы по степени чувствительности в соответствии с критериями CLSI. (Планшеты с растворами антибиотиков замораживали при -70°С, хранили не более 2 недель).

Интерпретацию результатов проводили в соответствии с рекомендациями и критериями CLSI.

Для приготовления инокулята из изолированных колоний готовили суспензию по стандарту McFarland 0,5 в физиологическом растворе. Суспензию разводили в среде Muеller-Hinton Broth II до концентрации 105 КОЕ/мл. Приготовленную суспензию вносили по 50,0 мкл в лунки планшет (предварительно размороженных). Инокулированные планшеты инкубировали в течение 18 ч при 37 °С. За МПК принимали наименьшую концентрацию антибиотика, при которой отсутствовал видимый рост микроорганизмов. В качестве контроля использовали референтные штаммы.

Основное клиническое значение тобрамицин имеет при лечении инфекций, вызванных аэробными грамотрицательными возбудителями. Для тобрамицина характерна активность в отношении грамотрицательных микроорганизмов сем. Enterobacteriaceae (E.coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp. и др.), а также неферментирующих грамотрицательных палочек (P.aeruginosa, Acinetobacter spp .). Тобрамицин активен в отношении стафилококков, кроме метициллинрезистентных штаммов. Природной устойчивостью к тобрамицину обладают анаэробы, Streptococcus spp. Enterococcus spp., S.maltophilia, B.cepacia . Как определено клиническими исследованиями, в анализе мокроты при хроническом инфицировании дыхательных путей в большинстве случаев высевается P. aeruginosa . (Амелина Е.Л., Черняк А.В., Чучалин А.Г., Пульмонология, 2006 ). В соответствии с представленными характеристиками препарата осуществляли выбор штаммов для сравнительной оценки тобрамицина.

В работе были использованы клинические штаммы микроорганизмов из коллекции ООО «ОЛФАРМ» и эталонные штаммы Staphylococcus aureus ATCC 29213, Escherichia coli ATCC 25922, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853.

Эталонные штаммы использованы для определения качества проводимого исследования. Если при исследовании чувствительности к антимикробным препаратам контрольных штаммов полученные значения МПК, соответствуют стандартным значениям, то это свидетельствует о точности соблюдения условий постановки эксперимента. Результаты определения чувствительности клинических изолятов, полученные в этих условиях, следует признать достоверными.

При соблюдении стандартных условий методики значения МПК эталонных штаммов не должны выходить за доверительные пределы, приведенные ниже:

• Staphylococcus aureus ATCC 29213 - (0,12 - 1,0) мкг/мл;
• Escherichia coli ATCC 25922 - (0,25 - 1,0) мкг/мл;
• Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 - (0,25 - 1,0) мкг/мл.

Результаты

Результаты сравнительной оценки антибактериальной активности испытуемых препаратов представлены в таблице.

Чувствительность микроорганизмов к тобрамицину, в соответствии с Clinical and Laboratory Standards Institute. 2005 (CLSI/NCCLS M100-S15), рассматривают как: чувствительные, если МПК не превышает 4 мкг/мл препарата, устойчивые, если МПК больше или равна 16 мкг/мл препарата.

Сравнение значений МПК 50 препаратов «Тоби» и «Брамитоб» в отношении клинических изолятов.

Результаты чувствительности контрольных штаммов в отношении Тоби® и Брамитоб соответственно:

• S. aureus ATCC 29213 - (0,12 - 0,06);
• Escherichia coli ATCC 25922 - (0,5 - 0,5);
• Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 - (0,12 - 0,12).

Обсуждение результатов

Проведенные исследования чувствительности 66 клинических изолятов определили, что препараты схожи по спектру действия и значениям МПК. Большинство штаммов Staphylococcus ssp, чувствительны кпрепаратам. Два штамма Staphylococcus aureus и два штамма Staphylococcus epidermidis проявили устойчивость в равной степени к тобрамицину обоих производителей. Для штаммов Serratia marcescens (n5) МПК обоих препаратов лежит в диапазоне концентраций 8-128 мкг/мл. Из 21 штамма P. aeruginosa , чувствительны к препаратам «Брамитоб» и «Тоби» в равной степени только 2 изолята. Значения МПК для остальных штаммов составили 16-128 мкг/мл. Учитывая, что разовая доза для ингаляции тобрамицина составляет 300 мг, критерии чувствительности для данной лекарственной формы могут быть иные. Необходимо отметить, что Институтом Клинических и Лабораторных Стандартов (CLSI; ранее Национальный комитет по Клиническим Лабораторным Стандартам США) критерии чувствительности применяются только для системного введения препарата и не применимы к аэрозольным дозам (Burns, J.L., J.M. Van Dalfsen, R.M. Shawar, K.L. Otto, R.L. Garber, J.M. Quan, A.B. Montgomery, G.M. Albers, B.W. Ramsey, and A.L. Smith. 1999. Effect of chronic intermittent administration of inhaled tobramycin on respiratory microbial flora in patients with cystic fibrosis. J. Infect. Dis. 179:1190-1196.; Dudley, M.N., J. Loutit, and D.C. Griffith. 2008. Aerosol antibiotics: considerations in pharmacological and clinical evaluation. Curr. Opin. Biotechnol. 19:637-643; Clinical and Laboratory Standards Institute. 2006. Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically; approved standard, 7th ed. CLSI document M7-A7. Clinical and Laboratory Standards Institute, Wayne, PA).

Испанский совет по стандартизации чувствительности и резистентности к антибиотикам экспериментально определил контрольной точки для ингаляционного тобрамицина в отношении P. aeruginosa как чувствительные - 64 мкг/мл; устойчивые - более 128 мкг/мл (критерии MENSURA) (Mesa Española de Normalización de la Sensibilidad y Resistencia a los Antimicrobianos. 2005. Recomendaciones del grupo MENSURA para la selección de antimicrobianos en el estudio de la sensibilidad y criterios para la interpretación del antibiograma. MENSURA, Madrid, Spain).

Заключение

Как видно из данных, приведенных в таблице, колебания в значениях МПК испытуемых препаратов в отношении эталонных штаммов не выходят за доверительные пределы.

Различия в значениях МПК сравниваемых препаратов не превышают 1-2 двукратных разведений, что соответствует ошибке опыта.

Результаты проведенных исследований по сравнительной оценке антибактериальной активности in vitro лекарственных форм тобрамицина: препарат «Брамитоб - раствор для ингаляций» , (тобрамицин 300 мг в 4 мл), серия - № LE127 производства фирмы «Голопак Ферпакунгстехник ГмбХ» (Германия) и препарат «Тоби - раствор для ингаляций» , (тобрамицин 300 мг в 5 мл) серия - № X00473, производства фирмы «Кардинал Хелс Инк» (США), в отношении 66 клинических изолятов и 3 эталонных штаммов показали, что оба препарата по спектру антибактериального действия и значениям МПК идентичны.

Токсикологические и физико-химические исследования препаратов показали, что их свойства близки. То есть, если препарат «Брамитоб» является запатентованным, а препарат «Тоби» не имеет патентной защиты, то встает вопрос о правомерности производства компанией «Новартис-Фарма» ингаляционной формы тобрамицина под торговым названием «Тоби».

Данная информация предназначена для специалистов в области здравоохранения и фармацевтики. Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.

Инновационные препараты – стандарт с доказанной эффективностью и безопасностью

Н.Н. Безюк, к.м.н.
Кафедра факультетской терапии №1 Национального медицинского университета им. А.А. Богомольца, г. Киев

Если просмотреть любой медицинский журнал, то сразу бросается в глаза обилие рекламы разнообразных лекарственных средств (ЛС) и статей, в которых эти препараты рекомендуют использовать врачам в повседневной практике. Рекламой различных препаратов, направленной на увеличение употребления ЛС, переполнены телевидение и периодическая печать. В связи с этим напрашивается вопрос: чем больше применять ЛС, тем – лучше?

Но лучше – для кого и насколько это доказано? Реклама многих ЛС основана на убежденности в том, что если препарат назначить с учетом его предполагаемого механизма действия и современного понимания патофизиологии болезни, то этого достаточно для доказательства его эффективности. Однако это только теоретические предпосылки, требующие подтверждения на практике. В связи с тенденцией к увеличению количества ЛС на фармацевтическом рынке на первый план выходят их гарантированные качества – доказанная эффективность и безопасность, которыми в первую очередь обладает инновационный препарат.

Что такое инновационный препарат?

Инновационный, или оригинальный, препарат (бренд) – это новая активная субстанция или уже известный фармакологический продукт при новом показании к его применению (EMEA, Европейское агентство по оценке медицинских продуктов). Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами (FDA, США) классифицирует инновационный препарат в двух измерениях: новое активное вещество (химическая субстанция), ранее не используемое, или известное активное вещество, которое применяется в другой дозе либо иным способом поступает в организм.

Последние называют модифицированными ЛС. Возьмем, к примеру, препарат Арифон ретард. Его активная субстанция известна на фармацевтическом рынке под оригинальным названием Арифон ретард (производитель – компания «Сервье»). Действительно, он зарекомендовал себя как эффективный антигипертензивный препарат и широко известен врачам. В чем же отличие инновационного препарата Арифон ретард? В нем уменьшена дозировка и изменена лекарственная форма. За счет гидрофильного матрикса активное вещество постепенно поступает в плазму, обеспечивая концентрацию активного вещества в крови, что позволяет стабильно контролировать АД и избегать ненужных его колебаний. Препарат значительно снижает частоту дозозависимых побочных эффектов (например, на 62% риск гипокалиемии) при сохранении высокой антигипертензивной эффективности.

Значение инновационных препаратов

В последнее столетие прогресс в области научных исследований в фармацевтической промышленности привел к разработке новых и усовершенствованию многих существующих ЛС. Можно сказать, что успехи медицины тесно связаны с разработкой инновационных препаратов. Их внедрение в медицинскую практику повышает эффективность лечения все большего числа болезней, которые считались неизлечимыми, и к отказу от использования менее эффективных и устаревших способов лечения. Особое значение оригинальных препаратов заключается в том, что их внедрение в практическую медицину сокращает период нетрудоспособности, дает возможность больным быстрее вернуться к активному, продолжительному и здоровому образу жизни, а во многих случаях дает шанс выжить.

Действительно, инновационные препараты революционизировали лечение болезней. Так, в 70-90-х годах прошлого столетия впервые на рынок были выпущены такие группы сердечно-сосудистых препаратов, как ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, статины, тромболитики и другие. В каждом из классов постоянно появляются более эффективные, безопасные, удобные для применения препараты (пролонгированные формы пероральных препаратов и болюсные внутривенные).

Это привело к разительным изменениям в лечении артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца и цереброваскулярных заболеваний, являющихся основными причинами смерти. Эксперты считают, что снижение смертности больных на 45% в 1970-2000 годах произошло именно за счет применения инновационных препаратов. В результате, средняя продолжительность жизни в Европе возросла с 55 лет в 1900 году до 80 лет в настоящее время, то есть на 25 лет. Благодаря инновационным препаратам на протяжении последних 30 лет уменьшилось среднее время пребывания больных в стационарахх Европы – в 2,2 раза (с 24 до 11 дней), США – в 2,1 раза (с 15 до 7 дней).

На этапе клинических исследований сегодня находятся более 700 новых препаратов всех терапевтических групп, в том числе 130 – для лечения СПИДа, более 120 – ССЗ, 30 – артритов, 25 – остеопороза, 20 – сахарного диабета, депрессии, астмы, болезни Альцгеймера, шизофрении, 10 – болезни Паркинсона, эпилепсии и рассеянного склероза, более 300 – для лечения опухолей.

Жизненный цикл инновационного препарата

Прогресс в создании инновационных препаратов всегда шел в ногу с новейшими технологиями в области неорганической и органической химии, биотехнологии, генной инженерии. История инновационного препарата начинается с поиска молекулы в научно-исследовательском отделе крупной фармацевтической фирмы с участием специалистов высокого класса, современной аппаратуры. Только одна из 5-10 тысяч молекул в конечном счете попадет на фармацевтический рынок, как полноценное лекарство. Способ получения молекулы патентуется на 15-20 лет, однако наличие патента - еще не гарантия, что препарат будет выведен на рынок. Этому предшествуют обширные доклинические исследования, соответствующие современным требованиям Надлежащей лабораторной практики (Good Laboratory Practice/GLP) с целью определения токсичности, тератогенности, мутагенности, параметров фармакодинамики. Производство субстанции должно соответствовать требованиям Надлежащей производственной практики (Good Manufacturing Practice/GMP).

Затем следуют три фазы клинических испытаний, которые проводят согласно современным требованиям Надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice/GCP): І фаза – на 20-80 здоровых добровольцах; ІІ – на 200-600 пациентах с заболеванием, для лечения которого предназначен препарат; ІІІ – крупное рандомизированное контролируемое плацебо или сравнительное исследование на 2–10 тысячах и более больных, цель которых – определение эффективности и безопасности нового препарата. Все это соответствует современным принципам медицины, основанной на доказательствах. И только после этого лекарственное средство регистрируют, выпускают на рынок оригинальный препарат (бренд) с гарантированным качеством, эффективностью и безопасностью. Все это отражается на цене инновационного препарата (схема).

После выведения препарата на рынок продолжаются постмаркетинговые клинические исследования, уточняющие и дополняющие свойства лекарственного средства (клинические испытания IV фазы). Фирма-разработчик постоянно контролирует качество препарата, отслеживая и регистрируя все возникающие проблемы и побочные эффекты при его использовании. За качество лекарственных средств во всем мире отвечает их производитель или владелец регистрационного свидетельства.
Причинами прекращения работы над инновационным препаратом могут быть: токсичность (в 30% случаев), недостаточная клиническая эффективность (27%), неприемлемый профиль безопасности (13%), предпочтение другим препаратам (9%), отсутствие инвестиций (5%) и другие (16%).

Инвестиции в научные разработки

Путь от момента открытия молекулы в химической лаборатории до появления препарата в аптечной сети занимает от 7 до 12 лет. Это – сложный процесс, требующий очень больших капиталовложений. Так, с 1996 по 2001 год инвестиции в разработку новых препаратов возросли с 12 до 124 млрд. долларов, а количество одобренных FDA препаратов сократилось с 55 до 22. Это связано с увеличением времени от начала разработки препарата до его поступления на рынок, ужесточением стандартов проведения клинических испытаний с целью определения эффективности и безопасности нового препарата.
В результате, затраты на разработку препарата возросли со 190 млн. долларов в 1991 году до 800 млн. долларов в 2001 году. Именно из-за финансовых соображений количество инновационных препаратов за последние 10 лет в Европе уменьшилось в 2 раза, а в США – увеличилось в 2,5 раза.

В мире выпускается от 20 до 30 инновационных препаратов в год. Крупные фармацевтические фирмы инвестируют в разработку инновационных препаратов до 5 млрд. долларов в год. Только очень немногие фармацевтические компании мира способны на выпуск таких препаратов. За последние 20 лет 10-15 фирм открыли и предложили больным 90% всех новых препаратов, остальные фирмы копируют их продукцию после окончания срока патента.

На разработку нового лекарственного средства расходуется до 800 млн. долларов, а время от разработки препарата до его выхода на рынок составляет 12-15 лет. Таким образом, на возврат вложенных в разработку препарата средств остается от 8 до 12 лет действия патента, обеспечивающего монополию фирмы-разработчика на инновационный препарат. Это входит и в стоимость инновационного препарата, цена на который как правило выше, чем на генерический, в несколько раз. Прогресс этот невозможен без крупных капиталовложений, поскольку фирме необходимо возместить затраты на разработку и вывод препарата на рынок, вложить их в разработку нового препарата.

Инновационные препараты и стоимость лечения

Учитывая более высокие цены оригинального препарата, отношение к ним как больных, так и врачей часто необоснованно негативное. В большинстве случаев пациенты выбирают лекарственный препарат по принципу: чем дешевле, тем лучше.

Следует учитывать как минимум два момента. Первый – рост затрат на лечение в основном связан не с ростом цен на инновационные препараты, а с постоянно прогрессирующим количеством употребляемых лекарств, часто ненужных или малоэффективных. Второй – инновационные препараты экономят средства больного и бюджета за счет уменьшения числа визитов к врачу, частоты госпитализации, длительности стационарного лечения, временной нетрудоспособности, инвалидности и смертности, способствуют сохранению работоспособности и продлению жизни.

Известно, что при стационарной помощи требуются гораздо большие затраты, чем при амбулаторном лечении. Специалисты Национального бюро экономических исследований (NBER), проанализировав данные за 1980 -1991 годы, пришли к выводу, что 1 доллар США, потраченный на препараты, уменьшал затраты на госпитализацию на 3,65 доллара, на амбулаторную помощь – на 1,54 доллара, что приводило, таким образом, к экономии в 2,11 доллара.

Кто должен быть заинтересован в инновационных препаратах? Конечно, больные с заболеваниями, опасными для жизни, так как эти препараты доказанно увеличивают шансы продления жизни, даже с учетом возможных побочных эффектов и высокой их стоимости. Другое дело, когда речь идет о лечении неопасной для жизни болезни. В этой ситуации в расчет прежде всего следует брать стоимость ЛС. В развитых странах большую часть денежных затрат на лечение несут страховые фирмы.

Постмаркетинговое изучение препарата

Безопасность – важнейшее требование, предъявляемое к лекарственным средствам. Только в США ежегодно госпитализируют до 2 млн. человек в связи с побочными реакциями на ЛС, при этом у 100 тыс. наступают летальные исходы. Смерть от серьезных побочных эффектов ЛС занимает четвертое место среди основных причин смерти населения. До 5% всех поступлений больных в стационары США и Европы связаны с побочными эффектами ЛС.

Клинические испытания инновационного препарата, в которых принимают участие несколько тысяч человек, позволяют получить достоверные данные по клинической эффективности и безопасности ЛС. Однако даже в этих крупномасштабных испытаниях трудно выявить редко встречающиеся побочные эффекты (1 случай на 10 тыс. и более назначений), которые могут представлять угрозу для здоровья и жизни пациента. Поэтому после выхода ЛС на рынок, когда его начинают принимать миллионы пациентов, число серьезных побочных эффектов может увеличиться, в том числе и тех, которые приводят к летальному исходу.

Современная оценка инновационных препаратов основана на принципе большего риска при большем значении, другими словами, новый препарат может быть зарегистрирован даже при наличии риска развития побочных эффектов в том случае, когда имеет значительные преимущества перед известными ЛС в эффективности лечения серьезной патологии. В этой связи значительно возрастает роль IV фазы клинического исследования – постмаркетингового изучения препарата. Это прежде всего касается системы сбора сведений о побочных эффектах, их оценки и результатов постмаркетинговых исследований.

Новые требования Европейского сообщества к лицензированию лекарственных средств

Новые требования ЕМЕА (2004) обеспечивают надежную защиту оригинальных препаратов от преждевременной конкуренции производителей генериков. Раньше разработчики новой молекулы получали патентную защиту на срок до 20 лет, в течение которого появление генериков полностью исключалось. Однако в некоторых случаях разработка новой лекарственной формы может занимать и более 15 лет, и инвестиции за 5 лет обращения на рынке нового препарата, вложенные в его разработку, вряд ли будут возвращены. В новых регуляторных нормах предусмотрено, что эксклюзивное обращение оригинального препарата на рынке составляет 10 лет, независимо от того, сколько времени потребовалось для его разработки, и в течение этого срока генерики на рынок не допускаются. Ожидается, что компания за это время успеет вернуть инвестированные средства и продолжить инновационную деятельность. В противном случае, прогресс в создании новых эффективных ЛС замедлится.

Генерики

После окончания срока лицензии на инновационный препарат на рынок в большом количестве поступают генерики – копии инновационных препаратов. Поскольку они не проходят клинических испытаний, эксперты ЕМЕА и FDA очень большое внимание уделяют доказательству соответствия генерического препарата инновационному.
Требования к качеству и безопасности генериков в Европейском сообществе очень строги. Чтобы генерик был допущен на рынок как препарат с гарантированным качеством, эффективностью и безопасностью, требуется предоставить:

• полный состав препарата (активное вспомогательное вещество, комплексообразователи и т.д.);
• описание методов производства и контроля, используемых производителем;
• результаты фармакологических тестов активной субстанции и конечного продукта;
• лицензию на производство и сертификат GMP;
• сведения о биоэквивалентности оригинальному препарату – отсутствие существенных различий в скорости и степени абсорбции в теле человека (Европейская ассоциация генерических препаратов – EGA).

Причем замена исследования по биоэквивалентности простым его исследованием на пациентах – не допускается. Более того, использование в описании свойств генерика любых данных доклинических и клинических исследований оригинального препарата считается нарушением этики и противоречит международной конвенции. Регистрация генерика занимает от года до трех лет, после этого он появляется на рынке. В силу того что генерики не проходят клинических испытаний, стоимость их должна быть на 20-80% ниже, чем оригинальных препаратов.

Таким образом, инновационный препарат является стандартом ЛС с доказанной эффективностью и безопасностью. Для того чтобы воспользоваться экономическими преимуществами генериков, необходимо быть уверенными в том, что они не уступают по эффективности, биоэквивалентности и безопасности оригинальным препаратам.

Литература

1. Мальцев В.И., Ефимцева Т.К., Белоусов Ю.Б., Коваленко В.Н. (ред.) Клинические испытания лекарств. – Киев, 2002. – 352 с. МОРИОН.
2. DiMasi J., Hansen R., Grabovski H. The price of innovation: new estimates of drug development costs. J. Health Econ. 2003, 22, 151-85.
3. Lloyd I. The R @ D revolution remains elusive. SCRIP Magazine, February 2004, 52-3.
4. Fontanarosa P., Renni D., DeAngelis D. Postmarketing survelliance-lack of vigalance, lack of trust. JAMA., 2004, 292, 2647-50.
5. Achikkadilis B., Antonakis N. The dinamics of economic innovation. Research policy 2001, 30, 535-88.