филграстим — человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF). Представляет собой высокоочищенный негликолизированный белок, который состоит из 175 аминокислот. Продуцируется лабораторным штаммом бактерии Escherichia coli , в которую методами генной инженерии введен ген гранулоцитарного колониестимулирующего фактора человека. Человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (гликопротеин) регулирует созревание функционально активных нейтрофильных гранулоцитов и их выход в кровь из костного мозга. Филграстим значительно увеличивает в периферической крови уже на протяжении первых 24 ч после введения и одновременно вызывает некоторое повышение количества моноцитов.
Увеличение при применении филграстима дозозависимо в диапазоне рекомендуемых доз. Их функциональные свойства идентичны нормальным или усилены, о чем свидетельствуют результаты исследования хемотаксиса и фагоцитоза. По окончании лечения препаратом количество нейтрофильных гранулоцитов в периферической крови снижается на 50% на протяжении 1-2 дней и нормализуется на протяжении 1-7 дней.
Применение филграстима значительно снижает частоту, уменьшает тяжесть и продолжительность нейтропении у больных после химиотерапии цитостатиками или миелоаблативной терапии с последующей пересадкой костного мозга. Применение филграстима, как первичное, так и после химиотерапии, активирует клетки-предшественники гемоцитов периферической крови (КПГПК). Эти аутологичные КПГПК можно получать у больного и вводить ему после лечения цитостатиками в высоких дозах или вместо пересадки костного мозга, или как дополнение к ней. Введение КПГПК ускоряет восстановление кроветворения, уменьшает опасность развития геморрагических осложнений и необходимость в переливании тромбоцитарной массы.
У детей и взрослых с тяжелой хронической нейтропенией филграстим стабильно увеличивает в периферической крови и снижает частоту инфекционных осложнений.
Как при в/в, так и при п/к введении филграстима наблюдается положительная линейная зависимость его концентрации в плазме крови от дозы. После п/к введения в стандартных дозах концентрация в сыворотке крови превышает 10 нг/мл на протяжении 8-16 ч; объем распределения составляет около 150 мл/кг.
Как после п/к, так и после в/в введения элиминация филграстима из организма соответствует кинетике 1-го порядка. Среднее значение периода полувыведения филграстима составляет около 3,5 ч, а клиренса приблизительно равен 0,6 мл/мин/кг. Беспрерывное введение путем в/в инфузии на протяжении 28 дней больным после аутологичной пересадки костного мозга не сопровождалось признаками кумуляции и увеличения периода полувыведение филграстима.

Показания к применению препарата Филграстим

Для уменьшения продолжительности и снижения частоты возникновения фебрильной нейтропении у больных, получающих химиотерапию цитотоксическими средствами по поводу немиелоидных злокачественных заболеваний, а также для сокращения продолжительности клинических последствий нейтропении у больных, получающих миелоаблативную терапию с последующей пересадкой костного мозга. Мобилизация аутологичных КПГКП, в том числе после миелосупрессивной терапии, для ускорения восстановления гемопоэза путем введения этих клеток после миелосупрессии или миелоаблации.
Долительная терапия, направленная на увеличение количества нейтрофильных гранулоцитов , снижение частоты и продолжительности инфекционных осложнений у детей и взрослых с тяжелой врожденной, периодической или злокачественной нейтропенией (абсолютное число нейтрофильных гранулоцитов ≤500 в 1 мм3) и тяжелыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе

Применение препарата Филграстим

Режим дозирования у взрослых и детей определяется индивидуально в зависимости от состояния больного.
При проведении цитотоксической химиотерапии по стандартным схемам препарат назначают по 500 000 ЕД (5 мкг) на 1 кг массы тела 1 раз в сутки.
Филграстим можно вводить ежедневно путем п/к инъекций в дозе 5-12 мкг на 1 кг массы тела или непродолжительных (30 мин) в/в капельных инфузий в 5% р-ре глюкозы в дозе 5-10 мкг/кг массы тела.
Филграстим можно вводить ежедневно до тех пор, пока количество нейтрофильных гранулоцитов не достигнет ожидаемых нормальных значений. Продолжительность лечения может составлять до 14 дней в зависимости от типа, доз и схемы проведения цитотоксической химиотерапии.
На фоне проведения цитотоксической химиотерапии увеличение числа нейтрофильных гранулоцитов наблюдается обычно через 1-2 дня после начала лечения филграстимом. Однако для достижения стабильного терапевтического эффекта необходимо продолжать терапию до тех пор пока количество нейтрофильных гранулоцитов не достигнет нормальных значений. Не рекомендуется отменять филграстим преждевременно, до достижения необходимого минимального значения количества нейтрофильных гранулоцитов .
При миелоаблативной терапии с последующей пересадкой костного мозга начальную дозу 1 000 000 ЕД (10 мкг) на 1 кг массы тела в сутки вводят в/в капельно на протяжении 30 мин или 24 ч, или 1 000 000 ЕД (10 мкг) на 1 кг массы тела в сутки путем непрерывной п/к инфузии на протяжении 24 ч. Филграстим необходимо развести в 20 мл 5% р-ра глюкозы; первую дозу следует вводить не ранее чем через 24 ч после цитотоксической химиотерапии или пересадки костного мозга. Эффективность и безопасность применения филграстима свыше 28 дней у больных после пересадки костного мозга и у больных, получающих цитотоксическую химиотерапию, не установлены.
После того как пройдет момент максимального снижения числа нейтрофильных гранулоцитов , суточную дозу следует скорректировать с учетом динамики их количества: если количество нейтрофильных гранулоцитов превышает 1000 в 1 мм3 на протяжении 3 дней подряд, дозу филграстима снижают до 500 000 ЕД (5 мкг) на 1 кг массы тела в сутки; если абсолютное количество нейтрофильных гранулоцитов превысит 1000 в 1 мм3 также на протяжении 3 дней, лечение филграстимом прекращают. Если в процессе лечения абсолютное количество нейтрофильных гранулоцитов снижается ≤1000 в 1 мм3, дозу филграстима следует повысить снова в соответствии с приведенной схемой.
Для активации КПГКП, которая проводится как самостоятельная терапия, вводят по 1 000 000 ЕД (10 мкг) на 1 кг массы тела в сутки путем беспрерывной 24-часовой в/в инфузии или п/к введения 1 раз в сутки на протяжении 6 дней подряд (для инфузий филграстим разводят в 20 мл 5% р-ра глюкозы). Рекомендуется проводить три лейкофереза подряд — на 5; 6 и 7-й дни.
Для мобилизации КПГКП после миелосупрессивной химиотерапии вводят по 500 000 ЕД (5 мкг) на 1 кг массы тела в сутки путем ежедневных инъекций начиная с 1-го дня после завершения химиотерапии до тех пор пока число нейтрофильных гранулоцитов не пройдет ожидаемый минимум и не достигнет нормальных значений. Лейкаферез следует проводить на протяжении периода, когда абсолютное число нейтрофильных гранулоцитов увеличивается с ≤500 до 5000 в 1 мм3. Больным, которым не проводилась интенсивная химиотерапия, достаточно одного лейкофереза. В других случаях рекомендуется проводить дополнительные лейкаферезы.
При врожденной нейтропении филграстим вводят в начальной дозе 1 200 000 ЕД (12 мкг) на 1 кг массы тела в сутки п/к, однократно или распределяя суточную дозу на несколько введений.
При идиопатической или периодической нейтропении — по 500 000 ЕД (5 мкг) на 1 кг массы тела в сутки п/к однократно или в несколько введений.
Больным с тяжелой хронической нейтропенией филграстим следует вводить ежедневно п/к до тех пор пока число нейтрофильных гранулоцитов не будет стабильно превышать 1500 в 1 мм3. После достижения терапевтического эффекта следует определить минимальную эффективную поддерживающую дозу. Для поддержки необходимого числа нейтрофильных гранулоцитов требуется продолжительное ежедневное введение препарата. Через 1-2 нед лечения начальную дозу можно удвоить или вдвое снизить в зависимости от реакции больного на терапию. В дальнейшем каждые 1-2 нед можно проводить индивидуальную коррекцию дозы для поддержки среднего числа нейтрофильных гранулоцитов в диапазоне 1500-10 000 в 1 мм3. У больных с тяжелыми инфекциями можно применять схему с более быстрым повышением дозы. В клинических исследованиях у 97% больных, которые положительно реагировали на лечение, полный терапевтический эффект наблюдался при применении препарата в дозах до 24 мкг/кг/сут. Не установлена безопасность применения филграстима при продолжительном лечении больных с тяжелой формой хронической нейтропении в дозах, превышающих 24 мкг/кг/сут.

Повышенная чувствительность к филграстиму или другим компонентам препарата, тяжелая врожденная нейтропения (синдром Костмана) с цитогенетическими нарушениями.

Противопоказания к применению препарата Филграстим

У больных, получающих цитотоксическую химиотерапию, лечение филграстимом часто сопровождается болью в костях и мышцах. В большинстве случаев боль устраняется приемом ненаркотических анальгетиков. Часто отмечается обратимое, дозозависимое и, как правило, слабо- или умеренно выраженное повышение концентрации ЛДГ, ЩФ, уровня мочевой кислоты и γ-глутамилтрансферазы в крови. В единичных случаях возникает нарушение мочевыделения, снижение АД.
Число лейкоцитов 100 000 в 1 мм3 и выше наблюдалось менее чем у 5% больных, которые получали филграстим в дозах, превышавших 300 000 ЕД (3 мкг) в сутки. О любых негативных эффектах, непосредственно связанных с таким высоким лейкоцитозом , не сообщалось.
Филграстим не повышал частоту побочных эффектов при цитотоксической химиотерапии. Такие побочные эффекты, как тошнота, рвота, алопеция, диарея, анорексия, воспаление слизистых оболочек, головная боль , кашель, кожная сыпь, общая слабость, боль в горле, запор, с одинаковой частотой отмечались у больных, которые получали филграстим и химиотерапию или плацебо и химиотерапию.
Иногда у больных, которые получали высокодозовую химиотерапию с последующей аутологичной пересадкой костного мозга, отмечались сосудистые нарушения (тромбоз вен и нарушения водно-электролитного баланса), однако связь их с применением филграстима не установлена.
Известны единичные случаи развития аллергических реакций, причем половина из них возникала при введении первой дозы. Эти случаи чаще наблюдались после в/в введения препарата.
У больных с тяжелой формой хронической нейтропении описаны побочные эффекты при применении филграстима. Наиболее часто возникали боль в костях и генерализованная костно-мышечная боль, спленомегалия, тромбоцитопения ; головная боль и диарея в начале лечения филграстимом и анемия и носовые кровотечения при продолжительном использовании препарата.
Побочные эффекты, вероятно, обусловленные применением филграстима, отмечались менее чем у 2% больных с тяжелой формой хронической нейтропении и проявлялись реакциями в месте инъекции, гепатомегалией, артралгией, выпадением волос, остеопорозом , кожной сыпью, васкулитом, протеинурией и гематурией.

Побочные эффекты препарата Филграстим

Человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор способствует росту миелоидных клеток in vitro . Аналогичный эффект in vitro может наблюдаться и для некоторых немиелоидных клеток. Безопасность и эффективность применения филграстима у больных с миелодисплазией, острым и хроническим миелолейкозом не установлена. В связи с возможностью потенцирования опухолевого роста применять филграстим при злокачественных заболеваниях миелоидного характера и при любом миелопролиферативном заболевании следует с осторожностью.
В период лечения филграстимом необходимо регулярно контролировать количество лейкоцитов : если оно превысит 50 000 в 1 мм3, лечение препаратом следует немедленно прекратить; если препарат применяют для мобилизации КПГКП, лечение прекращают при числе лейкоцитов выше 100 000 в 1 мм3.
Особой осторожности следует придерживаться при лечении больных, получающих высокодозовую химиотерапию. Монотерапия филграстимом не предотвращает тромбоцитопении и анемии, обусловленных миелосупрессивной химиотерапией, тем не менее дает возможность применять более высокие дозы химиопрепаратов, вследствие чего у больного возникает высокий риск развития тромбоцитопении и анемии. Рекомендуется регулярно определять количество тромбоцитов и показатель гематокрита. Особую осторожность следует проявлять при применении однокомпонентных схем, которые способные вызвать тяжелую тромбоцитопению .
Особое внимание следует уделять диагностике тяжелых форм хронической нейтропении . Перед лечением показано проведение развернутого анализа крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов , а также исследование морфологического состава костного мозга и кариотипа.
Если у больных с синдромом Костнера определяются цитогенетические нарушения, следует тщательно взвесить риск и пользу от продолжения терапии филграстимом; при выявлении миелодиспластического синдрома или лейкоза лечение препаратом следует прекратить. Больным с синдромом Костнера рекомендуется каждые 12 мес проводить морфологические и цитогенетические исследования костного мозга.
Необходимо контролировать количество тромбоцитов в периферической крови, в особенности во время первых недель лечения филграстимом. Если у больного выявлена тромбоцитопения (количество тромбоцитов стабильно ниже 100 000 в 1 мм3), следует решить вопрос о временном прекращении лечения или снижении дозы. Спленомегалия является прямым следствием лечения филграстимом, поэтому необходимо регулярно проводить пальпацию живота. При снижении дозы препарата спленомегалия перестает прогрессировать; у 3% больных потребовалось проведение спленэктомии. В небольшом количестве случаев у больных выявляли гематурию и протеинурию. Для контроля за ними необходимо регулярно проводить лабораторное исследование мочи. Безопасность и эффективность применения препарата у новорожденных и больных с аутоимунной нейтропенией не установлена.
У больных, которым в прошлом проводили активную миелосупрессивную терапию, может не происходить достаточной активации КПГКП до рекомендованного уровня (2.106 СD34-положительных клеток/кг) или ускорения нормализации числа тромбоцитов . Некоторые цитостатики особенно токсичны в отношении КПГКП и могут отрицательно влиять на их мобилизацию. Такие средства, как мелфалан, кармустин и карбоплатин, если их назначали на протяжении продолжительного времени до попытки мобилизации КПГКП, могут снижать ее эффективность. Тем не менее применение мелфалана, кармустина и карбоплатина вместе с филграстимом оказалось эффективным при активации КПГКП. Если планируется пересадка КПГКП, рекомендуется проведение мобилизации стволовых клеток в начале курса лечения. Особое внимание следует обратить на число клеток-предшественников, активированных у таких больных до применения высокодозовой химиотерапии. Если результаты мобилизации соответственно вышеприведенным критериям недостаточны, следует рассмотреть альтернативные методы лечения, которые не требуют использования клеток-предшественников.
Больным с остеопорозом и сопутствующей патологией скелета, которые получают постоянное лечение филграстимом на протяжении 6 мес и больше, показано проведение денситометрического контроля костной ткани.
Исследования по применению филграстима у больных с тяжелыми нарушениями функции почек или печени не проводили, поэтому назначать его для лечения этой группы больных не рекомендуется.
Эффект филграстима у больных со значительно сниженным количеством мелоидных клеток-предшественников не изучали. Филграстим увеличивает количество нейтрофильных гранулоцитов путем действия прежде всего на их клетки-предшественники. Поэтому у больных со сниженным содержанием клеток-предшественников (например, у получавших интенсивную лучевую и химиотерапию) степень повышения числа нейтрофильных гранулоцитов может быть ниже. Влияние филграстима на реакцию трансплантат против хозяина не установлено.
Безопасность применения филграстима в период беременности не установлена, поэтому следует сопоставлять ожидаемый терапевтический эффект для будущей матери с потенциальным риском для плода. Неизвестно, проникает ли филграстим в грудное молоко, поэтому применять его в период кормления грудью не рекомендуется.

Взаимодействия препарата Филграстим

Разбавленный филграстим может адсорбироваться стеклом и пластмассами; однако разбавленный в соответствии с рекомендациями препарат совместим со стеклом и некоторыми пластмассами, в том числе поливинилхлоридом, полиолефином (сополимер полипропилена и полиэтилена) и полипропиленом. Если филграстим разводят до концентрации менее 1 500 000 ЕД (15 мкг) в 1 мл, то в р-р следует добавить альбумин плазмы крови человека, чтобы конечная концентрация составляла 2 мг/мл. Например, при конечном объеме р-ра 20 мл суммарные дозы филграстима меньше 30 000 00 ЕД (300 мкг) следует вводить с добавлением 0,2 мл р-ра альбумина плазмы крови человека. Ни в коем случае не рекомендуется разводить препарат до конечной концентрации менее 200 000 ЕД (2 мкг) в 1 мл.
Не установлена безопасность и эффективность введения филграстима в один день с миелосупрессивными цитотоксическими химиопрепаратами. Учитывая чувствительность быстро делящихся миелоидных клеток к миелосупрессивной цитотоксической химиотерапии, назначать филграстим в интервале 24 ч до и после введения этих препаратов не рекомендуется.

Передозировка препарата Филграстим, симптомы и лечение

Симптомы передозировки филграстима не описаны. Через 1-2 дня после прекращения лечения филграстимом количество циркулирующих нейтрофильных гранулоцитов обычно снижается на 50%, а через 1-7 дней — возвращается к нормальным показателям.

Список аптек, где можно купить Филграстим:

• Санкт-Петербург

Входит в состав препаратов

Входит в перечень (Распоряжение Правительства РФ № 2782-р от 30.12.2014):

ЖНВЛП

АТХ:

L.03.A.A.02 Филграстим

Фармакодинамика: Гемопоэтический фактор роста. Взаимодействует с рецепторами на поверхности гемопоэтических клеток, стимулирует клеточную пролиферацию, дифференцировку и функциональную активацию. Человеческий гранулоцитарный колониестимулиру ющий фактор (G-CSF) продуцируется моноцитами, фибробластами и эндотелиальными клетками. G-CSF регулирует продукцию нейтрофилов и выход функционально активных нейтрофилов из костного мозга в кровь. G-CSF не является специфическим фактором только для нейтрофилов, в исследованиях in vivo и in vitro показано его минимальное прямое влияние на продукцию других гемопоэтических клеток. Увеличение числа лимфоцитов на фоне филграстима было зафиксировано у здоровых пациентов и у больных раком. В клинических испытаниях отмечено, что при дифференциальном подсчете числа лейкоцитов наблюдается сдвиг формулы влево с появлением гранулоцитарных клеток-предшеств енников, включая промиелоциты и миелобласты. Кроме того, отмечалось появление Dohle-телец, увеличение грануляции гранулоцитов, гиперсегментация нейтрофилов. Эти изменения были транзиторными. Фармакокинетика: При внутривенном и подкожном введении филграстима наблюдается положительная линейная зависимость его сывороточной концентрации от дозы. Объем распределения составляет примерно 150 мл/кг. Как после подкожного, так и после внутривенного введения элиминация филграстима из организма протекает в соответствии с кинетикой 1-го порядка. Среднее значение периода полувыведения филграстима из сыворотки как у здоровых людей, так и у больных с опухолями составляет около 3,5 ч; скорость клиренса приблизительно 0,5-0,7 мл/мин/кг. При непрерывных 24-часовых внутривенных инфузиях филграстима в дозе 20 мкг/кг в течение 11-20 дней достигается равновесная концентрация в крови без признаков кумуляции в течение наблюдаемого периода. Показания: Нейтропения (в том числе у больных, получающих цитостатические препараты по поводу немиелоидных злокачественных новообразований) ; сокращение продолжительност и периода нейтропении и ее клинических последствий у пациентов, готовящихся к трансплантации костного мозга; стойкая нейтропения у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции (абсолютное число нейтрофилов 1000 клеток/мкл и менее); мобилизация периферических стволовых клеток (в том числе после миелосупрессивно й терапии); нейтропения (наследственная, периодическая или идиопатическая - число нейтрофилов ниже или равно 500 клеток/мкл) и тяжелые или рецидивирующие инфекции (в анамнезе) в последние 12 месяцев.

III.D70-D77.D70 Агранулоцитоз

III.D70-D77.D71 Функциональные нарушения полиморфно-ядерных нейтрофилов

III.D70-D77.D72 Другие нарушения белых кровяных клеток

XIX.T66-T78.T78.8 Другие неблагоприятные реакции, не классифицированные в других рубриках

Противопоказания:

Гиперчувствительность, тяжелая врожденная нейтропения при аномальной цитогенетике (синдром Костманна), увеличение доз цитотоксических химиотерапевтических средств выше рекомендованных, печеночная и/или почечная недостаточность, возраст до 1 года.

Применение у детей

Безопасность и эффективность применения у новорожденных не установлены.

С осторожностью: Аутоиммунные заболевания в анамнезе, сердечно-сосудис тая патология, избыточное количество миелоидных бластных клеток (более 10 %) в костном мозге или периферической крови, сепсис, хронический миелолейкоз или миелодисплазия, серповидноклето чная анемия, беременность, в комбинации с высокодозной химиотерапией. Беременность и лактация:

Безопасность применения при беременности не установлена, поэтому следует оценить ожидаемую пользу терапии для матери и потенциальный риск для плода.

При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Способ применения и дозы: Подкожно (предпочтительне е) или внутривенно (инфузия) 1 раз в сутки. Выбор пути введения зависит от конкретной клинической ситуации. Дозы устанавливают индивидуально в зависимости от показаний, тяжести процесса, чувствительности больного. Лечение начинают не ранее чем через 24 ч после химиотерапии. Цитотоксически индуцированная нейтропения - обычно 0,5 млн ЕД/кг в сутки; миелоаблативная терапия с пересадкой костного мозга - 1 млн ЕД/кг в сутки; мобилизация клеток-предшеств енников гемопоэза - 1 млн ЕД/кг в сутки в течение 6 дней; тяжелая хроническая и врожденная нейтропения - начальная доза 1,2 млн ЕД/кг в сутки; злокачественная или периодическая нейтропения - начальная доза 0,5 млн ЕД/кг в сутки. Лечение продолжают до восстановления нормального содержания нейтрофилов (обычно до 14 дней). После индукционной и консолидационной терапии острого миелолейкоза продолжительност ь терапии может увеличиваться до 38 суток. Побочные эффекты:

Гематологические: выраженный лейкоцитоз, увеличение количества лейкоцитов в периферической крови, тромбоцитопения, анемия, носовые кровотечения, лейкоз, миелодиспластический синдром.

Менее чем у 5 % больных, получавших в дозе 3 мкг/кг в сутки и более, количество лейкоцитов увеличивалось до 100×10 9 /л и более. Каких-либо побочных эффектов, связанных с этим, не отмечено.

Учитывая возможный риск, связанный с развитием тяжелого лейкоцитоза, во время лечения необходимо регулярно определять число лейкоцитов.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: преходящая наджелудочковая аритмия, транзиторное снижение АД, веноокклюзионная болезнь.

Со стороны дыхательной системы: инфильтраты в легких, приводящие к дыхательной недостаточности и респираторный дистресс-синдром взрослых, кашель, интерстициальная пневмония.

Возможно усиление легочной токсичности при комбинировании филграстима с блеомицином и циклофосфамидом. В двух контролируемых исследованиях не было показано повышение частоты развития легочной токсичности при комбинировании колониестимулирующих факторов с блеомицином. Возможно усиление легочной токсичности при комбинировании с другими цитостатическими средствами.

Со стороны ЖКТ: анорексия, мукозит, боли в грудной клетке и горле, тошнота, рвота, диарея, запор.

Со стороны мочевыделительной системы: дизурия, протеинурия, гематурия, повышение концентрации мочевой кислоты в плазме крови.

Дерматологические: боли или покраснение в месте подкожной инъекции, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, гангренозная пиодермия, нейтрофильный экзокринный гидраденит, васкулит, кожные высыпания, алопеция.

Гиперчувствительность: аллергические или анафилактические реакции. Пациенты, гиперчувствительные к белкам Escherichia coli, могут быть гиперчувствительны к филграстиму.

Со стороны репродуктивной системы: при введении крысам обоего пола в дозах, превышающих 500 мкг/кг в сутки, не влияет на фертильность.

Канцерогенность (мутагенность): исследования канцерогенности филграстима не проводились. Не мутагенен в бактериальных тестах с метаболической активацией и без нее.

Прочие: спленомегалия, гепатомегалия, артралгии, миалгии, остеопороз и снижение минеральной плотности костной ткани, острый подагрический артрит, боли в костях, головная боль, утомляемость, слабость, повышение активности щелочной фосфатазы, ЛДГ, γ-глутамилтранспептидазы в крови, преходящая гипогликемия (после приема пищи), синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (описано два случая), субретинальные кровоизлияния с необратимой потерей зрения (описан один случай), реактивация ревматоидного артрита и псевдоподагры.

Описаны редкие случаи разрыва селезенки у здоровых доноров и пациентов, некоторые из которых фатальны. При возникновении болей в левом подреберье и/или области левого плеча во время применения филграстима необходимо обследование для диагностики спленомегалии и разрыва селезенки.

Боли в костях, невыраженные или умеренные, обычно купируются ненаркотическими анальгетиками или самопроизвольно в течение нескольких часов после отмены колониестимулирующих факторов, но могут также проходить самопроизвольно при продолжении лечения. В некоторых случаях боли могут быть сильными и требовать назначения наркотических средств. Как правило, они обусловлены расширением костного мозга и развиваются за 1-3 дня до восстановления его состава и увеличения количества нейтрофилов в периферической крови.

Передозировка: У онкологических пациентов, получающих на фоне миелосупрессивно й терапии, рекомендуется избегать риска чрезмерного лейкоцитоза; следует отменить , если абсолютное число нейтрофилов превышает 10000/мм3. В клинических испытаниях филграстима у онкологических больных, получающих миелосупрессивну ю химиотерапию, менее чем у 5 % пациентов отмечался лейкоцитоз с количеством лейкоцитов > 100000/мм3. Каких-либо побочных явлений, непосредственно связанных с таким лейкоцитозом, не описано. В течение 1-2 дней после отмены препарата число циркулирующих нейтрофилов обычно снижается на 50 %, с возвратом к норме через 1-7 дней. Взаимодействие:

Несовместим с амфотерицином В, дактиномицином, этопозидом, фуросемидом, гепарином натрия, маннитолом, метилпреднизолоном, метронидазолом, мезлоциллином, митомицином, пиперациллином, прохлорперазином, тиотепой, цефепимом, цефоперазоном, цефотаксимом, цефокситином, цефтизоксимом, цефтриаксоном, цефуроксимом, клиндамицином.

Препараты лития - вследствие возможности усиления выброса нейтрофилов следует комбинировать с осторожностью.

Фармацевтически несовместим с растворами натрия хлорида (возможна преципитация).

Фторурацил - усиление тяжести нейтропении.

Цитотоксическая химиотерапия или лучевая терапия - не следует вводить за 24 ч и более до и менее чем через 24 ч после введения цитостатических средств. Применение филграстима в сочетании с цитостатическими препаратами, провоцирующими отсроченную миелосупрессию, не изучено. Назначения препарата во время лучевой терапии следует избегать (безопасность и эффективность не изучены).

Особые указания:

Терапия филграстимом должна проводиться только под контролем врача-онколога или гематолога, имеющего опыт применения таких лекарственных средств.

Рост злокачественных клеток. G-CSF может вызывать рост миелоидных клеток in vitro. Аналогичные эффекты могут наблюдаться in vitro и в отношении некоторых немиелоидных клеток. Безопасность и эффективность применения филграстима у больных с миелодиспластическим синдромом и хроническим миелолейкозом не установлены, поэтому при этих заболеваниях он не показан. Особое внимание следует обращать на дифференциальный диагноз между бластотрансформацией хронического миелолейкоза и острым миелолейкозом.

Лейкоцитоз. Учитывая возможный риск, связанный с тяжелым лейкоцитозом, во время лечения филграстимом следует регулярно контролировать число лейкоцитов: если оно превысит 50000 клеток/мм3, препарат следует отменить. Когда применяется для мобилизации периферических стволовых клеток крови, его отменяют, если число лейкоцитов превышает 100000/мм3.

Риск, связанный с высокодозной химиотерапией. Следует соблюдать особую осторожность при лечении больных, получающих высокодозную химиотерапию, поскольку не было показано улучшения исхода злокачественного новообразования, в то время как повышенные дозы химиопрепаратов обладают более выраженной токсичностью, включая сердечные, легочные, неврологические и дерматологические реакции. Монотерапия филграстимом не предотвращает тромбоцитопению и анемию, обусловленные миелосупрессивной химиотерапией. Из-за возможности применения более высоких доз химиопрепаратов (например полные дозы в соответствии со схемами), больной может подвергаться большему риску тромбоцитопении и анемии. Рекомендуется регулярно контролировать число тромбоцитов и гематокрит. Особую осторожность следует соблюдать при применении однокомпонентных или комбинированных химиотерапевтических схем, известных своей способностью вызывать тяжелую тромбоцитопению.

Трансформация в лейкоз или предлейкоз. Особую осторожность следует проявлять при диагностике тяжелых хронических нейтропений, чтобы дифференцировать их от других гематологических заболеваний, таких как апластическая анемия, миелодисплазия и миелолейкоз. До начала лечения следует провести развернутый анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, а также исследовать морфологическую картину костного мозга и кариотип. Если у больного с синдромом Костманна появляются цитогенетические нарушения, необходимо тщательно оценить риск и преимущества продолжения терапии. При развитии миелодиспластического синдрома или лейкоза препарат следует отменить. Пока неясно, предрасполагает ли длительное лечение филграстимом больных с тяжелой врожденной нейтропенией (синдромом Костманна) к развитию цитогенетических аномалий, миелодисплазии и лейкоза. Больным с наследственной нейтропенией следует регулярно (каждые 12 месяцев) проводить морфологические и цитогенетические исследования костного мозга.

Формула крови. В период лечения, особенно в течение первых нескольких недель, необходимо тщательно контролировать число тромбоцитов. При появлении тромбоцитопении (число тромбоцитов стабильно < 100000 клеток/мм3), следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы или временной отмене препарата. Наблюдаются также и другие изменения формулы крови, требующие тщательного контроля, в том числе анемия и преходящее увеличение количества миелоидных клеток-предшественников.

Перед назначением следует исключить такие причины преходящей нейтропении, как вирусные инфекции.

При лечении филграстимом необходимо регулярно контролировать размеры селезенки (пальпация живота). Уменьшение дозы филграстима в проведенных исследованиях замедляло или останавливало увеличение селезенки.

Инструкции

Catad_pgroup Стимуляторы гемопоэза

Теваграстим - официальная инструкция по применению

Регистрационный номер:

Торговое название препарата:

Теваграстим

Международное непатентованное название:

филграстим

Лекарственная форма:

раствор для внутривенного и подкожного введения 60 млн. МЕ/мл

Состав

Описание

Прозрачная бесцветная жидкость.

Фармакотерапевтическая группа:

лейкопоэза стимулятор.

Код ATX:

L03AA02

Фармакологические свойства

Фармакодинамика
Филграстим - высокоочищенный негликозилированный белок, состоящий из 175 аминокислот. Он вырабатывается штаммом Escherichia coli, в геном которой методами генной инженерии введен ген гранулоцитарного колониестимулирующего фактора человека.

Человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) - гликопротеин, регулирующий образование функционально активных нейтрофилов и их выход в кровь из костного мозга. Филграстим, содержащий рекомбинантный Г-КСФ, значительно увеличивает число нейтрофилов в периферической крови уже в первые 24 ч после введения, с небольшим увеличением числа моноцитов. У больных с тяжелой хронической нейтропенией

Филграстим может вызывать незначительное увеличение числа циркулирующих эозинофилов и базофилов.

Филграстим дозозависимо увеличивает число нейтрофилов с нормальной или повышенной функциональной активностью. После окончания лечения число нейтрофилов в периферической крови снижается на 50 % в течение 1-2 дней и возвращается к нормальному уровню в течение последующих 1-7 дней. Продолжительность действия при внутривенном введении может укорачиваться. Филграстим значительно уменьшает частоту, тяжесть и продолжительность нейтропении и фебрильной нейтропении, уменьшая необходимость и длительность стационарного лечения у больных, получающих химиотерапию цитостатиками или миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга.

Больные, получающие филграстим и цитотоксическую химиотерапию, требуют меньших доз антибиотиков по сравнению с больными, получающими только цитотоксическую химиотерапию.

Лечение филграстимом значительно уменьшает продолжительность фебрильной нейтропении, потребность в антибиотикотерапии и госпитализации после индукционной химиотерапии при остром миелолейкозе, не влияя на частоту лихорадки и инфекционных осложнений.

Применение филграстима как самостоятельно, так и после химиотерапии, мобилизует выход гемопоэтических стволовых клеток в периферический кровоток. Аутологичную или аллогенную трансплантацию периферических стволовых клеток крови (ПСКК) проводят после терапии большими дозами цитостатиков, либо вместо трансплантации костного мозга, либо в дополнение к ней. Трансплантация ПСКК также может назначаться после (высокодозной) миелосупрессивной цитотоксической терапии. Применение ПСКК, мобилизованных с помощью филграстима, ускоряет восстановление кроветворения, уменьшает выраженность и продолжительность тромбоцитопении, опасность геморрагических осложнений и потребность в переливании тромбоцитарной массы после миелосупрессивной или миелоаблативной терапии.

Эффективность и безопасность филграстима у взрослых и детей, получающих цитотоксическую химиотерапию, одинаковы.

У детей и взрослых с тяжелой хронической нейтропенией (тяжелой врожденной, периодической, идиопатической нейтропенией) филграстим стабильно увеличивает число нейтрофилов в периферической крови, снижает частоту инфекционных осложнений.

Назначение филграстима пациентам с ВИЧ-инфекцией позволяет поддержать нормальное содержание нейтрофилов и следовать рекомендованным дозам антиретровирусной и/или другой миелосупрессивной терапии. Признаков увеличения репликации ВИЧ при применении филграстима не отмечено.

Как и другие гемопоэтические факторы роста, Г-КСФ стимулирует человеческие эндотелиальные клетки in vitro.

Фармакокинетика
При внутривенном и подкожном введении филграстима наблюдается положительная линейная зависимость между введенной дозой и концентрацией в сыворотке крови. После подкожного введения терапевтических доз его концентрация превышает 10 нг/мл в течение 8-16 ч. Объем распределения составляет 150 мл/кг.

Независимо от способа введения, элиминация филграстима протекает по правилам кинетики 1-го порядка. Период полувыведения - 3,5 ч, клиренс равен 0,6 мл/мин/кг.

Длительное назначение филграстима до 28 дней после аутологичной трансплантации костного мозга не приводит к кумуляции и увеличению периода полувыведения.

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности отмечается увеличение максимальной концентрации (С max) и показателя площади под кривой (AUC), и снижение значений объема распределения и клиренса по сравнению со здоровыми добровольцами и пациентами с почечной недостаточностью умеренной степени тяжести.

Показания к применению:

Нейтропения, фебрильная нейтропения у пациентов, получающих интенсивную миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию по поводу злокачественных заболеваний (за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома), а также нейтропения и ее клинические последствия у пациентов, получающих миелоаблативную терапию с последующей аллогенной или аутологичной трансплантацией костного мозга.

Мобилизация периферических стволовых клеток крови, в т.ч. после миелосупрессивной терапии.

Тяжелая врожденная, периодическая или идиопатическая нейтропения (абсолютное количество нейтрофилов (АКН) 0,5 х 10 9 /л и менее) у детей и взрослых с тяжелыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе.

Стойкая нейтропения (АКН 1,0 х 10 9 /л и менее) у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции для снижения риска бактериальных инфекций при невозможности использования других способов лечения.

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к активному веществу (филграстим) или другим компонентам препарата; тяжелая врожденная нейтропения (синдром Костманна) с цитогенетическими нарушениями; применение препарата с целью увеличения доз цитотоксических химиотерапевтических препаратов выше рекомендованных; одновременное назначение с цитотоксической химио- и лучевой терапией; терминальная стадия хронической почечной недостаточности; период грудного вскармливания; новорожденный возраст (до 28 дней жизни).

С осторожностью

При беременности, злокачественных и предопухолевых заболеваниях, в т.ч. при остром миелолейкозе (недостаточно данных по эффективности и безопасности), серповидноклеточной анемии, патологии костной ткани (в том числе при остеопорозе), в комбинации с высокодозной химиотерапией, при наследственной непереносимости фруктозы (препарат содержит сорбитол).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Безопасность филграстима для беременных женщин не установлена. Возможно прохождение филграстима через плацентарный барьер у женщин. При назначении филграстима беременным следует соотнести ожидаемый терапевтический эффект с возможным риском для плода.

Нет данных о проникновении филграстима в грудное молоко. Применять филграстим в период грудного вскармливания не рекомендуется.

Способ применения и дозы

Ежедневно подкожно (п/к) или в виде коротких внутривенных (в/в) инфузий (30минутных) на 5% растворе декстрозы (см. «Указания по разведению») до тех пор, пока количество нейтрофилов не перейдет ожидаемый минимум (надир) и не вернется в диапазон нормальных значений. Выбор пути введения зависит от конкретной клинической ситуации. Предпочтителен п/к путь введения.

При необходимости в/в введения требуемое количество препарата вводится из шприца во флакон или пластиковый контейнер с 5% раствором декстрозы, затем производится 30минутная инфузия разведенного препарата. Шприцы с препаратом Теваграстим предназначены только для однократного использования.

Указания по разведению
Препарат Теваграстим разводят только 5% раствором декстрозы, нельзя разводить 0,9% раствором натрия хлорида. Разведенный препарат может адсорбироваться стеклом и пластмассами. Если препарат разводится до концентрации менее 15 мкг/мл (менее 1,5 млн. МЕ/мл), то в раствор следует добавлять сывороточный альбумин человека, чтобы конечная концентрация альбумина составляла 2 мг/мл. Например, при конечном объеме раствора 20 мл, суммарную дозу препарата Теваграстим менее 300 мкг (менее 30 млн. ME) следует вводить с добавлением 0,2 мл 20% раствора альбумина человека. Нельзя разводить Теваграстим до конечной концентрации менее 2 мкг/мл (менее 0,2 млн. МЕ/мл).

Готовый раствор препарата Теваграстим должен храниться при температуре от 2 до 8 °С не более суток.

Стандартные схемы цитотоксической химиотерапии
В дозе 5 мкг (0,5 млн. МЕ)/кг один раз в сутки ежедневно п/к или в/в в виде коротких инфузий (30-минутных) на 5% растворе декстрозы. Первую дозу препарата вводят не ранее, чем через 24 ч после окончания курса цитотоксической химиотерапии. При необходимости продолжительность курса терапии может составить до 14 дней, в зависимости от тяжести заболевания и выраженности нейтропении. После индукционной и консолидирующей терапии острого миелолейкоза продолжительность применения препарата Теваграстим может увеличиваться до 38 дней в зависимости от типа, доз и использованной схемы цитотоксической химиотерапии.

Преходящее увеличение количества нейтрофилов наблюдается обычно через 1-2 дня после начала лечения препаратом Теваграстим. Для достижения стабильного терапевтического эффекта необходимо продолжать терапию препаратом Теваграстим до тех пор, пока количество нейтрофилов не перейдет ожидаемый минимум и не достигнет нормальных значений.

После миелоаблативной химиотерапии с последующей пересадкой костного мозга
П/к или в/в в виде инфузии в 20 мл 5% раствора декстрозы. Начальная доза 10 мкг (1,0 млн. МЕ)/кг в/в капельно в течение 30 мин или 24 ч или же путем непрерывной п/к инфузии в течение 24 ч. Первую дозу препарата Теваграстим следует вводить не ранее, чем через 24 ч после цитотоксической химиотерапии, а при трансплантации костного мозга - не позже, чем через 24 ч после инфузии костного мозга. Длительность терапии не более 28 дней. После максимального снижения количества нейтрофилов (надир), суточную дозу корректируют в зависимости от динамики их числа. Если количество нейтрофилов в периферической крови превышает 1,0 х 10 9 /л в течение трех дней подряд, дозу препарата Теваграстим уменьшают до 5,0 мкг (0,5 млн. МЕ)/кг; затем, если АКН превышает 1,0х 10 9 /л в течение трех дней подряд, препарат Теваграстим отменяют. Если в период лечения АКН снижается менее 1,0 х 10 9 /л, дозу препарата Теваграстим увеличивают вновь, в соответствии с вышеприведенной схемой.

Мобилизация периферических стволовых клеток крови (ПСКК) после миелосупрессивной терапии с последующей аутологичной трансфузией ПСКК с (или без) трансплантацией костного мозга или у пациентов с миелоаблативной терапией с последующей трансфузией ПСКК
В дозе 10 мкг (1,0 млн. МЕ)/кг путем п/к инъекции 1 раз в сутки или непрерывной 24часовой п/к инфузии в течение 6 дней подряд, при этом обычно достаточно двух процедур лейкафереза подряд на 5-й, 6-й дни. В отдельных случаях возможно проведение дополнительного лейкафереза. Применение препарата Теваграстим необходимо продолжить до последнего лейкафереза.

Мобилизация ПСКК после миелосупрессивной терапии
В дозе 5 мкг (0,5 млн. МЕ)/кг путем ежедневных п/к инъекций, начиная с первого дня после завершения химиотерапии и до тех пор, пока количество нейтрофилов не перейдет через ожидаемый минимум и не достигнет нормальных значений. Лейкаферез следует проводить в течение периода, когда АКН поднимается с менее 0,5 х 10 9 /л до более 5,0 х 10 9 /л. Пациентам, не получавшим интенсивной химиотерапии, бывает достаточно одного лейкафереза. В отдельных случаях рекомендуется проводить дополнительные лейкаферезы.

Мобилизация ПСКК у здоровых допоров для аллогенной трансплантации
В дозе 10 мкг (1,0 млн. ЕД)/кг/сут п/к, в течение 4-5 дней. Лейкаферез проводят с 5-го дня и при необходимости до 6-го дня с целью получить CD34+ клетки в количестве не менее 4 х 10 6 клеток/кг массы тела реципиента. Эффективность и безопасность применения препарата Теваграстим у здоровых доноров младше 16 и старше 60 лет не исследовались.

Тяжелая хроническая нейтропения (ТХН)
Ежедневно п/к, о днократно или разделив на несколько введений. При врожденной нейтропении: начальная доза 12 мкг (1,2 млн. МЕ)/кг/сут, при идиопатической или периодической нейтропении - по 5 мкг (0,5 млн. МЕ)/кг/сут, до стабильного превышения количества нейтрофилов 1,5 х 10 9 /л. После достижения терапевтического эффекта следует определить минимальную эффективную дозу для поддержания этого количества нейтрофилов. Через 1-2 недели лечения начальную дозу можно удвоить или наполовину уменьшить, в зависимости от реакции пациента на терапию. Впоследствии каждые 1-2 недели можно производить коррекцию дозы для поддержания количества нейтрофилов в диапазоне 1,5-10 х 10 9 /л.

У пациентов с тяжелыми инфекциями можно применить схему с более быстрым увеличением дозы. У 97% пациентов, положительно отреагировавших на лечение, полный терапевтический эффект наблюдается при применении доз филграстима до 24 мкг/кг/сут. Суточная доза препарата Теваграстим не должна превышать 24 мкг/кг/сут.

Нейтропения при ВИЧ-инфекции
Начальная доза 1-4 мкг (0,1-0,4 млн. МЕ)/кг/сут, однократно, п/к до нормализации количества нейтрофилов (не менее 2 х 10 9 /л). Нормализация количества нейтрофилов обычно наступает через 2 дня. После достижения терапевтического эффекта поддерживающая доза 300 мкг в сутки 2-3 раза в неделю по альтернирующей схеме (через день). В дальнейшем может потребоваться индивидуальная коррекция дозы и длительная терапия препаратом Теваграстим для поддержания количества нейтрофилов более 2,0 х 10 9 /л.

Особые указания по дозированию
Для пациентов пожилого возраста специальные рекомендации по дозированию отсутствуют.

Детский возраст: у детей с ТХН и онкологическими заболеваниями профиль безопасности филграстима не отличался от такового у взрослых. Рекомендации по дозированию для детского возраста такие же, как для взрослых, получающих миелосупрессивную или цитотоксическую химиотерапию.

Коррекция дозы филграстима не требуется у пациентов с тяжелой почечной или печеночной недостаточностью, так как их фармакокинетические и фармакодинамические показатели сходны с таковыми у здоровых добровольцев.

Побочное действие

Побочные эффекты распределены в соответствии с классификацией по частоте встречаемости: очень часто (? 1/10); часто (? 1/100, но < 1/10); нечасто (? 1/1000, но < 1/100); редко (? 1/10000, но < 1/100); очень редко (< 1/10000); неизвестная частота (не может быть определена на основании имеющихся данных).

Пациенты с онкологическими заболеваниями
Наиболее частыми нежелательными эффектами, связанными с применением филграстима в рекомендуемой дозе, были легкие или умеренные костно-мышечные боли (у 10% пациентов) и сильные костно-мышечные боли (у 3% пациентов). Костно-мышечные боли обычно устранялись с помощью стандартного лечения анальгетиками. Менее частыми нежелательными эффектами были нарушения мочеиспускания (преимущественно дизурия легкой и средней степени тяжести).

Филграстим не увеличивал частоту нежелательных реакций, связанных с цитотоксической химиотерапией. Нежелательные эффекты с одинаковой частотой наблюдались у пациентов при применении филграстима/химиотерапии и плацебо/химиотерапии, включая тошноту и рвоту, алопецию, диарею, усталость, отсутствие аппетита, воспаление слизистых оболочек (мукозит), головную боль, кашель, кожную сыпь, боль в груди, общую слабость, боль в горле, запор и неспецифическую боль.

Обратимое, дозозависимое и обычно легкое или умеренное повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ), щелочной фосфатазы (ЩФ), концентрации мочевой кислоты и активности гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) в плазме крови наблюдалось при применении филграстима в рекомендуемых дозах приблизительно у 50%, 35%, 25% и 10% пациентов соответственно.

Изредка наблюдалось транзиторное снижение артериального давления (АД), не требующие терапевтического вмешательства.

Сообщалось о реакции «трансплантат против хозяина» и смерти пациентов, получающих ГКСФ после аллогенной трансплантации костного мозга.

Иногда у пациентов, получающих высокодозную химиотерапию с последующей аутологической трансплантацией костного мозга, отмечали нарушения со стороны сосудов, в том числе веноокклюзионную болезнь и нарушения, связанные с водным обменом в организме. Причинно-следственная связь с применением филграстима в этих случаях не установлена.

Очень редкие случаи кожного васкулита были зарегистрированы у пациентов, получавших филграстим. Механизм развития васкулита у пациентов, получающих филграстим не установлен.

Имеются редкие сообщения о развитии синдрома Свита (острый фибрильный дерматоз). Поскольку, значительная часть этих пациентов страдала от лейкемии, которая, как известно, ассоциируется с синдромом Свита, причинно-следственная связь с филграстимом не установлена.

В отдельных случаях наблюдали обострение ревматоидного артрита.

Сообщалось о развития псевдоподагры у пациентов с онкологическими заболеваниями, получавших филграстим.

Были зарегистрированы редкие нежелательные эффекты со стороны легких, включая интерстициальную пневмонию, отек легких и легочные инфильтраты, в единичных случаях с неблагоприятным исходом в виде дыхательной недостаточности или респираторного дистресс-синдрома взрослых (РДСВ), в том числе с летальным исходом.

Описаны единичные случаи возникновения симптомов, указывающих на реакции аллергического типа, в том числе анафилаксия, кожная сыпь, крапивница, отек Квинке, одышку, снижение АД, развивающиеся при введении первой дозы или последующем применении филграстима, были зарегистрированы у пациентов, получающих филграстим. Таких реакций было больше после внутривенного применения. В некоторых случаях, симптомы рецидивировали после повторного применения филграстима, что свидетельствует о причинно-следственной связи. Применение филграстима следует прекратить у пациентов, у которых развились тяжелые аллергические реакции.

Единичные случаи серповидно-клеточных кризов были зарегистрированы у пациентов с серповидно-клеточной анемией.

Со стороны иммунной системы:
очень редко - аллергические реакции.

очень часто - повышение активности ЛДГ, ЩФ, повышение концентрации мочевой кислоты в плазме.

Со стороны нервной системы:
часто - головная боль.

Со стороны сосудов:
нечасто - синдром повышенной проницаемости капилляров; редко -сосудистые нарушения, ангиопатия.

часто -кашель, боль в горле; очень редко - инфильтраты в легких.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:
очень часто - тошнота, рвота; часто - запор, диарея, анорексия, мукозит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей:
очень часто - повышение активности ГГТ.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки:
часто - алопеция, кожная сыпь; очень редко - синдром Свита, кожный васкулит.

часто - боль в груди, костно-мышечная боль;
очень редко - обострение ревматоидного артрита.

Со стороны мочевыделительной системы:
очень редко - нарушение мочеиспускания.

Прочие: часто - утомляемость, общая слабость; нечасто - неспецифическая боль.

Здоровые доноры при мобилизации ПСКК
Очень часто наблюдались транзиторные слабые или умеренные костно-мышечные боли. Лейкоцитоз (более 50 х 10 9 /л) наблюдался у 41% здоровых доноров и транзиторная тромбоцитопения (менее 100 х 10 9 /л л) после применения филграстима и лейкофореза наблюдалась у 35% здоровых доноров. Транзиторное незначительное повышение активности ЩФ, ЛДГ, аспартатаминотрансферазы (ACT) и концентрации мочевой кислоты в плазме крови были зарегистрированы у здоровых доноров, получающих филграстим (без клинических последствий).
Изредка сообщалось об обострении артрита. Изредка сообщалось о симптомах, указывающих на тяжелые аллергические реакции. Головная боль, как полагают, связанная с применением филграстима, была зарегистрирована у здоровых доноров при мобилизации ПСКК в исследованиях.
Частые, в основном, бессимптомные случаи спленомегалии и очень редкие случаи разрыва селезенки были зарегистрированы у здоровых доноров и пациентов, после введения Г-КСФ. У здоровых доноров нежелательные явления со стороны органов дыхания (кровохарканье, легочное кровотечение, инфильтраты в легких, одышка и гипоксия) наблюдались очень редко при применении филграстима в пострегистрационный период.
В пострегистрационный период были зарегистрированы случаи синдрома повышенной проницаемости капилляров при применении Г-КСФ. Они, как правило, наблюдались у пациентов с прогрессирующим злокачественным заболеванием, сепсисом, принимающих одновременно несколько препаратов для химиотерапии или проходящих аферез. Синдром повышенной проницаемости капилляров, может угрожать жизни, если лечение затягивается. Нечасто (? 1/1000 до < 1/100) наблюдался этот синдром у здоровых доноров при мобилизации ПСКК после введения Г-КСФ.

очень часто - лейкоцитоз, тромбоцитопения;

Со стороны иммунной системы:
нечасто -тяжелые аллергические реакции.

Со стороны обмена веществ и питания:
часто - повышение активности ЩФ, ЛДГ;
нечасто - повышение активности ACT.

Со стороны нервной системы:
очень часто - головная боль.

Со стороны сосудов:
нечасто - синдром повышенной проницаемости капилляров.

Со стороны костно-мышечной системы:
очень часто - костно-мышечные боли;
нечасто - обострение ревматоидного артрита.

Пациенты с ТХН
Частота нежелательных эффектов, связанных с применением филграстима у пациентов с ТХН, имеет тенденцию к снижению с течением времени.
Наиболее частыми нежелательными эффектами, связанными с применением филграстима, были боли в костях и мышцах. Также наблюдались увеличение селезенки, прогрессирующая в некоторых случаях, и тромбоцитопения. Головная боль и диарея обычно наблюдались вскоре после начала лечения филграстимом менее чем у 10% пациентов. Также сообщалось об анемии и носовых кровотечениях.
Наблюдалось транзиторное увеличение концентрации мочевой кислоты, активности ЛДГ, ЩФ в плазме крови без клинических последствий. Также наблюдалось транзиторное умеренное снижение концентрации глюкозы в крови после еды.
Нежелательные эффекты, возможно связанные с применением филграстима, и, как правило, наблюдавшиеся у менее чем 2% пациентов с ТХН, были реакции в месте инъекции, головная боль, увеличение печени, боль в суставах, алопеция, остеопороз, и кожная сыпь. Во время длительного применения филграстима сообщалось о развитии кожного васкулита у 2% пациентов с ТХН, а также об очень редких случаях протеинурии/гематурии.

Со стороны крови и лимфатической системы:
очень часто - анемия, спленомегалия;
часто - тромбоцитопения;
нечасто - нарушения со стороны селезенки.

Со стороны обмена веществ и питания:
очень часто - снижение концентрации глюкозы в крови, повышение ЩФ, ЛДГ, гиперурикемия.

Со стороны нервной системы:
часто - головная боль.

Со стороны дыхательной системы:
очень часто - носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы:
часто - диарея, гепатомегалия.

Со стороны кожи и подкожных тканей:
часто - алопеция, кожная сыпь, кожный васкулит, боль в месте инъекции.

Со стороны костно-мышечной системы:
очень часто - боли в костях и мышцах;
часто -остеопороз.

Со стороны почек и мочевыводящих путей:
нечасто - гематурия, протеинурия.

Пациенты с ВИЧ-инфекцией
Постоянно наблюдались слабые и умеренные костно-мышечные боли и миалгия, связанные с применением филграстима. Частота возникновения болей сходна с таковой у пациентов с онкологическими заболеваниями.

Увеличение селезенки, связанное с применением филграстима, наблюдалось менее чем у 3% пациентов. Во всех случаях при физикальном обследовании наблюдалась спленомегалия легкой и средней тяжести с благоприятным клиническим течением; не было ни одного случая гиперспленизма и спленэктомии. Спленомегалия довольно часто встречается у пациентов, страдающих ВИЧ-инфекцией, а также присутствует в разной степени выраженности у большинства пациентов, больных СПИДом. В этих случаях связь спленомегалии с применением филграстима остается неясной.

Со стороны крови и лимфатической системы:
часто - нарушение со стороны селезенки.

Со стороны костно-мышечной системы:
очень часто - костно-мышечная боль.

Передозировка

Случаи передозировки филграстима не отмечены. Через 1-2 дня после отмены препарата число циркулирующих нейтрофилов обычно снижается на 50 % и возвращается к нормальному уровню через 1-7 дней.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Эффективность и безопасность введения филграстима в один день с цитотоксическими химиопрепаратами не установлены. В связи с высокой чувствительностью активно пролиферирующих миелоидных клеток к противоопухолевым цитотоксическим препаратам назначать филграстим за 24 ч до или после введения этих препаратов не рекомендуется.

Фторурацил усиливает тяжесть нейтропении при одновременном назначении с филграстимом. Возможное взаимодействие с другими гемопоэтическими факторами роста и цитокинами неизвестно.

Учитывая, что литий стимулирует высвобождение нейтрофилов, возможно усиление действия филграстима при комбинированном назначении, но такие исследования не проводились.

Филграстим фармацевтически не совместим с 0,9 % раствором натрия хлорида. При применении филграстима для мобилизации кроветворных стволовых клеток после химиотерапии следует учитывать, что при назначении в течение длительного времени таких цитостатиков, как мелфалан, кармустин и карбоплатин, эффективность мобилизации может быть снижена.

Особые указания

Лечение препаратом Теваграстим должно проводиться только под контролем онколога или гематолога, имеющих опыт применения Г-КСФ, при наличии необходимых диагностических возможностей. Процедуры мобилизации и афереза клеток должны проводиться в онкологическом или гематологическом центре, имеющем опыт работы в этой области и возможность адекватного мониторинга клеток-предшественников гемопоэза.

Шприц, в котором находится раствор, может быть оборудован дополнительным устройством безопасности иглы или быть без него. Дополнительное предохранительное устройство предназначено для предотвращения травм и уколов уже использованными шприцами (иглами) и не требует никаких специальных мер предосторожности. Для введения раствора необходимо медленно и равномерно надавить на поршень шприца. Давление на поршень сохраняют до момента введения рекомендуемой дозы и удаления шприца от места инъекции. Использованные шприцы утилизируют в соответствии с инструкциями медицинского учреждения или врача. Шприцы без предохранительного устройства перед утилизацией помещают в контейнер из прочного материала.

Меры предосторожности для пациентов с острым миелоидным лейкозом
Рост злокачественных клеток Г-КСФ человека может стимулировать рост миелоидных клеток in vitro. Аналогичные эффекты могут наблюдаться in vitro и в отношении некоторых немиелоидных клеток.

При миелодиспластическом синдроме (МДС) и хроническом миелолейкозе эффективность и безопасность применения филграстима не установлены. Пациентам с вышеперечисленными заболеваниями, а также с предопухолевыми поражениями миелоидного ростка кроветворения, применение филграстима не показано. Особое внимание следует обращать на дифференциальный диагноз между бластным кризом хронического миелолейкоза и острым миелолейкозом.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Теваграстим у пациентов с вторичным миелоцитарным лейкозом (OMЛ) поскольку ограничены данные по безопасности и эффективности.

Безопасность и эффективность препарата Теваграстим, впервые применяемого у пациентов с ОМЛ в возрасте до 55 лет без цитогенетических аномалий , не установлены.

Другие меры предосторожности
Пациентам с остеопорозом, развившимся вследствие заболевания костной ткани, при длительном (более 6 мес) применении препарата Теваграстим рекомендуется регулярно контролировать плотность костной ткани.

Имеются редкие сообщения о нежелательных побочных реакциях со стороны органов дыхания при применении Г-КСФ, в частности интерстициальной пневмонии. Пациенты, недавно перенесшие инфильтративное заболевание легких или пневмонию, могут иметь высокий риск. Появление таких симптомов как кашель, повышение температуры тела и одышки на фоне инфильтратов в легких, выявленных при рентгенологическом исследовании, и признаков ухудшения функции легких, может быть первыми признаками РДСВ. В случае развития РДСВ применение препарата Теваграстим прекращают и проводят соответствующую терапию

Сообщалось о развитии синдрома повышенной проницаемости капилляров при применении Г-КСФ, который сопровождается снижением АД, гипоальбуминемией, отеком и гемоконцентрацией. Следует контролировать состояние пациентов, у которых развивается синдром повышенной проницаемости капилляров, проводить симптоматическое лечение и реанимационные мероприятия, если это необходимо.

Меры предосторожности для пациентов с онкологическими и заболеваниями

Лейкоцитоз
У небольшого числа пациентов (менее 5%), получавших филграстим в дозах выше 3 мкг (0,3 млн. МЕ)/кг в сутки, наблюдался лейкоцитоз (количество лейкоцитов 100 х 10 9 /л и более). Побочные явления, непосредственно связанные с индуцированным филграстимом лейкоцитозом, не описаны. Однако, учитывая возможный риск, связанный с лейкоцитозом, во время лечения филграстимом следует регулярно определять количество лейкоцитов. Если после прохождения ожидаемого минимума оно превысит 50 х 10 9 /л, филграстим следует немедленно отменить. В случае применения филграстима для мобилизации кроветворных стволовых клеток, препарат необходимо отменить, когда количество лейкоцитов превысит 70 х 10 9 /л.

Риск, связанный с высокодозной химиотерапией
Особую осторожность следует проявлять при лечении пациентов, получающих высокодозную химиотерапию, поскольку повышенные дозы химиопрепаратов обладают более выраженной токсичностью, включая кожные реакции и побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой, нервной и дыхательной систем (см. инструкции к применению конкретных химиопрепаратов).

Монотерапия филграстимом не предотвращает развитие тромбоцитопении и анемии, обусловленных миелосупрессивной химиотерапией. Из-за возможности применения более высоких доз химиопрепаратов (например, полные дозы в соответствии со схемами), пациент может подвергаться большему риску развития тромбоцитопении и анемии. Рекомендуется регулярно дважды в неделю проводить анализ крови, определять количество тромбоцитов и гематокрит в процессе применения филграстима после химиотерапии. Особую осторожность следует проявлять при применении однокомпонентных или комбинированных химиотерапевтических схем, способных вызывать тяжелую тромбоцитопению. При применении филграстима для мобилизации ПСКК было выявлено уменьшение степени тяжести и продолжительности тромбоцитопении, обусловленной миелосупрессивной или миелобластической химиотерапией.

Другие меры предосторожности
Действие филграстима у пациентов со значительно сниженным количеством миелоидных клеток-предшественников не известно. Филграстим увеличивает количество нейтрофилов путем воздействия, прежде всего, на клетки-предшественники нейтрофилов. Поэтому у пациентов с пониженным содержанием клеток-предшественников (например, подвергшихся интенсивной лучевой терапии или химиотерапии) степень повышения количества нейтрофилов может быть ниже.

Имеются сообщения о случаях реакции «трансплантат против хозяина» и летальных исходах у пациентов, получавших Г-КСФ после аллогенной трансплантации костного мозга.

При рентгенографии костной ткани в динамике выявлено повышение гемопоэтической активности костного мозга в ответ на терапию Г-КСФ человека. Эти данные следует учитывать при анализе результатов рентгенографии костей.

Меры предосторожности для пациентов, проходящих мобилизацию ПСКК
После трансплантации костного мозга проводят анализ крови и определяют количество тромбоцитов 3 раза в неделю.

Мобилизация
Сравнение двух рекомендуемых методов мобилизации (только филграстим или в комбинации с миелосупрессивной химиотерапией) на одном и том же контингенте пациентов не проводилось. Степень различия результатов лабораторного определения количества СD34+-клеток означает, что прямое сравнение различных исследований затруднено. Поэтому трудно рекомендовать оптимальный метод. Выбор метода мобилизации следует производить в зависимости от общих целей лечения данного пациента.

Предшествующее лечение цитотоксическими средствами
У пациентов, которым в прошлом проводилась активная миелосупрессивная терапия, может не происходить достаточного увеличения ПСКК до рекомендуемого минимального уровня (не менее 2,0 х 10 6 СD34+-клеток/кг) или повышение скорости нормализации количества тромбоцитов.

Некоторые цитостатики обладают особой токсичностью по отношению к клеткам-предшественникам гемопоэза и могут отрицательно влиять на их мобилизацию. Длительное применение таких препаратов как мелфалин, карбоплатин или кармустин перед мобилизацией клеток-предшественников может привести к ухудшению результатов. Однако одновременное применение менфалана, карбоплатна и кармустина с филграстимом эффективно при мобилизации ПСКК. Если планируется трансплантация ПСКК, рекомендуется запланировать их мобилизацию на ранней стадии курса лечения пациента. Особое внимание следует обратить на количество клеток-предшественников, активированных у таких пациентов до применения высокодозной химиотерапии. Если в результате мобилизации не удалось получить достаточное количество ПСКК, то следует рассмотреть альтернативные виды лечения, не требующие использования клеток-предшественников.

Оценка количества ПСКК
Оценивая число ПСКК, мобилизованных у пациентов с помощью препарата Теваграстим, следует уделить особое внимание методу количественного определения. Результаты проточно-цитометрического анализа количества СD34+-клеток различаются в зависимости от выбранного метода, и поэтому необходимо с осторожностью интерпретировать результаты, полученные при проведении исследований в разных лабораториях.

Существует сложная, но устойчивая статистическая зависимость между количеством введенных в реинфузию СD34+-клеток и скоростью восстановления количества тромбоцитов после применения высокодозной химиотерапии.

Минимальное количество ПСКК, равное или превышающее 2 х 10 6 СD34+-клеток/кг, приводит к достаточному восстановлению гематологических показателей и рекомендовано на основании опубликованных данных. Количество CD34+-клеток, превосходящее это значение, по-видимому, сопровождается более быстрой нормализацией, если количество клеток меньше указанного значения, восстановление показателей крови происходит медленнее.

Меры предосторожности для здоровых допоров при мобилизации ПСКК
Процедуры мобилизации и афереза клеток должны проводиться в центре, имеющем опыт работы в этой области.

Мобилизация ПСКК не имеет непосредственного клинического результата при применении у здоровых доноров и может проводиться исключительно только с целью аллолгенной трансплантации стволовых клеток.

Мобилизация ПСКК может проводиться только у доноров, которые соответствуют стандартным клиническим и лабораторным критериям по донорству стволовых клеток. Особое внимание должно быть уделено гематологическим показателям и наличию инфекционных заболеваний.

Безопасность и эффективность применения препарата Теваграстим у здоровых доноров в возрасте до 16 лет и старше 60 лет не изучалась.

Преходящий лейкоцитоз (лейкоциты более 50 х 10 9 /л) отмечался у 41% пациентов. Преходящая тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 100 х 10 9 /л) после применения филграстима и проведения лейкафереза наблюдается у 35% доноров. Кроме того, отмечено 2 случая тромбоцитопении менее 50 х 10 9 /л после проведения процедуры лейкафереза.

Если требуется проведение более одного лейкафереза, особенно тщательно следует контролировать количество тромбоцитов перед каждой процедурой афереза, особенно, если количество тромбоцитов менее 100 х 10 9 /л. Проведение лейкафереза не рекомендуется, если количество тромбоцитов менее 75 х 10 9 /л, при применении антикоагулянтов или имеются нарушения гемостаза.

Следует отменить или снизить применяемую дозу препарата Теваграстим, если количество лейкоцитов более 70 х 10 9 /л.

У здоровых доноров, которые получают ГКСФ для мобилизации ПСКК, следует регулярно контролировать все показатели клинического анализа крови до их нормализации. Наблюдение за безопасностью применения препарата Теваграстим у здоровых доноров продолжается. В настоящее время нельзя исключить риск развития миелоидного злокачественного клона у доноров. Медицинским центрам, проводящим процедуры афереза. рекомендуется осуществлять систематический контроль состояния доноров стволовых клеток в течение минимум 10 лет с целью мониторинга безопасности применения препарата Теваграстим в отдаленном периоде.

Имеются сведения о частных, в основном, бессимптомных случаях спленомегалии, а также об очень редких случаях разрыва селезенки у здоровых доноров и пациентов после введения Г-КСФ. Некоторые случаи разрыва селезенки закончились летальным исходом. В связи с этим необходимо тщательно контролировать размеры селезенки (при клиническом обследовании (пальпация) и ультразвуковом исследовании). Следует учитывать риск разрыва селезенки у доноров и пациентов при появлении у них болей в верхней левой части брюшной полости или верхней части левого плеча.

В пострегистрационный период у здоровых доноров отмечены очень редкие случаи неблагоприятного влияния Г-КСФ на органы дыхания (кровохарканье, легочное кровотечение, инфильтраты в легких, одышка и гипоксия). При подозрении на наличие этих симптомов следует рассмотреть целесообразность дальнейшего применения препарата и необходимость проведения соответствующего лечения.

Меры предосторожности для реципиентов аллогенных ПСКК, полученных с помощью филграстима
При аллогенной трансплантации ПСКК риск развития острой или хронической реакции «трансплантат против хозяина» выше, чем при аллогенной трансплантации костного мозга.

Меры предосторожности для пациентов с ТХН

Количество клеток крови
Необходимо тщательно контролировать количество тромбоцитов, особенно в течение первых нескольких недель лечения препаратом. Если у пациента развивается тромбоцитопения (количество тромбоцитов в течение длительного времени менее 100 х 10 9 /л), следует рассмотреть вопрос о временной отмене препарата или уменьшении его дозы.

Возможны и другие изменения формулы крови, требующие тщательного контроля, в том числе анемия и транзиторное увеличение количества миелоидных клеток-предшественников.

Развитие острого лейкоза или МДС
Необходимо осуществлять своевременную диагностику ТХН и дифференцировать этот диагноз от других нарушений системы кроветворения, таких как апластическая анемия, МДС и миелолейкоз. До начала терапии следует провести общий анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, а также определить морфологию костного мозга и кариотип.

Во время клинических исследований у небольшого числа (приблизительно 3%) пациентов с ТХН, получавших филграстим, наблюдали МДС и лейкоз. Эти результаты были получены только при наблюдении за пациентами с врожденной нейтропенией (синдромом Костмана). МДС и лейкоз - наиболее частые осложнения ТХН; и их связь с лечением филграстимом не определена. Примерно у 12% пациентов с исходно нормальной цитогенетикой при повторном обследовании обнаруживались аномалии, в том числе моносомия 7. Если у пациента с ТХН проявляются цитогенетические нарушения необходимо тщательно оценить соотношение ожидаемой пользы и возможного риска от продолжения терапии препаратом Теваграстим. Прием препарата следует отменить в случае развития МДС или лейкоза. В настоящее время неясно, провоцирует ли длительное применение препарата Теваграстим развитие цитогенетических нарушений, МДС или лейкоза у пациентов с ТХН. Рекомендуется регулярно (приблизительно через 12 мес) проводить морфологические и цитогенетические исследования костного мозга.

При длительном (более 5 лет) применении филграстима были обнаружены цитогенетические нарушения, лейкоз и остеопороз у 9,1% пациентов с ТХН. Связь с применением филграстима не установлена.

Другие меры предосторожности
Необходимо исключить такие причины транзиторной нейтропении, как вирусные инфекции.

Увеличение селезенки является вероятным эффектом, связанным с лечением филграстимом. Во время клинических исследований у 31% пациентов при пальпации обнаруживалась спленомегалия. При рентгенографии увеличение размеров селезенки выявляется вскоре после начала лечения филграстимом и имеет тенденцию к стабилизации. Было отмечено, что уменьшение дозы препарата замедляет или останавливает увеличение размера селезенки; у 3% пациентов может возникнуть необходимость спленэктомии. Необходимо регулярно контролировать размеры селезенки при клиническом осмотре.

У небольшого числа пациентов наблюдалась гематурия/протеинурия. Для исключения этих проявлений следует регулярно проводить контроль общего анализа мочи.

Безопасность и эффективность применения препарата у новорожденных и пациентов с аутоиммунной нейтропенией не установлены.

Меры предосторожности для пациентов с ВИЧ-инфекцией

Количество клеток крови
Необходимо строго контролировать АКН, особенно в течение первых недель терапии препаратом Теваграстим. У некоторых пациентов может отмечаться очень быстрое и значительное увеличение АКН при начальной дозе препарата Теваграстим. В течение первых 2-3 дней применения препарата рекомендуется ежедневно измерять АКН. Впоследствии АКН следует проверять минимум 2 раза в неделю в течение первых 2 недель и затем каждую неделю или через неделю на протяжении всего курса поддерживающей терапии. При перерыве в применении препарата Теваграстим в дозе 30 млн. МЕ/сут (300 мкг/сут) у пациента во время лечения могут наблюдаться значительные колебания АКН. С целью определения минимального АКН (надира) рекомендуется проводить контроль общего анализа крови перед каждым введением препарата Теваграстим.

Риск, обусловленный применением высоких доз миелосупрессивных лекарственных препаратов (МСЛП)
Монотерапия препаратом Теваграстим не применяется для предотвращения развития тромбоцитопении и анемии на фоне применения МСЛП. В случае применения более высоких доз или одновременно нескольких МСЛП в сочетании с терапией препаратом Теваграстим, риск развития тромбоцитопении и анемии повышается. Рекомендуется регулярный контроль развернутого анализа крови.

Развитие миелосупрессии вследствие инфекций или опухолевых новообразований
Нейтропения может быть обусловлена поражением костного мозга при оппортунистических инфекциях, которые вызываются такими возбудителями, как Mycobacterium avium complex, или злокачественными новообразованиями. например, лимфомой. При выявлении инфильтративного поражения костного мозга воспалительного поражения или злокачественного новообразования, одновременно с применением препарата Теваграстим для лечения нейтропении необходимо применение соответствующей терапии диагностированных заболеваний. Эффективность применения препарата Теваграстим при лечении нейтропении, обусловленной поражением костного мозга инфекционного генеза или опухолевыми новообразованиями, не установлена.

Меры предосторожности для пациентов с серповидно-клеточной анемией
У пациентов с серповидно-клеточной анемией отмечены случаи развития гемолитического криза (увеличение числа измененных клеток), иногда с летальным исходом. Пациентам с серповидно-клеточной болезнью следует применять препарат Теваграстим только в том случае, если ожидаемая польза превышает возможный риск при применении препарата Теваграстим.

Влияние вспомогательных веществ
Содержащийся в препарате Теваграстим сорбитол в количестве 50 мг/мл не должен оказывать отрицательного влияния на пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы. Однако применять препарат Теваграстим у таких пациентов следует с осторожностью.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
Не отмечено влияние филграстима на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Форма выпуска:

Раствор для внутривенного и подкожного введения 60 млн. МЕ/мл.

По 0,5 мл (30 млн. ME, что соответствует 300 мкг филграстима) или 0,8 мл (48 млн. ME, что соответствует 480 мкг филграстима) препарата в стеклянном градуированном шприце одноразового использования (стекло I типа по Евр.Ф.), градуированном до 1 мл (деления шкалы 0,1 мл) с фиксированной инъекционной иглой, покрытой защитным колпачком с резиновой вставкой, с уплотнением поршня из эластомера I типа (по Евр.Ф.). Шприц может быть оборудован дополнительно устройством безопасности иглы или быть без него.

1,5, 10 шприцев с препаратом (с или без устройства безопасности иглы) помещают в картонный держатель или пластиковую контурную ячейковую упаковку, или 10 шприцев (с или без устройства безопасности иглы) помещают по 5 в 2 картонных держателя или 2 пластиковые контурные ячейковые упаковки. Все виды шприцев могут быть запаяны в прозрачный блистер, который используется только при автоматической упаковке.

Шприцы вкладывают вместе с инструкцией по медицинскому применению в картонную пачку.

Условия хранения

При температуре от 2 °С до 8 °С в защищенном от света месте.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2,5 года.
Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек:

По рецепту.

Юридическое лицо, на имя которого выдано РУ:

Тева Фармацевтические Предприятия Лтд., Израиль

Производитель:

1. Тева Фармацевтические Предприятия Лтд., 18 Эли Гурвитц Ст. Инд. Зоун., Кфар Саба 44102, Израиль
или
2. Лемери С.А. де С.В., 52000 Парк Индустриал Лерма, ул. Санта Анна, № 65, Мексика

Адрес для приема претензий:

119049, Россия, Москва, ул. Шаболовка, 10, стр.1

L03AA02 (Filgrastim)

Перед использованием препарата ФИЛГРАСТИМ вы должны проконсультироваться с врачом. Данная инструкция по применению предназначена исключительно для ознакомления. Для получения более полной информации просим обращаться к аннотации производителя.

Клинико-фармакологическая группа

19.001 (Стимулятор лейкопоэза)

Фармакологическое действие

Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор. Иммуномодулятор. Представляет собой высокоочищенный негликолизированный белок. Регулирует продукцию функциональных нейтрофилов и их выход в кровь из костного мозга. Вызывает заметное повышение нейтрофилов в течение 24 ч и незначительное увеличение моноцитов.

Фармакокинетика

Vd составляет около 150 мл/кг. Не кумулирует.

T1/2 составляет около 3.5 ч, клиренс - около 0.6 мл/мин/кг.

ФИЛГРАСТИМ: ДОЗИРОВКА

Индивидуальный, в зависимости от показаний и схемы лечения.

Беременность и лактация

Безопасность применения при беременности не установлена, поэтому следует оценить ожидаемую пользу терапии для матери и потенциальный риск для плода.

При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

ФИЛГРАСТИМ: ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ

Со стороны костно-мышечной системы: возможны боли в мышцах или костях.

Со стороны мочевыделительной системы: возможна дизурия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: возможна транзиторная артериальная гипотензия.

Со стороны лабораторных показателей: обратимое повышение уровней ЛДГ, ЩФ и ГГТ, мочевой кислоты в плазме крови.

Прочие: редко, преимущественно после в/в введения - симптомы, указывающие на реакции аллергического типа (около половины из них были связаны с введением первой дозы).

Показания

Для сокращения продолжительности нейтропении и частоты фебрильной нейтропении у больных, получающих химиотерапию цитотоксическими средствами по поводу злокачественных заболеваний (за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома), а также сокращения продолжительности нейтропении и ее клинических последствий у больных, получающих миелоаблативную терапию с последующей пересадкой костного мозга.

Для мобилизации аутологичных клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови (в т.ч. после миелосупрессивной терапии), для ускорения восстановления гемопоэза путем введения этих клеток после миелосупрессии или миелоаблации.

Длительная терапия для увеличения числа нейтрофилов и снижения частоты и продолжительности инфекционных осложнений у детей и взрослых с тяжелой врожденной, периодической или злокачественной нейтропенией (абсолютное число нейтрофилов

Противопоказания

Тяжелая врожденная нейтропения (синдром Костманна) с цитогенетическими нарушениями, повышенная чувствительность к филграстиму.

Особые указания

Пациентам с сопутствующими костной патологией и остеопорозом, получающим филграстим непрерывно в течение более 6 месяцев, рекомендуется контроль плотности костного вещества.

Эффективность филграстима у пациентов со значительно пониженным количеством миелоидных клеток-предшественников не изучено. Филграстим повышает число нейтрофилов путем воздействия, прежде всего, на клетки-предшественники нейтрофилов. Поэтому у больных с пониженным содержанием клеток-предшественников (например, подвергшихся интенсивной лучевой терапии или химиотерапии) степень повышения числа нейтрофилов может быть ниже.

Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор человека может вызывать рост миелоидных клеток in vitro. Аналогичные эффекты могут наблюдаться in vivo и в отношении некоторых немиелоидных клеток. Безопасность и эффективность применения филграстима у пациентов с миелодиспластическим синдромом и хроническим миелолейкозом не установлены, поэтому при этих заболеваниях он не показан. Следует особенно тщательно провести дифференциальный диагноз между бласттрансформацией хронического миелолейкоза и острым миелолейкозом.

В период лечения необходимо регулярно определять число лейкоцитов. Если после прохождения ожидаемого минимума оно превысит 50 000/мкл филграстим следует немедленно отменить. Если филграстим применяется для мобилизации клеток-предшественников гемопоэза периферической крови, его отменяют в том случае, когда число лейкоцитов превысит 100 000/мкл.

С особой осторожностью следует применять у пациентов, получающих высокодозную цитотоксическую химиотерапию.

Монотерапия филграстимом не предотвращает тромбоцитопению и анемию, обусловленные миелосупрессивной химиотерапией. Рекомендуется регулярно определять число тромбоцитов и гематокрит. Особую осторожность следует проявлять при применении однокомпонентных или комбинированных химиотерапевтических схем, известных своей способностью вызывать тяжелую тромбоцитопению.

Перед применением филграстима при тяжелых хронических нейтропениях следует особенно тщательно провести дифференциальный диагноз с другими гематологическими заболеваниями, такими как апластическая анемия, миелодисплазия и миелолейкоз. До начала лечения следует провести развернутый анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, а также исследовать морфологическую картину костного мозга и кариотип.

Следует тщательно контролировать картину крови, в т.ч. число тромбоцитов, особенно в течение первых нескольких недель лечения филграстимом. При тромбоцитопении (число тромбоцитов стабильно ниже 100 000/мкл) следует рассмотреть вопрос о временной отмене филграстима или уменьшении дозы. Наблюдаются также и другие изменения формулы крови, требующие ее тщательного контроля, в т.ч. анемия и преходящее увеличение количества миелоидных клеток-предшественников.

В период лечения следует регулярно контролировать размер селезенки, проводить анализ мочи.

Оценивая число клеток-предшественников, мобилизованных у больных с помощью филграстима, следует уделить особое внимание методу количественного определения. Результаты проточного цитометрического анализа числа CD34+-клеток различаются в зависимости от конкретной методологии, и следует с осторожностью относиться к рекомендациям по их числу, основанным на исследованиях, проведенных в других лабораториях.

Специальных исследований эффективности и безопасности применения филграстима у пациентов старческого возраста не проводилось.

Безопасность и эффективность применения у новорожденных и больных с аутоиммунной нейтропенией не установлены.

Инструкция по применению филграстима в растворе, описание действия препарата, показания к применению раствора филграстима, взаимодействие с другими лекарствами, применение филграстима (раствор) при беременности. Инструкции:

Торговое название:	Филграстим
Международное название:	Филграстим
Лекарственная форма:	Раствор для инъекций по 1 мл
Показания к применению:
Атс классификация:
Фарм. группа:	Иммуномодуляторы. Иммуностимуляторы. Колониестимулирующие факторы. Филграстим. Код АТХ L03AA02
Условия хранения:	В защищенном от света месте при температуре от 2 °С до 8 °С. Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения:	2 года
Условия продажи:	По рецепту
Описание:	Бесцветная или слегка окрашенная, прозрачная или слабо опалесцируюющая жидкость.

Содержимое инструкции:

Состав филграстима в растворе

Один флакон содержит

Бір құтының ішінде

Активное вещество филграстима

филграстим 0,3 мг

0,3 мг филграстим

Вспомогательные вещества в филграстиме

натрия ацетат (рН 4.0), полисорбат 80, сорбитол, вода для инъекций

натрий ацетаты (рН 4.0), полисорбат 80, сорбитол, инъекцияға арналған су

Показания к применению раствора филграстима

• для сокращения продолжительности и снижения частоты возникновения нейтропении, сопровождающейся фебрильной реакцией у больных, получающих химиотерапию цитотоксическими средствами, при немиелоидных злокачественных заболеваниях

• для сокращения продолжительности нейтропении и ее клинических последствий у больных, получавших миелоаблативную терапию с последующей пересадкой костного мозга

• для мобилизации аутологичных клеток-предшественников периферической крови (КППК)

• при длительной терапии, направленной на увеличение количества нейтрофильных гранулоцитов, для снижения частоты и сокращения продолжительности инфекционных осложнений у детей и взрослых с тяжелой врожденной, периодической или идиопатической нейтропенией (абсолютное число нейтрофильных гранулоцитов <500 в 1 мм3) и с тяжелыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе

• миелоидты емес қатерлі ісік ауруларында цитоуытты дәрілік заттармен химиялық ем алып жүрген науқастардағы фебрильді реакциямен қатарлас жүретін нейтропенияның туындау жиілігін азайту және ұзақтығын қысқарту үшін

• миелоаблативті ем алып, одан соң сүйек кемігін ауыстырып салатын науқастардағы нейтропенияның ұзақтығын және оның клиникалық салдарын қысқарту үшін

• шеткергі қандағы аутологиялық ізашар- жасушаларды мобилизациялау үшін (ШҚІЖ)

• нейтрофильді гранулоциттердің мөлшерін ұлғайтуға бағытталған, туа біткен ауыр, мерзімді немесе идиопатиялық нейтропениясы (нейтрофильді гранулоциттердің абсолютті саны 1 мм3<500 болатын) және сыртартқысында ауыр немесе қайталанатын жұқпалары бар балалар мен ересектердегі жұқпалы өршулердің жиілігі мен ұзақтығын қысқартуға арналған ұзақ уақыттық емдеуде

Противопоказания филграстима в растворе

• повышенная чувствительность к активным и вспомогательным компонентам препарата

• тяжелая врожденная нейтропения (синдром Костмана) с цитогенетическими нарушениями (см. Особые указания).

Одновременное назначение цитотоксической химио- и лучевой терапии.

С осторожностью: злокачественные и предраковые заболевания миелоидного характера (в том числе острый миелоидный лейкоз de novo и вторичный).

• препараттың белсенді және қосымша компоненттеріне жоғары сезімталдық

• цитогенетикалық бұзылулары бар (Айрықша нұсқауларды қараңыз) ауыр туа біткен нейтропения (Костман синдромы).

Филграстимді жоғарыда ұсынылатын цитоуытты химиялық емнің препараттарының дозасын жоғарылату мақсатында пайдалануға болмайды.

Цитоуытты химиялық және сәулелік емді бір уақытқа тағайындау.

Сақтықпен: миелоидты сипаттағы қатерлі және обыр алдындағы күйдегі аурулар (оның ішінде жедел миелоидты лейкоз de novo және салдарлы).

Побочные действия раствора филграстима

Онкологические пациенты

Очень часто

• тошнота, рвота

• обратимое временное повышение уровней γ–глутамилтрансферазы, щелочной фосфатазы (ЩФ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), мочевой кислоты в сыворотке крови

Часто

• утомляемость, слабость, головная боль

• реакции повышенной чувствительности

• артериальная гипотензия

• кровохарканье

• дизурия

• запор, диарея, анорексия

• боль в груди, боль в скелетных мышцах и трубчатых костях

• кашель, боль и сухость в горле, диспноэ

• алопеция, кожная сыпь

• астения, воспаление слизистых оболочек

Нечасто

• боли различной локализации

Очень редко

• аллергические реакции (сыпь, боль) в месте введения, чаще после первой внутривенной инъекции

• обострение ревматоидного артрита

• легочные инфильтраты, интерстициальная пневмония, легочное кровотечение, отек легких

• синдром Свита (острый фебрильный дерматоз), кожные васкулиты (связь с Филграстимом не установлена)

• веноокклюзивная болезнь

• дыхательная недостаточность, респираторный дистресс- синдром

• спленомегалия

• расстройства мочеиспускания

Мобилизация КППК у здоровых доноров

Очень часто

• головная боль, боль в мышцах и костях, остеопороз, лейкоцитоз, тромбоцитопения, анемия

Часто

• повышение АСТ, ЛДГ, ЩФ в сыворотке крови, спленомегалия,

Нечасто - серьезные аллергические реакции, гипогликемия, алопения. кожный васкулит, гиперурикемия, увеличение селезенки

• диспноэ

• легочное кровотечение

• кризис серповидных клеток

• реакция «трансплантант против хозяина»

• псевдоподагра

• синдром капиллярной утечки

• нарушения объема жидкости

Очень редко

• кровохарканье, легочные инфильтраты, обострение ревматоидного артрита

Пациенты с тяжелой хронической нейтропенией (ТХН)

Очень часто

• анемия

• увеличение селезенки, которое у небольшого числа больных может прогрессировать

• боли в костях и генерализованные мышечно-скелетные боли

• преходящее и клинически бессимптомное увеличение сывороточных концентраций мочевой кислоты, лактатдегидрогеназы и щелочной фосфатазы

• снижение концентрации глюкозы в крови после еды

Часто

• головная боль

• диарея, увеличение печени

• остеопороз

• алопеция, сыпь, кожный васкулит

• тромбоцитопения

• боль в месте инъекции

Нечасто

• гематурия, протеинурия

Онкологиялық емделушілер

Өте жиі

• жүрек айнуы, құсу

• қан сарысуындағы γ–глутамилтрансфераза, сілтілік фосфатаза (СФ), лактатдегидрогеназа (ЛДГ), несеп қышқылы деңгейінің қайтымды уақытша жоғарылауы

• қажығыштық, әлсіздік, бас ауыруы

• жоғары сезімталдық реакциялары

• артериялық гипотензия

• қан түкіру

• дизурия

• іш қатуы, диарея, анорексия

• кеуде тұсының ауыруы, қаңқа бұлшықеттеріндегі және түтікше сүйектердегі ауырулар

• жөтел, тамақ ауыруы және құрғақтығы, диспноэ

• алопеция, тері бөртпесі

• астения, шырышты қабықтың қабынуы

Жиі емес

• әртүрлі жердегі ауырулар

Өте сирек

• енгізу орнындағы аллергиялық реакциялар (бөртпе, ауыру), көбіне бірінші көктамырішілік инъекциядан соң

• ревматоидты артрит өршуі

• өкпе инфильтраттары, интерстициальді пневмония, өкпеден қан кету, өкпе ісінуі

• Свит (жедел фебрильді дерматоз) синдромы, тері васкулиттері (Филграстиммен байланыс анықталмаған)

• көктамырлық окклюзия ауруы

• тыныс алу жеткіліксіздігі, респираторлық дистресс- синдромы

• спленомегалия

• несеп шығару бұзылыстары

Дені сау донорлардағы КППК мобилизациясы

Өте жиі

• бас ауыруы, бұлшықет және сүйектердегі ауырулар, остеопороз, лейкоцитоз, тромбоцитопения, анемия

• қан сарысуындағы АСТ, ЛДГ, СФ жоғарылауы, спленомегалия,

Жиі емес – күрделі аллергиялық реакциялар, гипогликемия, алопения. Тері васкулиті, гиперурикемия, көкбауыр ұлғаюы

• диспноэ

• диарея, гепатомегалия, гематурия, протеинурия,

• өкпелік қан кетулер

• орақ тәрізді жасушалар кризисі

• «иесіне қарсы трансплантант» реакциясы

• жалған подагра

• қылтамырдан ағып кету синдромы

• сұйықтық көлемі бұзылуы

Өте сирек

• қан түкіру, өкпе инфильтраты, ревматоидты артрит өршуі

Ауыр созылмалы нейтропениялы (АСН) емделушілер

Өте жиі

• анемия

• науқастардың біршамасында үдеуі мүмкін көкбауыр ұлғаюы

• сүйектердегі ауырулар және бұлшықет –қаңқалық жайылған ауырулар

• несеп қышқылы, лактатдегидрогеназа және сілтілік фосфатазалардың сарысулық концентрациясының өтпелі және клиникалық симптомсыз ұлғаюы

• қандағы глюкоза концентрациясының тамақтан кейінгі төмендеуі

• бас ауыруы

• диарея, бауыр ұлғаюы

• остеопороз

• алопеция, бөртпе, тері васкулиті

• тромбоцитопения

• инъекция орнының ауыруы

Жиі емес

• гематурия, протеинурия

Особые указания к применению

Лечение Филграстимом проводится только под контролем онколога или гематолога, имеющих опыт применения Г-КСФ при наличии необходимых диагностических возможностей. Процедуры мобилизации и афереза клеток должны проводиться в онкологическом или гематологическом центре, где есть возможность адекватного мониторинга клеток – предшественников гемопоэза.

Рост злокачественных клеток

Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор человека может вызвать рост миелоидных клеток in vitro. Аналогичные эффекты могут отмечать in vitro и для некоторых немиелоидных клеток.

Безопасность и эффективность применения Филграстима у больных с миелодисплазией, хроническим миелолейкозом не установлены.

Филграстим не показан для применения в этих условиях. Особое внимание должно быть обращено дифференциальной диагностике бласттрансформации хронической миелоидной лейкемии от острой миелоидной лейкемии.

В клинических исследованиях не установлено, способствует ли Филграстим трансформации миелодиспластических синдромов в острый миелобластный лейкоз. При любом предопухолевом миелоидном заболевании применять Филграстим необходимо с осторожностью. В виду ограниченных данных по безопасности и эффективности препарата у пациентов с вторичной острой миелоидной лейкемией Филграстим необходимо применять с осторожностью.

Сообщалось о развитии синдрома капиллярной утечки после применения Г-КСФ, который характеризуется гипотензией, гипоальбуминемией, отеком и сгущением крови. Пациентов, у которых развивается синдром капиллярной утечки, следует тщательно контролировать и назначать им стандартное симптоматическое лечение, включая интенсивную терапию.

Больные, получающие цитотоксическую химиотерапию

Лейкоцитоз: менее чем у 5% больных, получавших Филграстим в дозах свыше 0,3 МЕ (3 мкг)/кг в сутки, количество лейкоцитов увеличивалось до 100 000/мм3 и больше. Каких-либо побочных явлений, непосредственно связанных с таким лейкоцитозом, не отмечено. Однако, учитывая возможный риск, связанный с выраженным лейкоцитозом, во время лечения Филграстимом нужно регулярно контролировать количество лейкоцитов в периферической крови. Если после прохождения ожидаемого минимума оно превысит 50 000/мм3, Филграстим следует немедленно отменить. Если Филграстим применяется для мобилизации клеток – предшественников периферической крови, его отменяют в том случае, когда количество лейкоцитов превысит 70 000/мм3.

Риск, связанный с высокодозовой химиотерапией : особую осторожность следует соблюдать при применении препарата у больных, получающих высокодозовую химиотерапию, поскольку повышенные дозы химиопрепаратов оказывают более выраженное токсическое действие, включая сердечные, легочные, неврологические и дерматологические побочные эффекты (см. инструкции для применения конкретных химиопрепаратов).

Монотерапия Филграстимом не предотвращает тромбоцитопении и анемии, которые обусловлены миелосупрессивной химиотерапией. Ввиду возможности применения химиопрепаратов в высоких дозах (например, полные дозы согласно схемам) у больного существует большой риск развития тромбоцитопении и анемии. Рекомендуется регулярно определять число тромбоцитов и гематокрит. С особой осторожностью следует применять однокомпонентные или комбинированные химиотерапевтические схемы, известные своей способностью вызвать тяжелую тромбоцитопению.

Применение клеток − предшественников периферической крови, мобилизованных с помощью Филграстима, уменьшало выраженность и продолжительность тромбоцитопении после миелосупрессивной или миелоаблативной химиотерапии.

Больные с тяжелой хронической нейтропенией

Трансформация в лейкоз или предлейкоз : особое внимание следует уделять диагностике тяжелых хронических нейтропений, чтобы дифференцировать их от других гематологических заболеваний, таких как гипопластическая анемия, миелодисплазия и миелолейкоз. До начала лечения нужно провести развернутый анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, а также исследовать морфологическую картину костного мозга и кариотип.

У больных с тяжелой врожденной нейтропенией (синдром Костмана), которые получали Филграстим, отмечено незначительное количество случаев (3%) развития миелодиспластических синдромов и лейкоза. Миелодиспластический синдром и лейкоз − естественные осложнения данного заболевания; их связь с лечением Филграстимом не определена. У 12% пациентов с исходной нормальной цитогенетикой при повторных исследованиях выявляли аномалии, в том числе моносомию 7. Если у больных с синдромом Костмана выявляют цитогенетические нарушения, следует тщательно взвесить риск и пользу продолжения терапии Филграстимом; в случае развития миелодиспластического синдрома или лейкоза Филграстим следует отменить. До настоящего времени не установлено, способствует ли продолжительное лечение Филграстимом у больных с тяжелой врожденной нейтропенией (синдромом Костмана) развитию лейкоза. Больным с синдромом Костмана рекомендуется через регулярные промежутки времени (приблизительно каждые 12 мес) проводить морфологические и цитогенетические исследования костного мозга.

Цитогенетические нарушения, лейкоз и остеопороз были выявлены при продолжительном применении Филграстима (>5 лет) у пациентов (9,1%) с тяжелой хронической нейтропенией. Связь этих заболеваний с приемом препарата не известна.

Анализ крови : необходимо регулярно контролировать количество тромбоцитов, особенно на протяжении первых нескольких недель лечения Филграстимом. Если у больного появляется тромбоцитопения (количество тромбоцитов стабильно ниже 100 000/мм3), следует рассмотреть вопрос о временной отмене препарата или снижении его дозы. Наблюдаются также другие изменения клеточного состава крови, которые требуют тщательного контроля, в том числе анемия и транзиторное увеличение количества миелоидных клеток-предшественников.

Прочее : следует исключить такие причины транзиторной нейтропении, как вирусные инфекции. Увеличение селезенки является прямым следствием лечения Филграстимом. Во время клинических исследований у 31% пациентов с тяжелой хронической нейтропенией при пальпации выявляли спленомегалию. Увеличение объема органа определялось вскоре после начала лечения и имело тенденцию к стабилизации. Было выявлено, что повышение дозы замедляло или останавливало увеличение селезенки; у 3% больных требовалась спленэктомия. Размеры селезенки необходимо контролировать регулярно. Для выявления аномального увеличения объема селезенки достаточно пальпаторного исследования.

У небольшого числа больных отмечали гематурию и протеинурию. Для их контроля следует регулярно проводить анализ мочи.

Безопасность и эффективность применения препарата у новорожденных и больных с аутоиммунной нейтропенией не установлены.

Больные, которым проводится мобилизация клеток– предшественников периферической крови

Мобилизация : проспективных рандомизированных исследований по сравнению двух методов мобилизации (только филграстим или филграстим в комбинации с миелосупрессивной химиотерапией) у одного и того же контингента больных не проводили. Степень расхождения результатов между отдельными больными и результатами лабораторного определения количества CD34+-клеток показывает, что прямое сравнение разных исследований затруднено. Поэтому оптимальный метод порекомендовать сложно. Метод мобилизации следует выбирать с учетом общих целей лечения конкретного пациента.

Предшествующее лечение цитотоксическими средствами: у больных, которым в прошлом проводилась активная миелосупрессивная терапия, может не происходить достаточной активации клеток – предшественников периферической крови до рекомендованного минимального уровня (≥2,0 106 CD34+/кг) или ускорения нормализации количества тромбоцитов.

Некоторые цитостатики проявляют особую токсичность относительно клеток-предшественников гемопоэза и могут отрицательно влиять на их мобилизацию. Такие средства, как мелфалан, кармустин (BCNU) и карбоплатин, если они назначались на протяжении длительного времени до попытки мобилизации клеток-предшественников, могут снижать ее эффективность. Однако применение мелфалана, карбоплатина или кармустина сочетанно с Филграстимом оказалось эффективным при активации клеток-предшественников. Если планируется пересадка периферических клеток-предшественников, рекомендуется запланировать мобилизацию стволовых клеток на ранней стадии курса лечения. Особое внимание нужно обратить на количество клеток-предшественников, активированных у таких больных до высокодозовой химиотерапии. Если результаты мобилизации, согласно вышеприведенным критериям, недостаточные, следует рассмотреть возможность применения альтернативных средств лечения, которые не требуют использования клеток-предшественников.

Оценка выхода клеток-предшественников: оценивая количество клеток-предшественников, мобилизованных у больных при использовании Филграстима, следует уделить особое внимание методу количественного определения. Результаты проточного цитометрического анализа количества CD34+-клеток различаются в зависимости от используемой методики, поэтому нужно с осторожностью относиться к рекомендациям относительно их количества, основанного на исследованиях, проведенных в других лабораториях.

Статистический анализ зависимости между числом введенных CD34+-клеток и темпом нормализации количества тромбоцитов после высокодозовой химиотерапии указывает на сложную, но стабильную зависимость.

В данное время общепринятое минимальное значение выхода CD34+-клеток не определено. Рекомендуемое значение минимального выхода, равное или превышающее 2,0 106 CD34+-клеток/кг, основано на опубликованной тактике, использование которой привело к достаточному восстановлению картины крови. Выход, который превышает это значение, вероятно, сопровождается более быстрой нормализацией.

Мобилизация клеток – предшественников периферической крови у здоровых доноров

Процедуры мобилизации и афереза клеток должны проводиться в специализированном центре. Мобилизация клеток-предшественников возможна только при условии соответствия лабораторных параметров, особенно гематологических показателей донора, критериям выбора. Транзиторный лейкоцитоз (>50 109/л) отмечали у 41% здоровых доноров, >75 109/л - у 2% здоровых доноров. Транзиторная тромбоцитопения (<100 109/л) после применения филграстима и проведения лейкафереза выявляли у 35% доноров. Кроме того, зарегистрированы 2 случая тромбоцитопении <50 109/л после проведения процедуры лейкафереза.

При необходимости проведения более одного лейкафереза необходимо контролировать количество тромбоцитов перед каждой процедурой афереза, особенно когда количество тромбоцитов менее 100 109/л. Проведение лейкафереза не рекомендуется, если количество нейтрофилов <75 109/л, при назначении антикоагулянтов или при нарушениях гемостаза. Филграстим нужно отменить или снизить дозу, если количество лейкоцитов >70 109/л.

У здоровых доноров необходимо регулярно контролировать все показатели анализа крови до их нормализации.

Учитывая одиночные случаи разрыва селезенки после назначения Г-КСФ здоровым донорам, рекомендуется контролировать ее размеры (пальпация, УЗД).

В данное время длится продолжительное наблюдение за безопасностью применения Филграстима у здоровых доноров. Нет данных о случаях нарушения гемопоэза у здоровых доноров вплоть до 4 лет после назначения Филграстима. Однако в центре афереза рекомендуется проводить систематический мониторинг продолжительной безопасности применения препарата у здоровых доноров. Безопасность и эффективность Филграстима у здоровых доноров <18 лет и > 60 лет не были оценены.

Особые указания для реципиентов аллогенных клеток-предшественников, полученных при применении Филграстима

Применение аллогенного трансплантата может ассоциироваться с повышением риска развития острой или хронической реакции «трансплантат против хозяина» в сравнении с трансплантацией костного мозга.

Больным с инфекционными заболеваниями и инфильтрацией костного мозга инфекционными возбудителями (например, комплексом Micobacterium avium) или с опухолевыми поражениями костного мозга (лимфома) терапию Филграстимом проводят одновременно с терапией этих состояний.

Другие меры предосторожности

У пациентов с серповидноклеточной анемией необходимо регулярно проводить анализ крови и учитывать возможность развития спленомегалии и тромбоза сосудов.

Больным с сопутствующей костной патологией, с остеопорозом, которые получают непрерывное лечение Филграстимом на протяжении более 6 мес, может быть показан контроль за плотностью костной ткани.

Исследований относительно применения Филграстима у больных с тяжелыми нарушениями функции почек или печени не проводилось, поэтому его назначение пациентам этой группы не рекомендуется.

Действие Филграстима у больных со значительно сниженным количеством миелоидных клеток-предшественников не изучалось. Филграстим увеличивает число нейтрофильных гранулоцитов путем влияния, прежде всего на клетки – предшественники нейтрофильных гранулоцитов. Поэтому у больных со сниженным количеством клеток-предшественников (например, получавших интенсивную лучевую терапию или химиотерапию) степень повышения количества нейтрофильных гранулоцитов может быть более низкой.

Влияния Филграстима на реакцию «трансплантат против хозяина» не установлено.

Филграстим содержит сорбитол в концентрации 50 мг/мл, поэтому следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы.

Появление патологических симптомов со стороны легких, таких как кашель, одышка, повышение температуры в сочетании с рентгенологическими признаками инфильтрации и ухудшения функции легких могут быть проявлением острого респираторного дистресс-синдрома взрослых. В таких случаях надо отменить Филграстим и назначить соответствующее лечение.

Период беременности и кормления грудью . Безопасность применения Филграстима в период беременности не установлена. В исследованиях на животных данных относительно наличия тератогенных свойств у Филграстима не получено. У кролей наблюдалась повышенная частота выкидышей, однако аномалий развития не отмечали. При назначении Филграстима беременным следует соотносить ожидаемый терапевтический эффект для матери с возможным риском для плода. Не известно, проникает ли Филграстим в грудное молоко, поэтому применять Филграстим в период кормления грудью не рекомендуется.

Применение в педиатрии

При тяжелой хронической нейтропении и онкологических заболеваниях профиль безопасности Филграстима не отличался от такового у взрослых. Рекомендации по дозированию при применении препарата у детей такие же, как и для взрослых, получающих миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию.

Применение пациентам пожилого возраста

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами.

Не исследовались.

Филграстиммен емдеу қажетті диагностикалау мүмкіндіктері болғанда Г-КСФ қолдану тәжірибесі бар онколог немесе гематологтың бақылауымен ғана жүргізіледі. Жасуша мобилизациясы және аферезі емшаралары гемопоэздің ізашар жасушаларының талапқа сай мониторингін жүргізу мүмкін болатын онкологиялық немесе гематологиялық орталықта жүргізілуі тиіс.

Қатерлі жасушалар өсуі

Адамның гранулоцитарлық колония стимуляциялаушы факторы in vitro миелоидты жасушалардың өсуін туындатуы мүмкін. Осыған ұқсас әсерлерді in vitro және кейбір миелоидты емес жасушалар үшін де анықталуы мүмкін.

Филграстимді қолданудың қауіпсіздігі мен тиімділігі миелодисплазиясы, созылмалы миелолейкозы бар нақастарда анықталмаған.

Бұл жағдайларда Филграстим қолдану көрсетілмейді. Дифференциалды диагностикалауда жедел миелоидты лейкемиядан созылмалы миелоидты лейкемияның бласттрансформациялануын ерекше назар аударылуы тиіс. Клиникалық зерттеулерде Филграстимнің миелодиспластикалық синдромдарды жедел миелобластты лейкозға трансформациялауға ықпал ететіні анықталмаған. Кез келген ісік алдындағы миелоидты ауруларда Филграстимді сақтықпен қолдану керек. Салдарлы жедел миелоидты лейкемиясы бар емделушілерде препараттың қауіпсіздігі мен тиімділігі бойынша деректер шектеулі болғандықтан Филграстимді сақтықпен қолдану керек. Гипотензиямен, гипоальбуминемиямен, ісінумен және қан қоюлануымен сипатталатын Г-КСФ қолданудан кейінгі қылтамырлық ағып кету синдромы дамуы туралы хабарланған.

Қылтамырлық ағып кету синдромы дамитын емделушілерді мұқият бақылау керек, және оларға қарқынды емді қоса, стандартты симптоматикалық ем тағайындау керек.

Цитоуытты химиялық ем қабылдайтын науқастар

Лейкоцитоз: тәулігіне 0,3 ХБ (3 мкг)/кг астам дозада Филграстим қабылдаған науқастардың 5% азында лейкоциттер мөлшері100 000/мм3 дейін және одан көпке артқан. Бұндай лейкоцитозға тікелей байланысты болатын қандай да бір жағымсыз әсерлер анықталмаған. Алайда айқын лейкоцитозға байланысты болуы мүмкін қауіпті ескере отырып, Филграстиммен емдеу уақытында шеткергі қандағы лейкоциттер санын ұдайы бақылау керек. Егер болжамды минимумды өткеннен кейін ол 50 000/мм3 астам болса онда Филграстимді дереу тоқтату керек. Егер Филграстим шеткергі қанның ізашар-жасушаларын мобилизациялау үшін қолданылса, оны лейкоциттер саны 70 000/мм3асып кеткен жағдайда тоқтатады.

Жоғары дозалы химиялық емге байланысты қауіп : жоғары дозаларда химиялық ем қабылдайтын науқастарда жүрек, өкпе, неврологиялық және дерматологиялық жағымсыз әсерлерді қоса (нақты химиялық препараттар қолдануға арналған нұсқаулықтарды қараңыз) химиялық препараттардың жоғары дозалары айқынырақ уытты әсер ететіндіктен препаратты қолдануда ерекше сақ болу керек. Филграстиммен моноем миелосупрессивті химиотерапиямен шартталған тромбоцитопенияны және анемияны тойтармайды. Химиялық препараттарды жоғары дозаларда (мысалы, сызбаларға сай толық дозалар) қолданудың мүмкін болуына байланысты науқастарда тромбоцитопения және анемия дамуының үлкен қаупі бар. Тромбоциттар санын және гематокритті ұдайы анықтау ұсынылады. Өзінің ауыр тромбоцитопения туындатуға ықпалымен белгілі бір компонентті немесе біріктірілген химиялық терапия сызбаларын ерекше сақтықпен қолдану керек.

Филграстим көмегімен мобилизацияланған шеткергі қан ізашар-жасушаларын қолдану миелосупрессивтік немесе миелоаблативті химиялық терапиядан кейінгі тромбоцитопенияның айқындығы мен ұзақтығын азайтты.

Ауыр созылмалы нейтропениясы бар науқастар

Лейкозға немесе лейкоз алдындағыға трансформациясы : оларды гипопластикалық анемия, миелодисплазия және миелолейкоз сияқты басқа да гематологиялық аурулардан дифференциялау үшін ауыр созылмалы нейтропенияны диагностикалауға ерекше назар аудару керек. Емді бастағанға дейін лейкоцитарлық формуланы және тромбоциттер санын анықтауы бар қанның толық талдауын жүргізу керек, сондай-ақ сүйек кемігінің морфологиялық картинасын және кариотипті зерттеу керек.

Филграстим қабылдаушы ауыр туа біткен нейтропениясы бар (Костман синдромы) науқастарда миелодиспластикалық синдром және лейкоз дамуының аздаған жағдайлары (3%) анықталған.

Миелодиспластикалық синдром және лейкоз – бұл аурудың табиғи өршуі; олардың Филграстим емімен байланысы анықталмаған.

Бастапқы цитогенетикасы қалыпты емделушілердің 12% қайта зерттеулерде аномалиялар, оның ішінде 7 моносомия анықталған.

Егер Костман синдромы бар науқастарда цитогенетикалық бұзылулар анықталса, Филграстиммен терапияны жалғастырудың қаупі мен пайдасын мұқият салыстыру керек; миелодиспластикалық синдром немесе лейкоз дамуы жағдайында Филграстимді тоқтату керек.

Қазіргі уақытқа дейін ауыр туа біткен нейтропениясы бар (Костман синдромымен) науқастарда Филграстиммен ұзақ емдеу лейкоз дамуына ықпал ететіндігі анықталмаған. Костман синдромымен науқастарға уақыттың біркелкі аралығынан (шамамен әрбір 12 ай) соң сүйек кемігінің морфологиялық және цитогенетикалық зерттеуін жүргізу ұсынылады.

Ауыр созылмалы нейтропениясы бар емделушілерде (9,1%) Филграстимді ұзақ уақыт қолдануда (>5 жыл) цитогенетикалық бұзылулар, лейкоз және остеопороз анықталған. Бұл аурулардың препарат қабылдаумен байланысы белгісіз.

Қан талдауы : Тромбоциттер санын, әсіресе Филграстиммен емдеудің бастапқы бірнеше апта бойына ұдайы бақылау керек. Егер науқастарда тромбоцитопения (тромбоциттер саны тұрақты түрде 100 000/мм3төмен) пайда болса препаратты уақытша тоқтату немесе оның дозаларын төмендету туралы мәселе қарастыру керек. Сондай-ақ мұқият бақылауды талап ететін қанның жасушалық құрамының, оның ішінде анемия және миелоидты ізашар-жасушалар мөлшерінің транзиторлы артуы бар, басқа да өзгерістері бақыланады.

Басқалары : транзиторлық нейтропенияның вирустық жұқпалары сияқты себептерін есепке алмау керек. Көкбауырдың ұлғаюы Филграстиммен емдеудің тікелей салдары болып табылады. Ауыр созылмалы нейтропениясы бар емделушілердің 31% клиникалық зерттеулер уақытында пальпациялаумен спленомегалияны анықтаған. Орган көлемі ұлғаюы ем басталғаннан кейін дереу анықталған және тұрақтануға тенденциясы болды. Дозаның жоғарылауы көкбауыр ұлғаюын баяулатқаны немесе тоқтатқаны анықталды; науқастардың 3% спленэктомия жасау талап етілді. Көкбауыр өлшемін ұдайы бақылау керек. Көкбауыр көлемінің аномальді ұлғаюын анықтау үшін пальпаторлы зерттеу жеткілікті.

Науқастардың аздаған санында гематурия және протеинурия анықталған. Оларды бақылау үшін ұдайы несеп талдауын жүргізу керек. Препаратты жаңа туған нәрестелер мен аутоиммунды нейтропениясы бар науқастарда қолданудың қауіпсіздігі мен тиімдлігі анықталмаған.

Шеткергі қанда ізашар-жасушалардың мобилизациясы жүргізілетін науқастар

Мобилизация : мобилизацияның екі әдісін салыстыру бойынша проспективті рандомизирленген зерттеулер (тек филграстим немесе филграстим миелосупрессивті химиялық терапиямен біріктірілімде) науқастардың белгілі бір контингенттерінде жүргізілмеген. CD34+-жасуша мөлшерін анықтаудың жекелеген науқастардағы нәтижесі мен зертханалық нәтижесі арасындағы айырмашылық дәрежесі әртүрлі зерттеулерді тікелей салыстырудың қиындығын көрсетеді. Сондықтан оңтайлы әдіс ұсыну күрделі. Мобилизация әдісін нақты емделушіні емдеудің жалпы мақсаттарын ескере отырып таңдау керек.

Цитоуытты дәрілермен ізашар емдеу : бұрын белсенді миелосупрессивті ем жүргізілген науқастарда шеткергі қанның ізашар-жасушаларының ұсынылған ең төменгі деңгейге (≥2,0 106 CD34+/кг) дейінгі жеткілікті белсендірілуі немесе тромбоциттер мөлшерін қалыптандыруды жылдамдату жүрмеуі мүмкін.

Кейбір цитостатиктер гемопоэз ізашар-жасушаларына қатысты ерекше уыттылық білдіреді және олардың мобилизациясына теріс әсер етуі мүмкін. Мелфалан, кармустин (BCNU) және карбоплатин сияқты дәрілер, егер олар ізашар-жасушаларды мобилизациялауды қолға алуға дейінгі ұзақ уақыт бойына тағайындалса оның тиімділігін төмендетуі мүмкін. Алайда Филграстиммен үйлесімде мелфалан, карбоплатин немесе кармустин қолдану ізашар-жасушаларды активациялауда тиімді болды. Егер шеткергі ізашар-жасушаларды ауыстырып салу жоспарланса, емдеу курсының бастапқы сатысында діңдік жасушаларды мобилизациялауды жоспарлау ұсынылады. Бұндай науқастарда жоғары дозалы химиялық терапияға дейін белсенділендірілген ізашар-жасушалардың мөлшеріне ерекше назар аудару керек. Егер жоғарыда келтірілген критерийлерге сай, мобилизация нәтижесі жеткіліксіз болса, ізашар-жасушаларды пайдалануды талап етпейтін альтернативті дәрілермен емдеуді қолдану мүмкіндігін қарастыру керек.

Ізашар-жасушалардың шығуын бағалау : Филграстим пайдалану кезіндегі науқастардағы мобилизацияланған ізашар-жасушалардың мөлшерін бағалай отырып, сандық мөлшерін анықтау әдісіне ерекше назар аударған дұрыс. CD34+-жасуша мөлшерінің ағынды цитометриялық талдауының нәтижесі пайдаланылатын әдістемеге қарай әртүрлі болып келеді, сондықтан олардың басқа зертханаларда жүргізілген зерттеулерге негізделген сан мөлшеріне қатысты ұсыныстарға сақтықпен қарау керек

Жоғары дозадағы химиялық терапиядан кейінгі енгізілген CD34+-жасуша саны мен тромбоциттер мөлшерін қалпына келтіру қарқыны арасындағы тәуелділікті статистикалық талдау күрделі, бірақ тұрақты тәуелділікті көрсетеді.

Қазіргі уақытта CD34+-жасушаларының шығуының жалпы қабылданған ең төменгі мәні анықталмаған. 2,0 106 CD34+-жасуша /кг тең немесе одан асатын ұсынылатын ең төменгі шығу мәні пайдаланылуы қан картинасының жеткілікті қалпына келуіне алып келген жариялы тактикаға негізделген. Бұл мәннен асатын шығу жылдамырақ қалпына келумен қатар жүруі ықтимал.

Дені сау донорлардағы шеткергі қанның ізашар-жасушаларының мобилизациясы.

Жасушалардың мобилизациясы және аферезасы емшаралары мамандандырылған орталықтарда жүргізілуі тиіс. Ізашар-жасушалардың мобилизациясы тек зертханалық параметрлердің, әсіресе донордың гематологиялық көрсеткіштерінің, таңдау критерийлерінің сай келу жағдайында ғана мүмкін болады.

Транзиторлық лейкоцитоз (>50 109/л) дені сау донорлардың 41% анықталды, >75 109/л - дені сау донорлардың 2% анықталды. Филграстимді қолданудан кейінгі транзиторлық тромбоцитопения (<100 109/л) және лейкаферез жүргізу донорлардың 35% анықталды. Бұдан басқа лейкаферез емшарасын жүргізуден кейінгі тромбоцитопенияның <50 109/л 2 жағдайы тіркелген.

Лейкаферезді біреуден көбірек жүргізу керек болғанда әрбір аферез емшарасы алдында тромбоциттер санын бақылау керек, әсіресе тромбоциттер саны 100 109/л аз болған жағдайда. Егер нейтрофилдер саны <75 109/л болса, антикоагулянттар тағайындағанда немесе гемостаз бұзылуында лейкаферез жүргізу ұсынылмайды. Егер лейкоциттер саны >70 109/л болса Филграстимді тоқтату немесе дозасын төмендету керек.

Дені сау донорларда қан талдауының барлық көрсеткіштерін олар қалпына келгенше ұдайы бақылау керек.

Дені сау донорларға Г-КСФ тағайындаған соң көкбауыр жыртылуының жекелеген жағдайларын ескере отырып, оның көлемін (пальпация, УДД) бақылау ұсынылады.

Қазіргі уақытта дені сау донорларда Филграстим қолданудың қауіпсіздігін ұзақ бақылау жүргізілуде. Филграстим тағайындалғаннан кейін 4 жылға дейін дені сау донорларда гемопоэз бұзылу жағдайлары туралы деректер жоқ. Алайда аферез орталығында дені сау донорларда препарат қолданудың қауіпсіздігінің ұзақтығына жүйелі мониторинг жүргізу ұсынылады.

Дені сау донорлардағы Филграстимнің <18 жаста және > 60 жастағы қауіпсіздігі және тиімділігі бағаланбаған.

Филграстимді қолдану арқылы алынған аллогенді ізашар-жасушалар реципиенттеріне арналған айрықша нұсқаулар.

Аллогенді трансплантатты қолдану сүйек кемігі трансплантациясымен салыстырғанда «иесіне қарсы трансплантат» жедел немесе созылмалы реакциясы дамуының қаупі жоғарылауымен астасуы мүмкін.

Жұқпалы аурулары және сүйек кемігінің жұқпалық қоздырғыштарымен инфильтрациялануы (мысалы, Micobacterium avium кешенімен) немесе сүйек кемігінің (лимфома) ісікпен зақымдануы бар науқастарға Филграстиммен терапияны бұл жай-күйлерді емдеумен бір уақытта жүргізеді.

Сақтықтың басқа да шаралары

Орақ жасушалы анемиясы бар емделушілерде қан талдауын ұдайы жүргізу керек және спленомегалия және тамырлар тромбозы дамуы мүмкіндігін ескеру керек.

6 айдан астам уақыт бойына Филграстиммен үздіксіз ем қабылдайтын остеопорозы бар, қатарлас жүретін сүйек патологиясы бар науқастарға сүйек тіндерінің тығыздығын бақылау көрсетілуі мүмкін. Бүйрек немесе бауыр қызметінің ауыр бұзылуы бар науқастарда Филграстим қолдануға қатысты зерттеулер жүргізілмеген, сондықтан оны бұл топтың емделушілеріне тағайындау ұсынылмайды.

Миелоидты ізашар-жасушалар мөлшерінің елеулі төмендеуі бар науқастарда Филграстимның әсері зерттелмеген. Филграстим нейтрофильді гранулоциттердің санын ең алдымен нейтрофильді гранулоциттердің ізашар-жасушаларына әсер ету жолымен арттырады. Сондықтан ізашар-жасушалар саны төмендеген науқастарда (мысалы, сәулелік қарқынды терапия немесе химиялық терапия қабылдаған) нейтрофильді гранулоциттердің санының жоғарылау дәрежесі төмендеу болуы мүмкін.

Филграстимнің «трансплантат иесіне қарсы» реакциясына әсері анықталмаған.

Филграстимнің құрамында сорбитол концентрациясы 50 мг/мл болады, сондықтан препаратты туа біткен фруктоза жақпаушылығы бар емделушілерге тағайындағанда сақтық жасау керек. Инфильтрацияның рентгенологиялық белгілерімен үйлесімдегі жөтел, ентігу, температура жоғарылауы сияқты өкпе тарапынан патологиялық симптомдар пайда болуы және өкпе қызметінің нашарлауы ересектердегі жедел респираторлық дистресс-синдромының белгісі болуы мүмкін. Бұндай жағдайларда Филграстимді тоқтату және тиісінше ем тағайындау керек.

Жүктілік және бала емізу кезеңі . Филграстимді жүктілік кезеңінде қолданудың қауіпсіздігі анықталмаған. Жануарларға жүргізілген зерттеулерде Филграстимнің тератогенді қасиеттері болуына қатысты деректер алынбаған. Қояндарда түсік тастау жиілігі жоғарылауы байқалған, алайда даму аномалиясы байқалмаған. Филграстимді жүкті әйелдерге тағайындағанда ана денсаулығы үшін болжамды емдік әсерін ұрыққа болуы мүмкін қауіппен салыстыру керек. Филграстимнің емшек сүтіне өтуі белгісіз, сондықтан бала емізу кезеңінде Филграстим қолдану ұсынылмайды.

Педиатрияда қолданылуы

Ауыр созылмалы нейтропенияда және онкологиялық ауруларда Филграстимнің қауіпсіздік бейіні дәл сондай ересектердікінен айырмасы жоқ. Препаратты балаларда қолданудағы дозалау бойынша ұсыныстар миелосупрессиялық цитоуытты химиялық ем қабылдаушы дәл сондай ересектердегідей.

Егде жастағы емделушілерге қолданылуы

Қарттық жасындағы науқастарға арнайы ұсыныстар жоқ.

Дәрілік заттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері.

Зерттелмеген.

Дозировка и способ применения

При проведении цитотоксической химиотерапии по стандартным схемам препарат назначают по 0,5 млн. ЕД (5 мкг) на 1 кг массы тела 1 раз в сутки п/к или в виде коротких в/в инфузий (30-минутных) на 5% растворе глюкозы.

Первую дозу вводят не ранее, чем через 24 часа после проведения цитотокси-ческой терапии Длительность лечения может составлять до 14 дней в зависи-мости от типа доз и схемы проводившейся цитотоксической химиотерапии. На фоне проводимой цитотоксической химиотерапии преходящее увеличе-ние числа нейтрофильных гранулоцитов наблюдается обычно через 1-2 дня после начала лечения Филграстимом. Однако для получения стабильного терапевтического эффекта необходимо продолжать терапию до тех пор, пока количество нейтрофильных гранулоцитов не пройдет ожидаемый минимум и не достигнет нормальных значений. Не рекомендуется отменять препарат преждевременно, до достижения необходимого минимального значения количества нейтрофильных гранулоцитов.

После миелоаблативной терапии с последующей пересадкой костного мозга начальную дозу Филграстима 1 млн. ЕД (10 мкг) на 1 кг массы тела в сутки вводят внутривенно капельно в течение 30 мин. или 24 часов.

Перед введением препарат разводят в 20 мл 5 % раствора глюкозы; первую дозу вводят не ранее, чем через 24 часа после проведения цитотоксической терапии, а при трансплантации костного мозга – не позже, чем через 24 часа после инфузии костного мозга.

Филграстим вводят ежедневно до тех пор, пока число нейтрофильных гранулоцитов не достигнет ожидаемых минимальных, а затем и нормальных значений. Длительность терапии не более 28 дней.

После момента максимального уменьшения нейтрофильных гранулоцитов суточную дозу следует откорректировать с учетом динамики их количества: если число нейтрофильных гранулоцитов превышает 1000 в 1 мм3 в течение 3 дней подряд, дозу препарата снижают до 0,5 млн. ЕД (5 мкг)/кг в сутки; затем, если абсолютное число нейтрофильных гранулоцитов превышает 1000 в 1 мм3 также в течение 3 дней, препарат отменяют. Если в процессе лечения абсолютное число нейтрофильных гранулоцитов снижается <1000 в 1 мм3, дозу препарата нужно повысить вновь в соответствии с приведенной схемой.

Для мобилизации КППК, проводимой в качестве самостоятельной терапии, вводят по 1 млн. ЕД (10 мкг)/кг в сутки путем непрерывной 24-часовой в/в инфузии или п/к введении 1 раз в сутки в течение 6 дней подряд (для инфузии препарат разводят в 20 мл 5 % раствора глюкозы). Рекомендуется проводить 1 или 2 лейкафереза на 5 и 6 дни. В других случаях необходим дополнительный лейкаферез.

Для мобилизации КППК после миелосупрессивной химиотерапии вводят по 0,5 млн. ЕД (5 мкг)/кг в сутки путем ежедневных п/к инъекций, начиная с 1-го дня после завершения химиотерапии и до тех пор, пока число нейтрофиль-ных гранулоцитов не пройдет ожидаемый минимум и не достигнет нормаль-ных значений. Лейкаферез следует проводить в течение периода, когда абсолютное число нейтрофильных гранулоцитов увеличивается от <500 до >5000 в 1 мм3.

Больным, которым не проводили интенсивную химиотерапию, бывает достаточно одного лейкафереза. В других случаях рекомендуется проводить дополнительные лейкаферезы.

При врожденной нейтропении Филграстим вводят в начальной дозе 1,2 млн. ЕД (12 мкг)/кг в сутки п/к однократно или распределяют суточную дозу на несколько введений.

При идиопатической или периодической нейтропении по 0,5 млн. ЕД (5мкг)/кг в сутки п/к однократно, или распределяют на несколько введений.

Филграстим следует вводить ежедневно п/к до тех пор, пока число нейтрофильных гранулоцитов не будет стабильно превышать 1500 в 1 мм3. После достижения терапевтического эффекта определяют эффективную минимальную поддерживающую дозу. Для поддержания необходимого числа нейтрофильных гранулоцитов требуется длительное ежедневное введение препарата. Через 1-2 недели лечения начальную дозу можно удвоить или наполовину снизить в зависимости от реакции больного на терапию. В дальнейшем каждые 1-2 недели можно проводить индивидуальную коррекцию дозы для поддержания среднего числа нейтрофильных гранулоцитов в диапазоне 1500-10000 в 1 мм3.

Для больных с тяжелыми инфекциями можно применяют схему с более быстрым повышением дозы.

Разведенные растворы препарата нужно готовить не ранее чем за 24 часа до использования и хранить в холодильнике при температуре 2-8 °С.

Стандартты сызба бойынша цитоуытты химиялық ем жүргізгенде препаратты дене салмағының әр келісіне 0,5 млн. ӘБ (5мкг) т/а немесе к/і қысқа (30 минуттық) 5% глюкоза ерітіндісіндегі инфузия түрінде тәулігіне 1 рет тағайындалады. Алғашқы дозаны цитоуытты емді жүргізгеннен кейін кем дегенде 24 сағат өткеннен соң енгізеді. Емдеу ұзақтығы доза түріне және жүргізілген цитоуытты химиялық емнің сызбасына байланысты 14 күнге дейін болуы мүмкін. Жүргізілетін цитоуытты химиялық емнің аясында нейтрофильді гранулоциттердің санының өтпелі түрде өсуі әдетте Филграстиммен ем бастағаннан кейін 1-2 күннен соң анықталады. Дегенмен тұрақты емдік әсер алу үшін емді нейтрофильді гранулоциттердің саны күтілетін ең төменгі деңгейден өтіп және қалыпты мәніне жеткенше жалғастыру керек. Препаратты, нейтрофильді гранулоциттердің керекті деген ең аз санына жетпей тұрып, қолдануды тоқтатпауға кеңес беріледі.

Миелоаблативті ем жүргізіп, соңынан сүйек кемігін ауыстырып салғаннан кейін Филграстимнің бастапқы дозасын дене салмағының әр келісіне тәулігіне 1 млн. (10мкг) ӘБ-ден бастап 30 минут немесе 24 сағат бойы көктамыр ішіне тамшылатып енгізеді.

Препаратты енгізер алдында, оны глюкозаның 5% ерітіндісінің 20мл сұйылтады; алғашқы дозаны цитоуытты емді жүргізгеннен кейін кемінде 24 сағат өткен соң енгізеді, ал сүйек кемігін ауыстырып салғанда – сүйек кемігінің инфузиясынан кейін 24 сағаттан кешіктірмей енгізеді.

Филграстим нейтрофильді гранулоциттердің саны күтілетін ең төменгі деңгейге жетіп, одан соң қалыпты мәніне жеткенше күн сайын енгізіледі. Емдеудің ұзақтығы 28 күннен аспауы керек.

Нейтрофильді гранулоциттердің саны ең төменгі деңгейге жеткен сәттен кейін, олардың мөлшерінің динамикасын есепке ала отырып, тәуліктік дозасын түзету керек: нейтрофильді гранулоциттердің саны 3 күн бойы қатарынан 1мм3 1000 көп болса, препараттың дозасын тәулігіне 0,5млн. ӘБ (5мкг)/кг төмендетеді; одан кейін егер нейтрофильді гранулоциттердің саны тағы да 3 күн бойы 1мм3 1000 көп болса препаратты қолдануды тоқтатады. Егер емдеу барысында нейтрофильді гранулоциттердің абсолюттік саны 1 мм3 <1000 төмендесе препараттың дозасын жоғарыда келтірілген сызбаға сай қайтадан жоғарылату керек.

Өз бетінше жүргізілетін ем ретінде ШҚІЖ мобилизациялау үшін, дене салмағының әр келісіне шаққанда тәулігіне 1млн. ӘБ (10мкг)/кг болатындай етіп 24 сағат бойы үздіксіз к/і инфузия түрінде немесе 6 күн бойы тәулігіне бір реттен т/а (инфузия үшін препаратты 5 % глюкоза ерітіндісінің 20 мл сұйылтып) енгізу керек. 1 немесе 2 лейкаферезді 5 және 6 күндері жүргізуге кеңес беріледі. Басқа жағдайларда қосымша лейкаферез керек.

Миелосупрессивті химиялық емнен кейінгі ШҚІЖ мобилизациялау үшін, қашан нейтрофильді гранулоциттердің күтілетін ең төменгі санынан көтеріліп, қалыпты деңгейге жеткенше химиялық ем аяқталғаннан кейінгі 1-ші күннен бастап дене салмағының әр келісіне т/а күн сайын инъекция жасау арқылы 0,5 млн. ӘБ (5мкт) енгізеді. Лейкаферезді нейтрофильді гранулоциттердің 1мм3 абсолюттік саны < 500 көп болғаннан >5000 жақындаған кезеңге дейін жүргізу керек.

Қарқынды химиялық ем жүргізілмеген науқастарда, лейкаферезді бір рет жүргізу жеткілікті. Басқа жағдайларда қосымша лейкаферез жүргізуге кеңес беріледі.

Туа біткен нейтропения орын алған жағдайда Филграстимді дене салмағының әр келісіне шаққанда тәулігіне 1,2 млн. ӘБ (12мкг) болатындай етіп т/а бір рет енгізуге немесе тәуліктік дозаны бірнеше енгізуге бөліп, бастапқы дозада тағайындау керек.

Идиопатиялық немесе кезеңдік нейтропенияда тәулігіне 0,5 млн. ӘБ (5мкг)/кг т/а бір рет, немесе бірнеше рет енгізуге бөледі.

Филграстимді нейтрофильді гранулоциттердің саны 1 мм3 1500 тұрақты жоғарылағанша күн сайын т/а енгізу керек. Емдік әсеріне қол жеткізген соң ең төменгі тиімді демеуші дозаны анықтайды. Нейтрофильді гранулоциттердің қажетті санын ұстап тұру үшін препаратты күнде ұзақ уақыт енгізу талап етіледі. Емнің 1-2 аптасынан кейін бастапқы дозасын науқастың емге реакциясына қарай екі еселеуге немесе жартылай төмендетуге болады. Одан әрі қарай әрбір 1-2 аптада нейтрофильді гранулоциттердің орташа санын 1 мм3 1500-10000 диапазонында ұстап тұру үшін дозаға жеке түзету жүргізуге болады.

Ауыр жұқпасы бар науқастар үшін дозаны жылдамырақ жоғарылату сызбасын қолдану мүмкіндігі бар.

Препараттың сұйылтылған ерітінділерін пайдаланардан 24 сағат ерте дайындауға болмайды және 2-8° температурада тоңазытқышта сақтау керек.

Взаимодействие с лекарствами

Безопасность и эффективность введения Филграстима в один день с миело-супрессивными цитотоксическими химиопрепаратами не установлены. Ввиду чувствительности быстро делящихся миелоидных клеток к миелосуп-рессивной цитотоксической химиотерапии назначать Филграстим в пределах 24 ч до или после введения этих препаратов не рекомендуется. Возможные взаимодействия с другими гемопоэтическими факторами роста и цитокинами в клинических исследованиях не изучали.

При одновременном назначении Филграстима и флуороурацила тяжесть нейтропении может повышаться.

Учитывая, что литий стимулирует выход нейтрофилов, возможно усиление действия Филграстима при комбинированном назначении, но такие исследования не проводили. Нельзя смешивать Филграстим с 0,9% раст-вором натрия хлорида ввиду фармацевтической несовместимости.

Филграстимді миело-супрессивті цитоуытты химиялық препараттармен бір күнде енгізудің қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Жылдам бөлінетін миелоидты жасушалардың миелосупрессивті цитоуытты химиялық емге сезімталдығына байланысты Филграстимді бұл препараттарды енгізгенге дейінгі және енгізуден кейінгі 24 сағат аралығы ішінде тағайындау ұсынылмайды. Клиникалық зерттеулерде өсудің басқа гемопоэздік факторымен және цитокиндермен болуы мүмкін өзара әрекеттесулері зерттелмеген. Филграстим және флуороурацилді бір мезгілге тағайындағанда нейтропения ауырлығы жоғарылауы мүмкін.

При в/в и п/к введении Филграстима наблюдается положительная линейная зависимость его сывороточной концентрации от дозы. После подкожного введения препарата в рекомендуемых дозах его концентрация в сыворотке крови превышает 10 нг/мл в течение 8-16 часов; объем распределения в крови составляет около 150 мл/кг. Как после п/к, так и после в/в введения элиминация филграстима из организма протекает в соответствии с кинетикой 1-го порядка. Среднее значение T1/2 филграстима из сыворотки как у здоровых людей, так и у больных с опухолями составляет около 3,5 ч; скорость клиренса приблизительно 0,5–0,7 мл/мин/кг. При непрерывных 24-часовых в/в инфузиях филграстима в дозе 20 мкг/кг в течение 11–20 дней достигается равновесная концентрация в крови без признаков кумуляции в течение наблюдаемого периода. Непрерывная инфузия в течение 28 дней больным, выздоравливающим после аутологичной пересадки костного мозга, не сопровождалась признаками кумуляции и увеличения периода полувыведения препарата.

Филграстимді к/і және т/а енгізгенде оның сарысулық концентрациясы оң сызықты - дозаға тәуелділігі бақыланды. Препаратты ұсынылған дозада тері астына енгізгенде қан сарысуындағы концентрациясы 8-16 сағат бойы 10нг/мл-ден жоғары болады; дене салмағының әр келісіне шаққандағы таралу көлемі 150 мл болады. Т/а енгізгенде де, к/і енгізгенде де филграстимнің организмнен шығарылуы кинетиканың 1-ші қатардағысына сай болады. Дені сау адамдарда, сондай-ақ ісігі бар науқастарда қан сарысуынан филграстимнің Т1/2 орташа мәні 3,5 с. жуық; клиренсінің жылдамдығы шамамен 0,5-0,7мл/мин/кг құрайды. 11-20 күн бойына филграстимді дене салмағына 20 мкг/кг дозада үзіліссіз 24 сағат бойы к/і инфузия түрінде енгізгенде, бақыланатын кезеңде жиналу белгілерінсіз қандағы тепе-теңдік концентрациясына жетеді. Сүйек кемігін аутологиялық ауыстырып салудан кейінгі сауығу сатысындағы науқастарға үзіліссіз 28 күн бойы инфузия жүргізуде жинақталу белгілері және препараттың жартылай шығарылу кезеңінің қатарлас ұлғаюы жүрген жоқ.

Фармакодинамика

Филграстим – гемопоэтический фактор роста, стимулятор лейкопоэза, является человеческим гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ). Г-КСФ регулирует продукцию нейтрофилов и выход функционально активных нейтрофилов из костного мозга в кровь. Г-КСФ не является специфическим фактором только для нейтрофилов, в исследованиях in vivo и in vitro показано его влияние на продукцию других гемопоэтических клеток. Взаимодействует с рецепторами на поверхности гемопоэтических клеток, стимулирует клеточную пролиферацию, дифференцировку и функциональную активность. При применении пациентам с различными немиелоидными злокачественными новообразованиями установлено, что Филграстим при введении различными путями дозозависимо увеличивает число циркулирующих в крови нейтрофилов с нормальной функциональной активностью. После окончания терапии Филграстимом число лейкоцитов возвращалось к исходному уровню в большинстве случаев в течение 4 дней. Увеличение числа лейкоцитов на фоне Филграстима было зафиксировано у здоровых пациентов и у онкологических больных. В клинических испытаниях отмечено, что при дифференциальном подсчете числа лейкоцитов наблюдается сдвиг формулы влево с появлением гранулоцитарных клеток-предшественников, включая промиелоциты и миелобласты. Кроме того, отмечалось появление Dohle-телец, увеличение грануляции гранулоцитов, гиперсегментация нейтрофилов. Эти изменения были транзиторными.

Филграстим- өсудің гемопоэздік факторы, лейкопоэз стимуляторы, адамның гранулоцитарлық колония стимуляциялаушы факторы (Г –КСФ) болып табылады. Г–КСФ нейтрофильдердің өндірілуін реттейді және функционалды белсенді нейтрофильдердің сүйек кемігінен қанға шығуын жылдамдатады. Г–КСФ тек нейтрофильдер үшін ғана арнайы фактор болып табылмайды, in vivo және in vitro жағдайында жүргізілген тексерістерде оның басқа да гемопоэздік жасуша өнімдеріне әсер ететіні анықталды. Гемопоэздік жасушалар беткейіндегі рецепторлармен өзара әрекеттесіп, жасушалардың пролиферациясын, функционалдық белсенділігін және дифференциялануын стимуляциялайды. Әртүрлі миелоидты емес қатерлі жаңа түзілімдері бар емделушілерге қолданғанда, Филграстимді әртүрлі жолдармен енгізгенде қан айналымындағы қызмет белсенділігі қалыпты нейтрофильдердің санын дозаға байланысты арттыратыны анықталды. Филграстиммен ем аяқталғаннан кейін лейкоциттердің саны көп жағдайларда 4 күн ішінде бастапқы деңгейіне қайта оралды. Филграстим аясында лейкоциттер санының өсуі дені сау емделушілердің және онкологиялық науқастардың арасында тіркелді. Клиникалық сынақтарда жасаған кезде, лейкоциттер санын дифференциялық есептеулерде промиелоциттерді және миелобласттарды қоса, гранулоцитарлы ізашар-жасушаларының пайда болуымен формуласының солға ығысқанын көрсетті. Бұдан басқа Dohle- денешіктердің пайда болуы анықталды, гранулоциттердің грануляциясы артатыны, нейтрофильдердің гиперсегментациясы орын алатыны анықталды. Бұл өзгерістер транзиторлық өтпелі болды.

Упаковка и форма выпуска

По 1.0 мл (30 млн. ЕД) (0.3 мг) в стеклянные флаконы вместимостью 5 мл из трубки стеклянной или аналогичным не ниже качеством, закупоренные пробками резиновыми, с последующим обжатием колпачками алюминиевы-ми, или аналогичного качества. На флаконы наклеивают этикетку из бумаги этикеточной или из писчей бумаги, или этикетку на липкой основе. 1 флакон вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках вкладывают в пачку из картона для потребительской тары подгруппы коробочный или картона хром-эрзац с перегородками или гофрированным вкладышем или с полимерным вкладышем из пленки поливинилхлоридной. Пачку обклеивают этикеткой из бумаги этикеточной или писчей или текст этикетки наносят на пачку типографским способом.

Резеңке тығынмен тұмшаланған, оның сыртынан алюминий немесе сапасы соған ұқсас қалпақшамен қаусырылған, сыйымдылығы 5 мл шыны түтіктен немесе соған ұқсас сапасы одан төмен емес шыны құтыларда 1.0 мл-ден (30 млн. ӘБ) (0.3 мг). Құтыға заттаңбалық қағаздан немесе жазу қағазынан жасалған заттаңбаны, немесе жабысқақ негізді заттаңбаны жапсырады. 1 құты медицинада қолданылуы жөнінде мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге қораптық топшаның тұтыну ыдысына арналған немесе аралықтары бар хром-эрзац картонынан немесе гофрланған төсеуіші немесе поливинилхлоридті үлбірден жасалған полимер төсеуіші бар картон пәшкеге салынады. Пәшкеге заттаңбалық қағаздан немесе жазу қағазынан жасалған заттаңбаны жапсырады немесе заттаңба мәтінін пәшкеге типография тәсілімен түсіреді.