Gli ormoni steroidei sono composti organici relativamente semplici a basso peso molecolare. Oggi si sa di più sul loro meccanismo d’azione che sull’azione di altri ormoni. Lo scheletro degli ormoni steroidei è formato da quattro anelli idrocarburici e tutta la diversità è ottenuta grazie ai gruppi laterali: metile, idrossile, ecc. Sebbene siano ora note dozzine di ormoni steroidei e i loro analoghi attivi, il numero totale di questi composti, che in linea di principio può esistere, non supera i duecento. Tuttavia, questo numero nei vertebrati comprende ormoni con azioni completamente diverse: ormoni sessuali maschili (androsteroni), ormoni sessuali femminili (estrogeni), nonché ormoni steroidei non sessuali delle ghiandole surrenali - corticosteroidi.

Gli ormoni steroidei sessuali nei vertebrati sono sintetizzati nelle gonadi e la loro sintesi è stimolata dagli ormoni gonadotropi della ghiandola pituitaria. Nelle larve degli insetti, l'ormone steroideo della muta, l'ecdisone (ecdisterone), viene sintetizzato dalle ghiandole paratoraciche.

Un buon modello dell'azione degli ormoni steroidei sessuali femminili (ad esempio l'estradiolo) è la sintesi della proteina del tuorlo degli ovociti: la vitellogenina nel fegato dei polli o l'ovoalbumina nell'ovidotto dei polli. Galli o rane maschi vengono spesso utilizzati per studiare l'inizio della sintesi della vitellogenina. Normalmente non hanno estrogeni, la vitellogenina non viene sintetizzata e il gene che la codifica è apparentemente completamente inattivo. Tuttavia, quando viene somministrato l'estradiolo, la sintesi di questa proteina inizia nel fegato dei maschi. Oltre ai geni della vitellogenina, si attiva anche la trascrizione dell’RNA ribosomiale e la formazione di nuovi ribosomi, mentre diminuisce l’attività di altri geni. La vitellogenina viene sintetizzata intensamente su nuovo mRNA e nuovi ribosomi e viene rapidamente rilasciata nel flusso sanguigno. Tuttavia, poiché i maschi non hanno ovociti, questa proteina rimane a lungo nel plasma sanguigno.

La somministrazione di estradiolo alle giovani galline e persino ai pulcini stimola la differenziazione delle cellule nei loro ovidotti. Alcune cellule epiteliali dell'ovidotto, sotto l'influenza dell'estradiolo, si differenziano in cellule ghiandolari in cui vengono attivati ​​i geni dell'ovoalbumina. Dopo alcuni giorni inizia la sintesi dell'ovoalbumina vera e propria.

Nelle ghiandole salivari delle larve della Drosophila o della zanzara Chironomus (le sue larve sono vermi sanguigni, cibo vivo per pesci d'acquario), l'effetto dell'ormone steroideo della muta, l'ecdisone, sull'attività genetica può essere visto direttamente al microscopio. I cromosomi politenici sono molto più lunghi e più spessi del solito e i loro geni attivi sembrano un ispessimento del cromosoma. Si chiamano pouf. Già 5-10 minuti dopo la somministrazione di ecdisone alle larve, si può osservare la comparsa di numerosi nuovi sbuffi (uno nel Chironomus, due nella Drosophila). Ma solo dopo poche ore si sviluppano diverse dozzine di nuovi sbuffi, il cui aspetto è caratteristico di una larva entrata in metamorfosi. Si può presumere che i primi puff siano il risultato dell'azione diretta dell'ecdisone. Recentemente, quando è stato somministrato l'ecdisone radioattivo, è stato dimostrato che esso era concentrato nei primi puff attivati. La successiva attivazione dei restanti geni non richiede più l'influenza diretta dell'ecdisone ed è probabilmente regolata da quei geni che vengono attivati ​​dall'ecdisone nei primi minuti. Il meccanismo dell’influenza “gene su gene” è ancora praticamente sconosciuto, sebbene tali influenze si adattino bene a molti schemi di regolazione genetica. Gli inibitori della sintesi dell'RNA sopprimono l'inclusione della seconda linea di nuovi puff, ma non impediscono la comparsa dei primi puff.

I meccanismi d’azione degli ormoni steroidei sono ormai ben studiati. Questi ormoni entrano nelle cellule. Nel citoplasma delle cellule bersaglio è presente una specifica proteina recettore che “riconosce” l'ormone per il quale la cellula è competente, si lega ad esso e forma un complesso ormone-recettore. Tali complessi migrano nel nucleo e si legano, come previsto, a quelle regioni dei cromosomi dove si trovano i geni che l'ormone attiva in queste cellule. Lo stesso ormone steroideo attiva geni diversi in diversi tipi di cellule, ad esempio l'estradiolo attiva i geni della vitellogenina nel fegato e i geni dell'ovoalbumina nell'ovidotto. Di conseguenza, queste cellule devono differire o nei loro recettori o nello stato dei loro cromosomi. L’opinione prevalente oggi è che i recettori nei diversi tipi di cellule siano gli stessi. Se è così, allora i cromosomi sono diversi. Si presume che nei nuclei delle cellule bersaglio sui geni corrispondenti ci siano proteine ​​speciali - accettori, con le quali il complesso ormone-recettore può legarsi e in qualche modo (ancora poco chiaro) attivare questo gene.

Biochimica degli ormoni, V.250599

Il corpo umano esiste come un tutt'uno grazie ad un sistema di connessioni interne che garantisce il trasferimento di informazioni da una cellula all'altra nello stesso tessuto o tra tessuti diversi. Senza questo sistema è impossibile mantenere l’omeostasi. Tre sistemi partecipano al trasferimento di informazioni tra le cellule negli organismi viventi multicellulari: il SISTEMA NERVOSO CENTRALE (SNC), il SISTEMA ENDOCRINO (GHIANDOLE ENDOCRINE) e il SISTEMA IMMUNITARIO.

I metodi di trasmissione delle informazioni in tutti questi sistemi sono chimici. Le molecole SIGNAL possono essere intermediari nella trasmissione delle informazioni.

Queste molecole di segnalazione comprendono quattro gruppi di sostanze: SOSTANZE BIOLOGICAMENTE ATTIVE ENDOGENE (mediatori della risposta immunitaria, fattori di crescita, ecc.), NEUROMEDIATORI, ANTICORPI (immunoglobuline) e ORMONI.

B I O C H I M I Y G O R M O N O V

Gli ORMONI sono sostanze biologicamente attive che vengono sintetizzate in piccole quantità in cellule specializzate del sistema endocrino e vengono consegnate attraverso i fluidi circolanti (ad esempio il sangue) alle cellule bersaglio, dove esercitano il loro effetto regolatore.

Gli ormoni, come altre molecole di segnalazione, condividono alcune proprietà comuni.

^ PROPRIETÀ GENERALI DEGLI ORMONI.

1) vengono rilasciati dalle cellule che li producono nello spazio extracellulare;

2) non sono componenti strutturali delle cellule e non vengono utilizzati come fonte di energia.

3) sono in grado di interagire specificamente con le cellule che hanno recettori per un dato ormone.

4) hanno un'attività biologica molto elevata - agiscono efficacemente sulle cellule in concentrazioni molto basse (circa 10 -6 - 10 -11 mol/l).

^ MECCANISMI D'AZIONE DEGLI ORMONI.

Gli ormoni hanno un effetto sulle cellule bersaglio.

Le CELLULE BERSAGLIO sono cellule che interagiscono specificamente con gli ormoni utilizzando speciali proteine ​​recettoriali. Queste proteine ​​​​recettrici si trovano sulla membrana esterna della cellula, nel citoplasma, sulla membrana nucleare e su altri organelli della cellula.

^ MECCANISMI BIOCHIMICI DI TRASMISSIONE DEL SEGNALE DA UN ORmone AD UNA CELLULA BERSAGLIO.

Qualsiasi proteina recettore è costituita da almeno due domini (regioni) che forniscono due funzioni:

- “riconoscimento” dell'ormone;

Conversione e trasmissione del segnale ricevuto nella cellula.

Come fa la proteina recettore a riconoscere la molecola ormonale con cui può interagire?

Uno dei domini della proteina recettore contiene una regione complementare a qualche parte della molecola segnale. Il processo di legame del recettore a una molecola di segnalazione è simile al processo di formazione di un complesso enzima-substrato e può essere determinato dal valore della costante di affinità.

La maggior parte dei recettori non è stata sufficientemente studiata perché il loro isolamento e purificazione sono molto difficili e il contenuto di ciascun tipo di recettore nelle cellule è molto basso. Ma è noto che gli ormoni interagiscono con i loro recettori attraverso mezzi fisici e chimici. Tra la molecola dell'ormone e il recettore si formano interazioni elettrostatiche e idrofobiche. Quando il recettore si lega a un ormone, si verificano cambiamenti conformazionali nella proteina recettore e viene attivato il complesso della molecola di segnalazione con la proteina recettore. Nel suo stato attivo può causare reazioni intracellulari specifiche in risposta al segnale ricevuto. Se la sintesi o la capacità delle proteine ​​​​recettrici di legarsi alle molecole di segnalazione è compromessa, si verificano malattie: disturbi endocrini. Esistono tre tipi di tali malattie:

1. Associato a sintesi insufficiente delle proteine ​​​​recettrici.

2. Associato a cambiamenti nella struttura del recettore - difetti genetici.

3. Associato al blocco delle proteine ​​​​recettoriali da parte degli anticorpi.

^ MECCANISMI D'AZIONE DEGLI ORMONI SULLE CELLULE BERSAGLIO.

A seconda della struttura dell'ormone, esistono due tipi di interazione. Se la molecola dell'ormone è lipofila (ad esempio, gli ormoni steroidei), può penetrare nello strato lipidico della membrana esterna delle cellule bersaglio. Se la molecola è grande o polare, la sua penetrazione nella cellula è impossibile. Pertanto, per gli ormoni lipofili, i recettori si trovano all'interno delle cellule bersaglio, mentre per gli ormoni idrofili, i recettori si trovano nella membrana esterna.

Per ottenere una risposta cellulare ad un segnale ormonale nel caso di molecole idrofile, opera un meccanismo di trasduzione del segnale intracellulare. Ciò avviene con l'intervento di sostanze denominate “SECONDI MEDIATORI”. Le molecole ormonali hanno forme molto diverse, ma i “secondi messaggeri” no.

L'affidabilità della trasmissione del segnale è garantita dall'altissima affinità dell'ormone per la sua proteina recettore.

Quali sono gli intermediari coinvolti nella trasmissione intracellulare dei segnali umorali? Si tratta di nucleotidi ciclici (cAMP e cGMP), inositolo trifosfato, proteina legante il calcio - calmodulina, ioni calcio, enzimi coinvolti nella sintesi di nucleotidi ciclici, nonché proteine ​​chinasi - enzimi di fosforilazione delle proteine. Tutte queste sostanze sono coinvolte nella regolazione dell'attività dei singoli sistemi enzimatici nelle cellule bersaglio.

Esaminiamo più in dettaglio i meccanismi d'azione degli ormoni e dei mediatori intracellulari. Esistono due modi principali per trasmettere un segnale alle cellule bersaglio da molecole segnalatrici con un meccanismo d'azione di membrana:

^ 1. SISTEMI DI ADENYL CICLASI (O GUANYL CICLASI).

2. MECCANISMO DEL FOSFINOSITIDE

SISTEMA ADENYLATE CYCLASI.

Componenti principali: proteina recettore di membrana, proteina G, enzima adenilato ciclasi, guanosina trifosfato, proteina chinasi.

Inoltre, per il normale funzionamento del sistema adenilato ciclasi, è necessario l'ATP.

Lo schema del sistema adenilato ciclasi è mostrato in figura:

Come si può vedere dalla figura, nella membrana cellulare è incorporata la proteina recettore G-protein, accanto alla quale si trovano il GTP e l'enzima (adenilato ciclasi).

Fino all'azione dell'ormone, questi componenti sono in uno stato dissociato e, dopo la formazione di un complesso della molecola segnale con la proteina recettore, si verificano cambiamenti nella conformazione della proteina G. Di conseguenza, una delle subunità della proteina G acquisisce la capacità di legarsi al GTP.

Il complesso proteina G-GTP attiva l'adenilato ciclasi. L'adenilato ciclasi inizia a convertire attivamente le molecole di ATP in c-AMP.

C-AMP ha la capacità di attivare enzimi speciali: le proteine ​​chinasi, che catalizzano le reazioni di fosforilazione di varie proteine ​​con la partecipazione dell'ATP. In questo caso, i residui di acido fosforico sono inclusi nelle molecole proteiche. Il risultato principale di questo processo di fosforilazione è un cambiamento nell'attività della proteina fosforilata. In diversi tipi di cellule, proteine ​​con diverse attività funzionali subiscono fosforilazione come risultato dell'attivazione del sistema adenilato ciclasi. Ad esempio, potrebbero essere enzimi, proteine ​​nucleari, proteine ​​di membrana. Come risultato della reazione di fosforilazione, le proteine ​​possono diventare funzionalmente attive o inattive.

Tali processi porteranno a cambiamenti nella velocità dei processi biochimici nella cellula bersaglio.

L'attivazione del sistema dell'adenilato ciclasi dura molto poco perché la proteina G, dopo essersi legata all'adenilato ciclasi, inizia a mostrare attività GTPasi. Dopo l'idrolisi del GTP, la proteina G ripristina la sua conformazione e cessa di attivare l'adenilato ciclasi. Di conseguenza, la reazione di formazione del cAMP si interrompe.

Oltre ai partecipanti al sistema dell'adenilato ciclasi, alcune cellule bersaglio contengono proteine ​​recettoriali accoppiate a proteine ​​G, che portano all'inibizione dell'adenilato ciclasi. In questo caso, il complesso proteico GTP-G inibisce l'adenilato ciclasi.

Quando la formazione di cAMP si ferma, le reazioni di fosforilazione nella cellula non si fermano immediatamente: finché le molecole di cAMP continuano ad esistere, il processo di attivazione delle proteine ​​chinasi continuerà. Per fermare l'azione del cAMP, nelle cellule è presente un enzima speciale: la fosfodiesterasi, che catalizza la reazione di idrolisi del 3,5"-ciclo-AMP in AMP.

Alcune sostanze che hanno un effetto inibitorio sulla fosfodiesterasi (ad esempio gli alcaloidi caffeina, teofillina) aiutano a mantenere e aumentare la concentrazione di ciclo-AMP nella cellula. Sotto l'influenza di queste sostanze nel corpo, la durata dell'attivazione del sistema adenilato ciclasi diventa più lunga, cioè aumenta l'effetto dell'ormone.

Oltre ai sistemi adenilato ciclasi o guanilato ciclasi, esiste anche un meccanismo per la trasmissione di informazioni all'interno della cellula bersaglio con la partecipazione di ioni calcio e inositolo trifosfato.

L'inositolo trifosfato è una sostanza che è un derivato di un complesso lipide - inositolo fosfatide. Si forma come risultato dell'azione di uno speciale enzima - fosfolipasi “C”, che viene attivato a seguito di cambiamenti conformazionali nel dominio intracellulare della proteina recettore di membrana.

Questo enzima idrolizza il legame fosfoestere nella molecola fosfatidil-inositolo 4,5-bifosfato per formare diacilglicerolo e inositolo trifosfato.

È noto che la formazione di diacilglicerolo e inositolo trifosfato porta ad un aumento della concentrazione di calcio ionizzato all'interno della cellula. Ciò porta all'attivazione di molte proteine ​​calcio-dipendenti all'interno della cellula, inclusa l'attivazione di varie proteine ​​chinasi. E qui, come con l'attivazione del sistema adenilato ciclasi, uno degli stadi della trasmissione del segnale all'interno della cellula è la fosforilazione delle proteine, che porta ad una risposta fisiologica della cellula all'azione dell'ormone.

Una speciale proteina legante il calcio, la calmodulina, prende parte al meccanismo di segnalazione del fosfoinositide nella cellula bersaglio. Si tratta di una proteina a basso peso molecolare (17 kDa), costituita per il 30% da aminoacidi carichi negativamente (Glu, Asp) e quindi in grado di legare attivamente Ca+2. Una molecola di calmodulina ha 4 siti di legame del calcio. Dopo l'interazione con Ca +2, si verificano cambiamenti conformazionali nella molecola di calmodulina e il complesso "Ca +2 -calmodulina" diventa capace di regolare l'attività (inibindo o attivando allostericamente) molti enzimi: adenilato ciclasi, fosfodiesterasi, Ca +2, Mg + 2 -ATPasi e varie proteine ​​chinasi.

In cellule diverse, quando il complesso “Ca +2 -calmodulina” agisce sugli isoenzimi dello stesso enzima (ad esempio, sull'adenilato ciclasi di tipo diverso), in alcuni casi si osserva l'attivazione, mentre in altri si verifica l'inibizione della reazione di formazione del cAMP. osservato. Questi diversi effetti si verificano perché i centri allosterici degli isoenzimi possono includere diversi radicali aminoacidici e la loro risposta all'azione del complesso Ca + 2 -calmodulina sarà diversa.

Pertanto, il ruolo dei “secondi messaggeri” per la trasmissione dei segnali dagli ormoni nelle cellule bersaglio può essere:

Nucleotidi ciclici (c-AMP e c-GMP);

ioni Ca;

Complesso “Ca-calmodulina”;

diacilglicerolo;

Inositolo trifosfato

I meccanismi per la trasmissione di informazioni dagli ormoni all'interno delle cellule bersaglio utilizzando gli intermediari elencati hanno caratteristiche comuni:

1. una delle fasi della trasmissione del segnale è la fosforilazione delle proteine

2. la cessazione dell'attivazione avviene a seguito di meccanismi speciali avviati dagli stessi partecipanti al processo - esistono meccanismi di feedback negativo.

Gli ormoni sono i principali regolatori umorali delle funzioni fisiologiche dell'organismo e le loro proprietà, i processi di biosintesi e i meccanismi d'azione sono ormai ben noti.

Segni in cui gli ormoni differiscono da altre molecole di segnalazione:

1. La sintesi ormonale avviene in cellule speciali del sistema endocrino. In questo caso, la sintesi degli ormoni è la funzione principale delle cellule endocrine.

2. Gli ormoni vengono secreti nel sangue, spesso nelle vene, a volte nella linfa. Altre molecole di segnalazione possono raggiungere le cellule bersaglio senza secrezione nei fluidi circolanti.

3. Effetto telecrino (o azione a distanza): gli ormoni agiscono sulle cellule bersaglio a grande distanza dal luogo di sintesi.

Gli ormoni sono sostanze altamente specifiche in relazione alle cellule bersaglio e hanno un'attività biologica molto elevata.

^ STRUTTURA CHIMICA DEGLI ORMONI.

La struttura degli ormoni varia. Attualmente sono stati descritti e isolati circa 160 ormoni diversi da vari organismi multicellulari. In base alla loro struttura chimica, gli ormoni possono essere classificati in tre classi:

1. Ormoni proteico-peptidici;

2. Derivati ​​degli amminoacidi;

3. Ormoni steroidei.

La prima classe comprende gli ormoni dell'ipotalamo e della ghiandola pituitaria (in queste ghiandole vengono sintetizzati peptidi e alcune proteine), nonché gli ormoni del pancreas e delle ghiandole paratiroidi e uno degli ormoni tiroidei.

La seconda classe comprende le ammine, che vengono sintetizzate nella midollare del surrene e nella ghiandola pineale, nonché gli ormoni tiroidei contenenti iodio.

La terza classe è costituita dagli ormoni steroidei, che vengono sintetizzati nella corteccia surrenale e nelle gonadi. Gli steroidi differiscono tra loro in base al numero di atomi di carbonio:

C 21 - ormoni della corteccia surrenale e progesterone;

C 19 - ormoni sessuali maschili - androgeni e testosterone;

Dai 18 anni - ormoni sessuali femminili - estrogeni.

Comune a tutti gli steroidi è la presenza di un nucleo sterano, mostrato in figura.

^ MECCANISMI D'AZIONE DEL SISTEMA ENDOCRINO.

Il sistema endocrino è un insieme di ghiandole endocrine e di alcune cellule endocrine specializzate in tessuti per i quali la funzione endocrina non è l'unica (ad esempio, il pancreas non ha solo funzioni endocrine, ma anche esocrine). Qualsiasi ormone è uno dei suoi partecipanti e controlla alcune reazioni metaboliche. Allo stesso tempo, ci sono livelli di regolazione all’interno del sistema endocrino: alcune ghiandole hanno la capacità di controllarne altre.

^ SCHEMA GENERALE DI ATTUAZIONE DELLE FUNZIONI ENDOCRINE NEL CORPO.

Questo schema include i più alti livelli di regolazione nel sistema endocrino: l'ipotalamo e la ghiandola pituitaria, che producono ormoni che a loro volta influenzano i processi di sintesi e secrezione di ormoni in altre cellule endocrine.

Dallo stesso diagramma è chiaro che la velocità di sintesi e di secrezione degli ormoni può cambiare anche sotto l'influenza di ormoni di altre ghiandole o come risultato della stimolazione da parte di metaboliti non ormonali.

Vediamo anche la presenza di feedback negativo (-) - inibizione della sintesi e (o) secrezione dopo l'eliminazione del fattore primario che ha causato l'accelerazione della produzione ormonale.

Di conseguenza, il contenuto ormonale nel sangue viene mantenuto ad un certo livello, che dipende dallo stato funzionale del corpo.

Inoltre, l'organismo crea solitamente una piccola riserva di singoli ormoni nel sangue (questo non è visibile nel diagramma presentato). L'esistenza di tale riserva è possibile perché nel sangue molti ormoni si trovano in uno stato associato a speciali proteine ​​di trasporto. Ad esempio, la tiroxina è legata alla globulina legante la tiroxina e i glucocorticosteroidi sono legati alla proteina transcortina. Due forme di tali ormoni, quella legata alle proteine ​​di trasporto e quella libera, si trovano in uno stato di equilibrio dinamico nel sangue.

Ciò significa che quando le forme libere di tali ormoni vengono distrutte, la forma legata si dissocerà e la concentrazione dell'ormone nel sangue verrà mantenuta a un livello relativamente costante. Pertanto, il complesso dell'ormone con la proteina di trasporto può essere considerato una riserva di questo ormone nel corpo.

Una delle domande più importanti è la questione di quali cambiamenti nei processi metabolici si osservano sotto l'influenza degli ormoni. Chiamiamo questa sezione:

^ EFFETTI OSSERVATI NELLE CELLULE BERSAGLIO SOTTO L'INFLUENZA DEGLI ORMONI.

È molto importante che gli ormoni non ne causino alcuno nuovo reazioni metaboliche nella cellula bersaglio. Formano solo un complesso con la proteina recettore. Come risultato della trasmissione di un segnale ormonale nella cellula bersaglio, le reazioni cellulari che forniscono una risposta cellulare vengono attivate o disattivate.

In questo caso, nella cella bersaglio si possono osservare i seguenti effetti principali:

1) Cambiamenti nel tasso di biosintesi delle singole proteine ​​(comprese le proteine ​​enzimatiche);

2) Un cambiamento nell'attività degli enzimi già esistenti (ad esempio, a seguito della fosforilazione - come è già stato mostrato nell'esempio del sistema adenilato ciclasi;

3) Cambiamenti nella permeabilità della membrana nelle cellule bersaglio per singole sostanze o ioni (ad esempio, per Ca +2).

È già stato detto sui meccanismi di riconoscimento dell'ormone: l'ormone interagisce con la cellula bersaglio solo in presenza di una speciale proteina recettore (la struttura dei recettori e la loro localizzazione nella cellula è già stata discussa). Aggiungiamo che il legame dell'ormone al recettore dipende dai parametri fisico-chimici dell'ambiente - dal pH e dalla concentrazione di vari ioni.

Di particolare importanza è il numero di molecole proteiche recettoriali sulla membrana esterna o all'interno della cellula bersaglio. Cambia a seconda dello stato fisiologico del corpo, durante le malattie o sotto l'influenza di farmaci. Ciò significa che in condizioni diverse la reazione della cellula bersaglio all'azione dell'ormone sarà diversa.

Ormoni diversi hanno proprietà fisiche e chimiche diverse e la posizione dei recettori di alcuni ormoni dipende da questo. È consuetudine distinguere tra due meccanismi di interazione tra ormoni e cellule bersaglio:

Meccanismo di membrana: quando l'ormone si lega a un recettore sulla superficie della membrana esterna della cellula bersaglio;

Meccanismo intracellulare: quando il recettore dell'ormone si trova all'interno della cellula, ad es. nel citoplasma o sulle membrane intracellulari.

Ormoni con meccanismo d'azione di membrana:

Tutti gli ormoni proteici e peptidici, nonché le ammine (adrenalina, norepinefrina);

Il meccanismo d’azione intracellulare è:

Ormoni steroidei e derivati ​​degli aminoacidi: tiroxina e triiodotironina.

La trasmissione di un segnale ormonale alle strutture cellulari avviene attraverso uno dei meccanismi. Ad esempio, attraverso il sistema dell'adenilato ciclasi o con la partecipazione di Ca +2 e fosfoinositidi. Questo è vero per tutti gli ormoni con un meccanismo d'azione di membrana. Ma gli ormoni steroidei con un meccanismo d'azione intracellulare, che di solito regolano la velocità della biosintesi proteica e hanno un recettore sulla superficie del nucleo della cellula bersaglio, non necessitano di ulteriori intermediari nella cellula.

^ Caratteristiche della struttura delle proteine ​​​​recettrici degli steroidi.

Il più studiato è il recettore degli ormoni della corteccia surrenale - glucocorticosteroidi (GCS). Questa proteina ha tre regioni funzionali:

1 - per legarsi all'ormone (C-terminale)

2 - per legarsi al DNA (centrale)

3 - regione antigenica, contemporaneamente capace di modulare la funzione del promotore durante la trascrizione (N-terminale).

Le funzioni di ciascun sito di tale recettore sono chiare dai loro nomi. Ovviamente, questa struttura del recettore degli steroidi permette loro di influenzare il tasso di trascrizione nella cellula. Ciò è confermato dal fatto che sotto l'influenza degli ormoni steroidei la biosintesi di alcune proteine ​​nella cellula viene stimolata (o inibita) selettivamente. In questo caso si osserva un'accelerazione (o un rallentamento) della formazione dell'mRNA. Di conseguenza, il numero di molecole sintetizzate di alcune proteine ​​​​(spesso enzimi) cambia e cambia la velocità dei processi metabolici.

BIOSINTESI e SECREZIONE DI ORMONI DI DIVERSA STRUTTURA

^ Ormoni proteico-peptidici.

Durante la formazione di ormoni proteici e peptidici nelle cellule delle ghiandole endocrine, si forma un polipeptide che non ha attività ormonale. Ma tale molecola contiene frammenti contenenti la sequenza aminoacidica di questo ormone. Tale molecola proteica è chiamata pre-pro-ormone e contiene (solitamente all'estremità N-terminale) una struttura chiamata sequenza leader o segnale (pre-). Questa struttura è rappresentata da radicali idrofobici ed è necessaria per il passaggio di questa molecola dai ribosomi attraverso gli strati lipidici delle membrane nelle cisterne del reticolo endoplasmatico (ER). In questo caso, durante il passaggio della molecola attraverso la membrana a causa della proteolisi limitata, la (pre)sequenza leader viene tagliata e il proormone appare all'interno del RE. Il proormone viene poi trasportato attraverso il sistema ER al complesso del Golgi, dove termina la maturazione dell'ormone. Ancora una volta, come risultato dell'idrolisi sotto l'azione di proteinasi specifiche, il restante frammento (N-terminale) (pro-sito) viene tagliato. La molecola ormonale risultante, dotata di attività biologica specifica, entra nelle vescicole secretorie e si accumula fino alla secrezione.

Quando gli ormoni vengono sintetizzati da proteine ​​glicoproteiche complesse (ad esempio, gli ormoni follicolo-stimolanti (FSH) o stimolanti la tiroide (TSH) della ghiandola pituitaria), durante il processo di maturazione, una componente di carboidrati viene inclusa nella struttura dell'ormone.

Può verificarsi anche sintesi extraribosomiale. In questo modo viene sintetizzato il tripeptide ormone di rilascio della tireotropina (ormone ipotalamico).

^ Gli ormoni sono derivati ​​degli aminoacidi

Gli ormoni della midollare surrenale ADRENALINA e NORADRENALINA, nonché gli ORMONI TIROIDEI CONTENENTI IODIO sono sintetizzati dalla tirosina. Durante la sintesi di adrenalina e norepinefrina, la tirosina subisce idrossilazione, decarbossilazione e metilazione con la partecipazione della forma attiva dell'aminoacido metionina.

La ghiandola tiroidea sintetizza gli ormoni contenenti iodio triiodotironina e tiroxina (tetraiodotironina). Durante la sintesi avviene la iodurazione del gruppo fenolico della tirosina. Di particolare interesse è il metabolismo dello iodio nella ghiandola tiroidea. La molecola della glicoproteina tireoglobulina (TG) ha un peso molecolare superiore a 650 kDa. Allo stesso tempo, circa il 10% della massa della molecola TG è costituita da carboidrati e fino all'1% è iodio. Dipende dalla quantità di iodio presente negli alimenti. Il polipeptide TG contiene 115 residui di tirosina, che vengono iodati dallo iodio ossidato utilizzando uno speciale enzima: la perossidasi tiroidea. Questa reazione è chiamata organizzazione dello iodio e avviene nei follicoli della ghiandola tiroidea. Di conseguenza, dai residui di tirosina si formano mono- e di-iodotirosina. Di questi, circa il 30% dei residui può essere convertito in tri- e tetra-iodotironine per condensazione. La condensazione e la iodurazione avvengono con la partecipazione dello stesso enzima: la perossidasi tiroidea. Un'ulteriore maturazione degli ormoni tiroidei avviene nelle cellule ghiandolari: la TG viene assorbita dalle cellule per endocitosi e un lisosoma secondario si forma a seguito della fusione del lisosoma con la proteina TG assorbita.

Gli enzimi proteolitici dei lisosomi forniscono l'idrolisi dei TG e la formazione di T3 e T4, che vengono rilasciati nello spazio extracellulare. E la mono- e la diiodotirosina vengono deiodinate utilizzando uno speciale enzima deiodinasi e lo iodio può essere riorganizzato. La sintesi degli ormoni tiroidei è caratterizzata da un meccanismo di inibizione della secrezione a seconda del tipo di feedback negativo (T 3 e T 4 inibiscono il rilascio di TSH).

^ Ormoni steroidei.

Gli ormoni steroidei sono sintetizzati dal colesterolo (27 atomi di carbonio) e il colesterolo è sintetizzato dall'acetil-CoA.

Il colesterolo viene convertito in ormoni steroidei a seguito delle seguenti reazioni:

Eliminazione dei radicali laterali

La formazione di ulteriori radicali laterali come risultato della reazione di idrossilazione con l'aiuto di speciali enzimi monoossigenasi (idrossilasi) - molto spesso nelle posizioni 11, 17 e 21 (a volte nella 18). Nella prima fase della sintesi degli ormoni steroidei si formano prima i precursori (pregnenolone e progesterone) e poi altri ormoni (cortisolo, aldosterone, ormoni sessuali). L’aldosterone e i mineralcorticoidi possono essere formati dai corticosteroidi.

^ SECREZIONE DI ORMONI.

Regolato dal sistema nervoso centrale. Gli ormoni sintetizzati si accumulano nei granuli secretori. Sotto l'influenza degli impulsi nervosi o sotto l'influenza di segnali provenienti da altre ghiandole endocrine (ormoni tropici), a seguito dell'esocitosi, si verifica la degranulazione e l'ormone viene rilasciato nel sangue.

I meccanismi di regolamentazione nel loro insieme sono stati presentati nello schema del meccanismo per l'implementazione della funzione endocrina.

^ TRASPORTO DEGLI ORMONI.

Il trasporto degli ormoni è determinato dalla loro solubilità. Gli ormoni di natura idrofila (ad esempio gli ormoni proteico-peptidici) vengono solitamente trasportati nel sangue in forma libera. Gli ormoni steroidei e gli ormoni tiroidei contenenti iodio vengono trasportati sotto forma di complessi con le proteine ​​del plasma sanguigno. Queste possono essere proteine ​​di trasporto specifiche (trasporto di globuline a basso peso molecolare, proteina legante la tiroxina; transcortina, una proteina che trasporta i corticosteroidi) e di trasporto non specifico (albumina).

È già stato detto che la concentrazione di ormoni nel sangue è molto bassa. E può cambiare in base allo stato fisiologico del corpo. Quando il contenuto dei singoli ormoni diminuisce, si sviluppa una condizione caratterizzata da ipofunzione della ghiandola corrispondente. E, al contrario, un aumento dei livelli ormonali è un'iperfunzione.

La costanza della concentrazione degli ormoni nel sangue è assicurata anche dai processi di catabolismo ormonale.

^ CATABOLISMO ORMONALE.

Gli ormoni proteico-peptidici subiscono la proteolisi e si scompongono in singoli amminoacidi. Questi amminoacidi subiscono ulteriormente reazioni di deaminazione, decarbossilazione, transaminazione e si scompongono nei prodotti finali: NH 3, CO 2 e H 2 O.

Ormoni: i derivati ​​degli aminoacidi subiscono deaminazione ossidativa e ulteriore ossidazione in CO 2 e H 2 O. Gli ormoni steroidei si degradano in modo diverso. Il corpo non dispone di sistemi enzimatici che ne garantiscano la degradazione. Cosa succede durante il loro catabolismo?

Si verifica principalmente la modifica dei radicali laterali. Vengono introdotti ulteriori gruppi idrossilici. Gli ormoni diventano più idrofili. Si formano molecole che rappresentano la struttura di uno sterano, che ha un gruppo chetonico in 17a posizione. In questa forma, i prodotti del catabolismo degli ormoni sessuali steroidei vengono escreti nelle urine e sono chiamati 17-CHETOSTEROIDI. Determinare la loro quantità nelle urine e nel sangue mostra il contenuto di ormoni sessuali nel corpo.

Struttura

Gli steroidi sono derivati ​​del colesterolo.

La struttura degli ormoni sessuali femminili

Sintesi

Ormoni femminili: estrogeni sintetizzato nei follicoli ovarici progesterone- nel corpo giallo. Gli ormoni possono formarsi parzialmente negli adipociti come risultato dell'aromatizzazione degli androgeni.

Schema di sintesi degli ormoni steroidei (schema completo)

Regolazione della sintesi e della secrezione

Attiva: sintesi degli estrogeni - ormoni luteinizzanti e follicolo-stimolanti, sintesi del progesterone - ormone luteinizzante.

Ridurre: gli ormoni sessuali attraverso un meccanismo di feedback negativo.

1. All'inizio del ciclo, diversi follicoli iniziano ad aumentare di dimensioni in risposta alla stimolazione dell'FSH. Quindi uno dei follicoli inizia a crescere più velocemente.
2. Sotto l'influenza dell'LH, le cellule della granulosa di questo follicolo sintetizzano gli estrogeni, che sopprimono la secrezione di FSH e promuovono la regressione di altri follicoli.
3. Il graduale accumulo di estrogeni verso la metà del ciclo stimola la secrezione di FSH e LH prima dell'ovulazione.
4. Un forte aumento della concentrazione di LH può anche essere dovuto al graduale accumulo di progesterone (sotto l'influenza dello stesso LH) e all'attivazione di un meccanismo di feedback positivo.
5. Dopo l'ovulazione si forma il corpo luteo che produce progesterone.
6. Alte concentrazioni di steroidi sopprimono la secrezione di ormoni gonadotropici, di conseguenza il corpo luteo degenera e la sintesi degli steroidi diminuisce. Questo riattiva la sintesi dell'FSH e il ciclo si ripete.
7. Quando si verifica la gravidanza, il corpo luteo viene stimolato dalla gonadotropina corionica umana, che inizia a essere sintetizzata due settimane dopo l'ovulazione. Le concentrazioni di estrogeni e progesterone nel sangue durante la gravidanza aumentano di dieci volte.

Cambiamenti ormonali durante il ciclo mestruale

Obiettivi ed effetti

Estrogeni

1. Alla pubertà gli estrogeni attivano la sintesi di proteine ​​e acidi nucleici negli organi riproduttivi e assicurano la formazione delle caratteristiche sessuali: crescita accelerata e chiusura delle epifisi delle ossa lunghe, determinano la distribuzione del grasso sul corpo, pigmentazione della pelle, stimolano lo sviluppo della vagina , tube di Falloppio, utero, sviluppo dello stroma e dei dotti delle ghiandole mammarie, crescita dei peli ascellari e pubici.

2. Nel corpo di una donna adulta:

Effetti biochimici

Altri effetti

attiva la sintesi delle proteine ​​di trasporto nel fegato per tiroxina, ferro, rame, ecc., stimola la sintesi dei fattori della coagulazione del sangue - II, VII, IX, X, plasminogeno, fibrinogeno, sopprime la sintesi di antitrombina III e l'adesione piastrinica, aumenta la sintesi di HDL, sopprime le LDL, aumenta la concentrazione di TAG nel sangue e riduce il colesterolo, riduce il riassorbimento del calcio dal tessuto osseo.

stimola la crescita dell'epitelio ghiandolare endometriale, determina la struttura della pelle e del tessuto sottocutaneo, sopprime la motilità intestinale, che aumenta l'assorbimento delle sostanze.

Progesterone

Il progesterone è l'ormone principale della seconda metà del ciclo e il suo compito è garantire l'inizio e il mantenimento della gravidanza.

Effetti biochimici	Altri effetti
aumenta l'attività della lipoproteina lipasi sull'endotelio dei capillari, aumenta la concentrazione di insulina nel sangue, inibisce il riassorbimento del sodio nei reni, è un inibitore degli enzimi della catena respiratoria, che riduce il catabolismo, accelera la rimozione dell’azoto dal corpo di una donna.	rilassa i muscoli dell'utero gravido, migliora la reazione del centro respiratorio alla CO 2, che riduce la pressione parziale della CO 2 nel sangue durante la gravidanza e nella fase luteale del ciclo, provoca la crescita del seno durante la gravidanza, subito dopo l'ovulazione, agisce come emattrattante per lo sperma che si muove attraverso le tube di Falloppio.

Patologia

Ipofunzione

L'ipofunzione congenita o acquisita delle gonadi porta inevitabilmente all'osteoporosi. La sua patogenesi non è del tutto chiara, anche se è noto che gli estrogeni rallentano il riassorbimento osseo nelle donne in età fertile.

Iperfunzione

Donne. Promozione progesterone può manifestarsi con sanguinamento uterino e irregolarità mestruali. Promozione estrogeni può manifestarsi come sanguinamento uterino.

Uomini. Alte concentrazioni estrogeni portare al sottosviluppo degli organi genitali (ipogonadismo), atrofia della prostata e dell'epitelio spermatogeno dei testicoli, obesità femminile e crescita delle ghiandole mammarie.

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Gli ormoni idrofili non sono in grado di penetrare nella membrana cellulare e quindi la trasmissione del segnale avviene attraverso le proteine ​​​​recettrici di membrana.

Esistono tre tipi di questi recettori.

Il primo tipo sono le proteine ​​che hanno una catena polipeptidica transmembrana.

A questi recettori sono collegati ormoni come l'ormone somatotropo, la prolattina, l'insulina e una serie di sostanze simili agli ormoni, i fattori di crescita. Quando un ormone si combina con un recettore di questo tipo, avviene la fosforilazione della parte citoplasmatica di questo recettore, con conseguente attivazione di proteine ​​intermedie (messaggeri) ad attività enzimatica. Questa proprietà consente alla proteina messaggera di penetrare nel nucleo cellulare e lì attivare le proteine ​​nucleari coinvolte nella trascrizione dei geni corrispondenti e dell'mRNA. Alla fine, la cellula inizia a sintetizzare proteine ​​specifiche, che ne modificano il metabolismo. Uno schema che illustra questo meccanismo è presentato in Fig. 10.

Riso. 10. Il meccanismo d'azione degli ormoni idrofili sulla cellula bersaglio,

avere recettori del primo tipo

Il secondo tipo di recettori che percepiscono gli effetti degli ormoni idrofili sulle cellule bersaglio sono i cosiddetti “recettori dei canali ionici”. I recettori di questo tipo sono proteine ​​che hanno quattro frammenti transmembrana. La connessione di una molecola ormonale con un tale recettore porta all'apertura di canali ionici transmembrana, grazie ai quali gli ioni elettrolitici possono entrare nel protoplasma della cellula lungo un gradiente di concentrazione. Ciò può portare da un lato alla depolarizzazione della membrana cellulare (ad esempio, ciò che accade con la membrana postsinaptica delle cellule muscolari scheletriche durante la trasmissione di un segnale da una fibra motoria nervosa al muscolo) e, dall'altro, agli ioni elettrolitici (ad esempio Ca++) possono attivare le serin tirosin chinasi e, grazie alla loro azione enzimatica sulle proteine ​​intracellulari, causare cambiamenti nel metabolismo cellulare.

Uno schema che illustra questo meccanismo è presentato in Fig. undici.

Riso. 11. Il meccanismo d'azione degli ormoni idrofili sulla cellula bersaglio,

avere recettori del secondo tipo

Il terzo tipo di recettori che rilevano gli effetti degli ormoni idrofili sulle cellule bersaglio è definito come “recettori accoppiati alle proteine ​​G” (abbreviati come GPCR).

Con l'aiuto dei recettori G, i segnali eccitati da neurotrasmettitori e neurotrasmettitori (adrenalina, norepinefrina, acetilcolina, serotonina, istamina, ecc.), ormoni e oppioidi (adrenocorticotropina, somatostatina, vasopressina, angiotensina, gonadotropina, alcuni fattori di crescita e neuropeptidi) vengono trasmessa all'apparato cellulare esecutivo ecc.). Inoltre, i recettori G forniscono la trasmissione di segnali chimici percepiti dai recettori del gusto e dell'olfatto.

I recettori G, come la maggior parte dei recettori di membrana, sono costituiti da tre parti: una parte extracellulare, una parte del recettore immersa nella membrana cellulare e una parte intracellulare a contatto con la proteina G. In questo caso, la parte intramembrana del recettore è una catena polipeptidica che attraversa la membrana sette volte.

La funzione delle proteine ​​G è l'apertura dei canali ionici (cioè la modifica della concentrazione degli ioni elettrolitici nel protoplasma delle cellule bersaglio) e l'attivazione delle proteine ​​mediatrici (messaggeri intracellulari). Di conseguenza, da un lato, vengono attivati ​​i corrispondenti sistemi enzimatici della cellula (proteina chinasi, proteina fosfatasi, fosfolipasi) e, dall'altro, le proteine ​​fosforilate con potente attività enzimatica acquisiscono la capacità di penetrare nel nucleo cellulare e lì fosforilano e attivano le proteine ​​coinvolte nella trascrizione dei geni e dell'mRNA. In definitiva, il metabolismo cellulare cambia sia per trasformazioni enzimatiche delle proteine ​​intracellulari, sia per la biosintesi di nuove proteine. Un diagramma che illustra i meccanismi di interazione di una molecola ormonale con il recettore G di una cellula bersaglio è mostrato in Fig. 12.

Il meccanismo d'azione degli ormoni tiroidei sulle cellule bersaglio

Gli ormoni T3 e T4 sono ormoni liposolubili che vengono trasportati attraverso la membrana nel citoplasma della cellula bersaglio (fase 1) e si legano ai recettori tiroidei nel nucleo (fase 2). Il complesso GR formato interagisce con il DNA (fase 3), stimola i processi di trascrizione - la formazione di mRNA (fase 4) e, di conseguenza, la sintesi di nuove proteine ​​sui ribosomi (fase 5), che porta a un cambiamento nella funzione della cella bersaglio (passaggio 6) (Fig. 6.13).

Il ruolo degli ormoni tiroidei nei processi di crescita, sviluppo mentale e metabolismo

L'influenza degli ormoni sulla crescita. Gli ormoni tiroidei, in quanto agenti sinergici dell'ormone della crescita e delle somatomedine (IGF-I), in concentrazioni fisiologiche stimolano la crescita e lo sviluppo scheletrico potenziando la sintesi proteica nelle cellule bersaglio, compresi i condrociti e i muscoli scheletrici.

Gli ormoni promuovono anche l’ossificazione ossea, ovvero la chiusura delle placche di crescita epifisarie. Se sono carenti, le placche di crescita non si chiudono per molto tempo e lo sviluppo osseo ritarda rispetto all’età cronologica.

L'influenza degli ormoni sul sistema nervoso centrale. Lo sviluppo del sistema nervoso centrale nei bambini dopo la nascita viene effettuato con la partecipazione obbligatoria

RISO. 6.13. Schema del meccanismo d'azione degli ormoni tiroidei e dei loro principali effetti sulle funzioni dell'organismo. 1-6 - sequenza della reazione dell'ormone con le strutture del nucleo e il sistema per la sintesi di nuove proteine

ty ormoni tiroidei. Promuovono la mielinizzazione e la ramificazione dei processi dei neuroni nel cervello e lo sviluppo delle funzioni mentali. L'influenza maggiore si manifesta sulla corteccia cerebrale, sui gangli della base e sull'elica. In assenza di ormoni tiroidei nel periodo perinatale, si verifica un ritardo mentale - cretinismo. Esiste un periodo di tempo molto breve dopo la nascita in cui la terapia ormonale sostitutiva può favorire il normale sviluppo mentale. Pertanto, è importante identificare le carenze ormonali prima della nascita del bambino.

Negli adulti, le normali funzioni mentali, la memoria e la velocità delle reazioni riflesse vengono mantenute con la partecipazione degli ormoni tiroidei direttamente e indirettamente, a causa dell'aumento del numero di recettori adrenergici nei neuroni del sistema nervoso centrale.

Le persone che hanno un eccesso di ormoni tiroidei diventano irritabili, irrequiete e la velocità dei processi mentali accelera. Nelle persone con deficit dei processi tiroidei, i processi mentali rallentano, la memoria si deteriora e la velocità delle reazioni riflesse diminuisce.

L'influenza degli ormoni sul tasso metabolico. L'intensità del metabolismo a riposo sotto l'influenza degli ormoni aumenta, ciò è particolarmente evidente in condizioni di eccesso di ormoni tiroidei. Un aumento del tasso metabolico si verifica in quasi tutte le cellule bersaglio, ad eccezione del cervello, dei testicoli, dei linfonodi, della milza e dell'adenoipofisi. Aumenta l'assorbimento di ossigeno e la generazione di calore.

L'aumento del tasso metabolico sotto l'influenza degli ormoni tiroidei può essere basato sulla loro influenza sulla sintesi dell'enzima proteico cellulare - sodio potassio ATPasi, situato nelle membrane cellulari. A sua volta, il lavoro intenso delle pompe sodio-potassio aumenta il tasso metabolico.

L'influenza degli ormoni sul metabolismo dei carboidrati. Gli ormoni tiroidei in concentrazioni fisiologiche potenziano l'azione dell'insulina e promuovono la glicogenesi e l'utilizzo del glucosio.

Quando la concentrazione degli ormoni aumenta (durante lo stress o con mezzi farmacologici), l'iperglicemia si sviluppa a causa del potenziamento glicogenolisi, causato dall'adrenalina. Crescente gluconeogenesi, ossidazione e assorbimento del glucosio nell'intestino mediante trasporto attivo secondario.

L'influenza degli ormoni sul metabolismo delle proteine. Gli ormoni tiroidei in concentrazioni fisiologiche hanno un effetto anabolico: stimolano la sintesi proteica, ma in concentrazioni elevate provocano il loro catabolismo.

L'influenza degli ormoni sul metabolismo dei grassi. Gli ormoni tiroidei stimolano tutti gli aspetti del metabolismo dei grassi: sintesi, mobilizzazione e utilizzo dei lipidi. Un aumento della loro concentrazione porta a lipolisi- una diminuzione della concentrazione ematica di trigliceridi, fosfolipidi e un aumento degli acidi grassi liberi e del glicerolo. Sotto l’influenza degli ormoni, il numero dei recettori delle lipoproteine ​​a bassa densità (LDL) aumenta e il numero dei recettori del colesterolo nel fegato diminuisce. Ciò porta ad un aumento del rilascio colesterolo dal corpo, riducendone il livello nel sangue.

Il metabolismo delle vitamine liposolubili è influenzato anche dagli ormoni tiroidei: sono necessari per la sintesi della vitamina A dal carotene e la sua conversione in retinene.

L'effetto degli ormoni sul sistema nervoso autonomo è che nelle cellule bersaglio aumenta il numero dei recettori beta-adrenergici, che vengono sintetizzati sotto l'influenza degli ormoni tiroidei, il che porta ad un aumento dell'effetto delle catecolamine nelle cellule effettrici.

L'influenza degli ormoni sui sistemi viscerali. Sistema circolatorio. La frequenza cardiaca accelera a causa dell'aumento del numero dei recettori β-adrenergici nel pacemaker e dell'aumento dell'effetto delle catecolamine; forza di contrazione - aumenta a seguito di un aumento del pool di catene pesanti di α-miosina nei cardiomiociti, che hanno un'elevata attività ATPasi.

Sistema respiratorio. La ventilazione dei polmoni si approfondisce, che è una reazione adattativa ad un aumento dell'assorbimento di ossigeno con un aumento del tasso metabolico.