Trattamento Chll. Come si manifesta la leucemia linfocitica cronica a cellule B? Vantaggi del trattamento della leucemia linfatica cronica in Germania

– una malattia oncologica accompagnata dall’accumulo di linfociti B maturi atipici nel sangue periferico, nel fegato, nella milza, nei linfonodi e nel midollo osseo. Nelle fasi iniziali si manifesta come linfocitosi e linfoadenopatia generalizzata. Con la progressione della leucemia linfocitica cronica si osservano epatomegalia e splenomegalia, nonché anemia e trombocitopenia, manifestate da debolezza, affaticamento, emorragie petecchiali e aumento del sanguinamento. Ci sono frequenti infezioni causate da una diminuzione dell'immunità. La diagnosi viene stabilita sulla base di test di laboratorio. Il trattamento è la chemioterapia, il trapianto di midollo osseo.

informazioni generali

La leucemia linfocitica cronica è una malattia del gruppo dei linfomi non Hodgkin. Accompagnato da un aumento del numero di linfociti B morfologicamente maturi, ma difettosi. La leucemia linfocitica cronica è la forma più comune di neoplasie ematologiche e rappresenta un terzo di tutte le leucemie diagnosticate negli Stati Uniti e nei paesi europei. Gli uomini sono colpiti più spesso delle donne. Il picco di incidenza si verifica all'età di 50-70 anni, durante questo periodo viene rilevato circa il 70% del numero totale di leucemie linfocitiche croniche.

Raramente vengono colpiti i pazienti giovani; prima dei 40 anni i primi sintomi della malattia si manifestano solo nel 10% dei pazienti. Negli ultimi anni gli esperti hanno notato un certo “ringiovanimento” della patologia. Il decorso clinico della leucemia linfatica cronica è molto variabile e può variare da una lunga assenza di progressione ad una variante estremamente aggressiva con esito fatale entro 2-3 anni dalla diagnosi; Ci sono una serie di fattori che aiutano a prevedere il decorso della malattia. Il trattamento viene effettuato da specialisti nel campo dell'oncologia e dell'ematologia.

Eziologia e patogenesi della leucemia linfocitica cronica

Le ragioni della sua comparsa non sono state completamente chiarite. La leucemia linfatica cronica è considerata l'unica leucemia con una connessione non confermata tra lo sviluppo della malattia e fattori ambientali sfavorevoli (radiazioni ionizzanti, contatto con sostanze cancerogene). Gli esperti ritengono che il principale fattore che contribuisce allo sviluppo della leucemia linfocitica cronica sia la predisposizione ereditaria. Non sono state ancora identificate le tipiche mutazioni cromosomiche che causano danni agli oncogeni nella fase iniziale della malattia, ma gli studi confermano la natura mutagena della malattia.

Il quadro clinico della leucemia linfatica cronica è dovuto alla linfocitosi. La causa della linfocitosi è la comparsa di un gran numero di linfociti B morfologicamente maturi, ma immunologicamente difettosi, incapaci di fornire immunità umorale. In precedenza si credeva che i linfociti B anomali nella leucemia linfocitica cronica fossero cellule a lunga vita e raramente subissero la divisione. Questa teoria è stata successivamente confutata. La ricerca ha dimostrato che i linfociti B si moltiplicano rapidamente. Ogni giorno nel corpo del paziente si forma lo 0,1-1% del numero totale di cellule atipiche. Diversi cloni cellulari sono colpiti in pazienti diversi, quindi la leucemia linfocitica cronica può essere considerata come un gruppo di malattie strettamente correlate con un'eziopatogenesi comune e sintomi clinici simili.

Quando si studiano le cellule, viene rivelata una grande diversità. Il materiale può essere dominato da cellule a plasma largo o stretto con nuclei giovani o rugosi, citoplasma granulare quasi incolore o dai colori vivaci. La proliferazione di cellule anormali avviene negli pseudofollicoli, gruppi di cellule leucemiche situati nei linfonodi e nel midollo osseo. Le cause della citopenia nella leucemia linfocitica cronica sono la distruzione autoimmune delle cellule del sangue e la soppressione della proliferazione delle cellule staminali, causata da un aumento del livello dei linfociti T nella milza e nel sangue periferico. Inoltre, in presenza di proprietà killer, la distruzione delle cellule del sangue può essere causata dai linfociti B atipici.

Classificazione della leucemia linfatica cronica

Tenendo conto dei sintomi, dei segni morfologici, della velocità di progressione e della risposta alla terapia, si distinguono le seguenti forme della malattia:

• Leucemia linfatica cronica a decorso benigno. Le condizioni del paziente rimangono soddisfacenti per molto tempo. C'è un lento aumento del numero di leucociti nel sangue. Dal momento della diagnosi all'ingrossamento stabile dei linfonodi possono trascorrere diversi anni o addirittura decenni. I pazienti mantengono la loro capacità lavorativa e il loro stile di vita abituale.
• Forma classica (progressiva) di leucemia linfocitica cronica. La leucocitosi aumenta nel corso dei mesi anziché degli anni. C'è un parallelo ingrossamento dei linfonodi.
• Forma tumorale della leucemia linfocitica cronica. Una caratteristica distintiva di questa forma è la lieve leucocitosi con pronunciato ingrossamento dei linfonodi.
• Forma del midollo osseo della leucemia linfocitica cronica. La citopenia progressiva viene rilevata in assenza di ingrossamento dei linfonodi, del fegato e della milza.
• Leucemia linfatica cronica con milza ingrossata.
• Leucemia linfatica cronica con paraproteinemia. Si notano i sintomi di una delle forme sopra menzionate della malattia in combinazione con la gammopatia monoclonale G o M.
• Forma prelinfocitica X leucemia linfatica cronica. Una caratteristica distintiva di questa forma è la presenza di linfociti contenenti nucleoli negli strisci di sangue e midollo osseo, campioni di tessuto della milza e dei linfonodi.
• Leucemia a cellule capellute. Citopenia e splenomegalia vengono rilevate in assenza di ingrossamento dei linfonodi. L'esame microscopico rivela linfociti con un caratteristico nucleo “giovane” e un citoplasma “irregolare” con rotture, bordi smerlati e germogli sotto forma di peli o villi.
• Forma a cellule T della leucemia linfocitica cronica. Osservato nel 5% dei casi. Accompagnato da infiltrazione leucemica del derma. Di solito progredisce rapidamente.

Esistono tre stadi clinici della leucemia linfocitica cronica: iniziale, manifestazioni cliniche avanzate e terminale.

Sintomi della leucemia linfatica cronica

Nella fase iniziale, la patologia è asintomatica e può essere rilevata solo mediante esami del sangue. Nel corso di diversi mesi o anni, un paziente affetto da leucemia linfocitica cronica presenta una linfocitosi pari al 40-50%. Il numero di leucociti è vicino al limite superiore della norma. Nello stato normale, i linfonodi periferici e viscerali non sono ingranditi. Durante le malattie infettive, i linfonodi possono temporaneamente ingrandirsi e dopo il recupero possono diminuire nuovamente. Il primo segno di progressione della leucemia linfatica cronica è un ingrossamento stabile dei linfonodi, spesso in combinazione con epatomegalia e splenomegalia.

Innanzitutto vengono colpiti i linfonodi cervicali e ascellari, poi i linfonodi nel mediastino e nella cavità addominale, quindi nella zona inguinale. La palpazione rivela formazioni mobili, indolori, densamente elastiche che non sono fuse con la pelle e i tessuti circostanti. Il diametro dei linfonodi nella leucemia linfocitica cronica può variare da 0,5 a 5 o più centimetri. I grandi linfonodi periferici possono gonfiarsi con la formazione di un difetto estetico visibile. Con un significativo ingrossamento del fegato, della milza e dei linfonodi viscerali, si può osservare la compressione degli organi interni, accompagnata da vari disturbi funzionali.

I pazienti affetti da leucemia linfocitica cronica lamentano debolezza, affaticamento irragionevole e ridotta capacità lavorativa. Gli esami del sangue mostrano un aumento della linfocitosi all'80-90%. Il numero dei globuli rossi e delle piastrine di solito rimane entro i limiti normali. Alcuni pazienti presentano una lieve trombocitopenia. Nelle fasi successive della leucemia linfocitica cronica si notano perdita di peso, sudorazione notturna e aumento della temperatura a livelli di basso grado. I disturbi immunitari sono caratteristici. I pazienti spesso soffrono di raffreddore, cistite e uretrite. Vi è una tendenza alla suppurazione delle ferite e alla frequente formazione di ulcere nel tessuto adiposo sottocutaneo.

La causa della morte nella leucemia linfocitica cronica è spesso una grave malattia infettiva. È possibile l'infiammazione dei polmoni, accompagnata dal collasso del tessuto polmonare e da gravi disturbi della ventilazione. Alcuni pazienti sviluppano una pleurite essudativa, che può essere complicata dalla rottura o dalla compressione del dotto linfatico toracico. Un'altra manifestazione comune della leucemia linfocitica cronica avanzata è l'herpes zoster, che nei casi più gravi diventa generalizzato, interessando l'intera superficie della pelle e talvolta le mucose. Lesioni simili possono essere osservate con l'herpes e la varicella.

Altre possibili complicanze della leucemia linfocitica cronica comprendono l'infiltrazione del nervo vestibolococleare, accompagnata da disturbi dell'udito e acufeni. Nello stadio terminale della leucemia linfatica cronica si può osservare l'infiltrazione delle meningi, del midollo e delle radici nervose. Gli esami del sangue rivelano trombocitopenia, anemia emolitica e granulocitopenia. È possibile trasformare la leucemia linfocitica cronica nella sindrome di Richter - linfoma diffuso, manifestato dalla rapida crescita dei linfonodi e dalla formazione di focolai al di fuori del sistema linfatico. Circa il 5% dei pazienti sopravvive fino a sviluppare un linfoma. In altri casi, la morte avviene per complicazioni infettive, sanguinamento, anemia e cachessia. Alcuni pazienti con leucemia linfocitica cronica sviluppano una grave insufficienza renale a causa dell'infiltrazione del parenchima renale.

Diagnosi di leucemia linfatica cronica

Nella metà dei casi la patologia viene scoperta per caso, durante l'esame per altre malattie o durante un esame di routine. Quando si effettua una diagnosi, vengono presi in considerazione i reclami, l'anamnesi, i dati di un esame obiettivo, i risultati degli esami del sangue e l'immunofenotipizzazione. Il criterio diagnostico per la leucemia linfocitica cronica è l'aumento del numero dei leucociti in un esame del sangue fino a 5×109/l in combinazione con cambiamenti caratteristici nell'immunofenotipo dei linfociti. L'esame microscopico di uno striscio di sangue rivela piccoli linfociti B e ombre di Gumprecht, possibilmente in combinazione con linfociti atipici o grandi. L'immunofenotipizzazione conferma la presenza di cellule con immunofenotipo e clonalità aberranti.

Lo stadio della leucemia linfatica cronica è determinato sulla base delle manifestazioni cliniche della malattia e dei risultati di un esame obiettivo dei linfonodi periferici. Per elaborare un piano di trattamento e valutare la prognosi della leucemia linfocitica cronica, vengono eseguiti studi citogenetici. Se si sospetta la sindrome di Richter, viene prescritta una biopsia. Per determinare le cause della citopenia, viene eseguita una puntura sternale del midollo osseo, seguita da un esame microscopico della puntura.

Trattamento e prognosi della leucemia linfocitica cronica

Nelle fasi iniziali della leucemia linfocitica cronica vengono utilizzate tattiche di attesa. Ai pazienti vengono prescritti esami ogni 3-6 mesi. Se non ci sono segni di progressione, sono limitati all'osservazione. L'indicazione per il trattamento attivo è un aumento del numero dei leucociti della metà o più entro sei mesi. Il trattamento principale per la leucemia linfocitica cronica è la chemioterapia. La combinazione di farmaci più efficace è solitamente la combinazione di rituximab, ciclofosfamide e fludarabina.

In caso di leucemia linfatica cronica persistente vengono prescritte grandi dosi di corticosteroidi e viene eseguito un trapianto di midollo osseo. Nei pazienti anziani con patologia somatica grave, il ricorso alla chemioterapia intensiva e al trapianto di midollo osseo può essere difficile. In tali casi viene eseguita la monochemioterapia con clorambucile oppure questo farmaco viene utilizzato in combinazione con rituximab. Per la leucemia linfocitica cronica con citopenia autoimmune, viene prescritto il prednisolone. Il trattamento viene effettuato fino al miglioramento delle condizioni del paziente, con una durata del ciclo di terapia di almeno 8-12 mesi. Dopo un miglioramento stabile delle condizioni del paziente, il trattamento viene interrotto. L'indicazione per la ripresa della terapia sono i sintomi clinici e di laboratorio che indicano la progressione della malattia.

La leucemia linfatica cronica è considerata una malattia a lungo termine praticamente incurabile con una prognosi relativamente soddisfacente. Nel 15% dei casi si osserva un decorso aggressivo con un rapido aumento della leucocitosi e progressione dei sintomi clinici. La morte con questa forma di leucemia linfocitica cronica avviene entro 2-3 anni. In altri casi si osserva una progressione lenta, l'aspettativa di vita media dal momento della diagnosi varia dai 5 ai 10 anni. Con un decorso benigno, la durata della vita può essere di diversi decenni. Dopo aver completato un ciclo di trattamento, si osserva un miglioramento nel 40-70% dei pazienti con leucemia linfocitica cronica, ma raramente si riscontrano remissioni complete.

Il 14 aprile i maggiori esperti si sono riuniti a Mosca per discutere metodi innovativi di lotta alle malattie linfoproliferative nell'ambito del III Congresso degli ematologi della Russia. Gli esperti hanno presentato gli ultimi risultati mondiali nel trattamento delle malattie oncoematologiche, che sono diventati disponibili per i pazienti russi. Il tema più importante della conferenza è stata la registrazione in Russia di una nuova indicazione per il farmaco obinutuzumab (Gazyva®) per l'immunoterapia del linfoma follicolare. L’uso del farmaco Gazyvare può ridurre di quasi la metà il rischio di progressione della malattia e portarla nella fase di “sonno profondo” – in una remissione a lungo termine. Questi risultati sono impressionanti perché stiamo parlando di pazienti con una forma di linfoma follicolare difficile da trattare, per i quali le opzioni terapeutiche sono fortemente limitate. Tali pazienti non rispondono ai metodi standard e, con ogni nuova ricaduta, la loro malattia diventa sempre più difficile da rispondere ai farmaci.

Gli organizzatori del III Congresso degli ematologi erano il Ministero della Salute della Federazione Russa, i centri scientifici e medici federali, le comunità professionali di oncologi ed ematologi. Nell'ambito del congresso scientifico si sono svolte numerose sessioni plenarie e simposi satellitari, durante i quali gli esperti hanno discusso le questioni attuali nel trattamento delle malattie oncoematologiche, l'introduzione di moderne tecnologie di trattamento e farmaci innovativi. Uno degli eventi chiave è stato il simposio “Nuove prospettive per la cura dei linfomi follicolari e delle leucemie croniche”, che prevedeva il lancio di una nuova indicazione per il farmaco Gazyvaro per il trattamento del linfoma follicolare. I maggiori esperti di tutto il mondo definiscono questo farmaco immunoterapeutico mirato una svolta nel trattamento delle malattie linfoproliferative; dallo scorso anno è già stato utilizzato con successo in Russia per il trattamento della leucemia linfocitica cronica (LLC).

Linfoma follicolare– la forma più comune di linfoma indolente (pigro). Ogni anno nel mondo si registrano più di 75mila persone affette da questa malattia maligna. In Russia, ogni anno a 3.500 pazienti viene diagnosticato il linfoma follicolare.

Le cause esatte della degenerazione maligna delle cellule nel sistema linfatico sono sconosciute. Gli scienziati suggeriscono che siano il risultato di una catena di eventi genetici casuali. La ricerca mostra che lo sviluppo della malattia può essere facilitato da alcune anomalie cromosomiche, dal contatto costante con agenti cancerogeni e pesticidi, dal trattamento a lungo termine con immunosoppressori (ad esempio dopo un trapianto di organi), dalla vita in un'area ambientalmente sfavorevole, da lesioni ereditarie e acquisite della il sistema immunitario e le malattie autoimmuni.

Il tumore è costituito da linfociti B maturi che, a seguito della riproduzione incontrollata, si accumulano nei follicoli del sistema linfatico (accumuli locali di tessuto linfoide dove avviene la crescita e lo sviluppo delle cellule di difesa immunitaria umana). Poiché tali centri sono contenuti non solo nei linfonodi, ma anche nella milza, nelle tonsille della laringe e nelle mucose dell'apparato digerente, il focus iniziale può sorgere in qualsiasi parte del corpo.

Il linfoma follicolare è caratterizzato da periodi alternati di remissione e di recidiva. Oggi una cura completa è impossibile, tuttavia, con una terapia tempestiva e corretta, la maggior parte dei pazienti può vivere per molti anni, mantenendo una buona qualità di vita. Uno dei compiti principali che scienziati e medici devono affrontare è sviluppare regimi terapeutici efficaci per ottenere una remissione sostenibile e più duratura.

Il "gold standard" del trattamento Viene presa in considerazione una combinazione di chemioterapia con terapia mirata con il farmaco rituximab (MabThera) e ulteriore supporto con questo farmaco per aumentare il periodo di remissione. Tuttavia, circa il 20-25% dei pazienti affetti da linfoma follicolare non risponde alla terapia standard o presenta recidive dopo la terapia. Con l’avvento di obinutuzumab, un farmaco immunoterapico di nuova generazione, questi pazienti hanno reali possibilità (supportate da numerosi studi) di un esito favorevole.

Obinutuzumab (Gazyva) è il primo anticorpo monoclonale di tipo II glicoingegnerizzato che prende di mira la proteina CD20 presente sulla superficie dei linfociti B. Il farmaco distrugge le cellule tumorali bersaglio e allo stesso tempo le rende vulnerabili al sistema immunitario del corpo.

“I pazienti con linfoma follicolare che, nonostante il trattamento, manifestano una recidiva o una progressione della malattia, necessitano di ulteriori metodi terapeutici, poiché con ogni nuova recidiva la malattia diventa più difficile da trattare. Ogni remissione successiva è più breve della precedente e il limite delle opzioni terapeutiche efficaci si riduce drasticamente, senza lasciare al paziente alcuna possibilità di ricevere un trattamento efficace, spiega Irina Poddubnaya, eminente oncoematologa russa, membro corrispondente dell'Accademia russa delle scienze, MD , professore, capo Dipartimento di Oncologia RMAPO. “Ora questa possibilità si presenta grazie a obinutuzumab, un farmaco fondamentalmente nuovo che apre ulteriori opzioni terapeutiche: sopprime il tumore e attiva il sistema immunitario del corpo”.

Secondo gli studi, l'uso di Gazyvaro in combinazione con bendamustina riduce del 52% il rischio di progressione della malattia o di morte nei pazienti con linfoma follicolare e consente anche un ritardo a lungo termine nella necessità di ulteriori trattamenti. La remissione profonda e il mantenimento della qualità della vita dei pazienti sono associati, tra le altre cose, alla bassa tossicità di questo regime terapeutico.

“L’uso degli anticorpi monoclonali è il primo passo per evitare la chemioterapia classica, accompagnata da infezioni, caduta dei capelli e nausea, di cui i nostri pazienti hanno tanta paura. Dobbiamo aumentare l’efficacia del trattamento riducendone la tossicità in modo che i pazienti con patologie preesistenti possano tollerarlo. La comparsa del farmaco obinutuzumab in Russia ci consente di farlo con successo", osserva Vadim Ptushkin, professore ematologo e trasfusiologo freelance del Dipartimento della Salute di Mosca.

Sfortunatamente, Gazyva non è ancora inclusa nell’elenco dei “medicinali essenziali e salvavita”. Ciò significa che le istituzioni mediche potranno acquistarlo e utilizzarlo solo attraverso i benefici regionali e solo per la “vecchia indicazione” – leucemia linfocitica cronica. Non è un segreto che le capacità finanziarie delle regioni variano notevolmente, ma i medici sono fiduciosi che la vita di una persona non dovrebbe dipendere da dove si trova la sua casa sulla mappa del paese. “Le malattie colpiscono ugualmente i residenti della capitale e delle regioni. E ogni cittadino russo che soffre di linfoma ha il diritto di contare sull'aiuto più efficace. Spero che nel prossimo futuro saremo in grado di curare tutti coloro che hanno bisogno di aiuto a scapito dei fondi pubblici”, dice Irina Poddubnaya.

Va notato che i medici hanno buone ragioni per tale ottimismo. Grazie alla collaborazione del produttore farmaceutico Roche con il colosso farmaceutico nazionale Pharmstandard, alcune fasi della produzione di Gazyvara sono state localizzate con successo in Russia, il che lo renderà più accessibile ai nostri pazienti.

Il farmaco è attualmente approvato in più di 60 paesi per il trattamento della leucemia linfocitica cronica. Gli esperti sono fiduciosi che la registrazione di una nuova indicazione in Russia, per il trattamento del linfoma follicolare, aprirà nuovi orizzonti per salvare i pazienti.

La leucemia linfocitica cronica (LLC) è una malattia oncologica del sistema emopoietico. Questo è il tipo più comune di leucemia negli adulti. Pertanto, il trattamento di tali pazienti è un serio problema sociale. Allo stesso tempo, un problema serio è il trattamento di quei pazienti che non sono più suscettibili alla chemioterapia tradizionale. Nel frattempo, l'uso di farmaci moderni come seconda linea terapeutica consente di ottenere la remissione e di controllare bene la leucemia linfocitica cronica. Allo stesso tempo, l'aspettativa di vita dei pazienti aumenta e, soprattutto, viene mantenuta la sua buona qualità. Con domande su metodi così moderni di trattamento di questa malattia mortale, ci siamo rivolti al capo del dipartimento di ematologia dell'omonimo ospedale regionale di Pavlodar. G. Sultanov, capo ematologo freelance della regione di Pavlodar, ematologo della più alta categoria Zh.B. SEISENBEKOVA ed ematologo dell'Ospedale Regionale di Kostanay S.F. SHARNEVSKAYA.

- Ci parli della leucemia linfocitica cronica in generale. Quanto spesso si verifica questa malattia e da quali sintomi è accompagnata?

-J.B. Seisenbekova: La leucemia linfocitica cronica è una delle malattie oncoematologiche più comuni negli adulti e appartiene al gruppo delle malattie linfoproliferative. È caratterizzata dalla formazione e dall'accumulo incontrollato di linfociti B monoclonali maturi atipici nel sangue, nel midollo osseo, nei linfonodi, nel fegato e nella milza, che moltiplicandosi e accumulandosi nel midollo osseo interferiscono con la produzione e il funzionamento delle cellule del sangue normali.

- S.F. Sharnevskaja: La leucemia linfocitica cronica è una lenta lenta, cioè una malattia lentamente progressiva, che nelle fasi iniziali potrebbe non manifestarsi affatto. Tuttavia, i suoi sintomi caratteristici sono febbre, sudorazione notturna, linfoadenopatia (linfonodi e milza ingrossati), tendenza alle infezioni e perdita di peso.

Ora gli approcci al trattamento della leucemia linfocitica cronica sono cambiati. In precedenza, il trattamento iniziava immediatamente dopo la diagnosi, ora, se il paziente non è infastidito da nulla e non si osserva una brusca progressione, la terapia viene posticipata; Quelli. Le tattiche sono tali che l’inizio precoce del trattamento per questa malattia non influisce sull’aspettativa di vita; il trattamento inizia quando compaiono sintomi che interferiscono con la qualità della vita del paziente;

Zhannur Baltabaevna, quali metodi vengono utilizzati nel trattamento di questa malattia? Come veniva trattata la LLC prima e come viene trattata oggi?

La chemioterapia standard per la leucemia linfocitica cronica comprende solitamente uno o più farmaci. La scelta del programma di trattamento dipende dall'età, dalla salute fisica e da altri fattori. Allo stesso tempo, recentemente la terapia della leucemia linfocitica cronica ha fatto grandi progressi. Studi approfonditi sull'eziologia e sulla patogenesi di questa malattia hanno permesso di differenziare le sue diverse forme a livello molecolare. Ciò ha aperto opportunità per lo sviluppo di farmaci mirati, anticorpi che distruggono specificamente solo le cellule tumorali senza intaccare organi e tessuti sani. Negli ultimi anni è apparsa una vasta gamma di tali farmaci. Sono utilizzati nella chemioterapia standard.

- Oggi, in relazione alle neoplasie maligne, si parla spesso di terapia personalizzata. Gli ematologi hanno a disposizione tali farmaci per il trattamento della leucemia linfocitica cronica?

-J.B. Seisenbekova: La prima linea di trattamento per la leucemia linfocitica cronica utilizza agenti chemioterapici. Naturalmente, sono molto tossici e tale trattamento cambia così tanto la qualità della vita del paziente che non può più essere un membro attivo della società e riceve cure solo in ambiente ospedaliero a causa di intossicazione da tumore, anemia di varia profondità e altri problemi. La chemioterapia può essere integrata con farmaci biologici mirati, in particolare rituximab. Quindi il paziente diventa ambulatoriale e in questa fase non riceve più una terapia così aggressiva, il paziente viene osservato e gli vengono prescritti altri farmaci. Questa tattica terapeutica è accettata in tutto il mondo.

- Esistono nuovi approcci terapeutici che consentono al paziente di mantenere la qualità della vita?

-J.B. Seisenbekova: Oggi gli oncoematologi hanno a loro disposizione un farmaco innovativo: ibrutinib. È un inibitore della tirosina chinasi di Bruton che svolge un ruolo importante nel mantenimento della vitalità delle cellule maligne. Bloccando la tirosina chinasi
Bruton, ibrutinib riduce le manifestazioni della leucemia linfocitica cronica. Il farmaco si è dimostrato molto efficace nella pratica clinica e ha dimostrato efficacia nel trattamento anche di pazienti refrattari che non rispondono al trattamento standard. Quelli. Si tratta di un farmaco di seconda linea, viene utilizzato quando i farmaci di prima linea non sono più efficaci.

- I pazienti kazaki hanno l'opportunità di essere curati con questo farmaco altamente efficace?

- S.F. Sharnevskaja: Nella regione di Kostanay lo ricevono due pazienti. Erano completamente immuni al trattamento che gli era stato somministrato in precedenza. Pertanto, il farmaco ha contribuito non solo a salvare loro la vita, ma ha anche avuto un effetto positivo sulla loro qualità. Il motivo è la buona tollerabilità e l'uso ambulatoriale. Inoltre il farmaco, a differenza dei farmaci chemioterapici tradizionali, non provoca lo sviluppo di tumori solidi secondari. Abbiamo ricevuto una risposta ematologica completa, il quadro ematico è stato completamente ripristinato, non c'era immunodeficienza, i linfonodi erano ridotti di volume e non c'erano focolai di proliferazione. I pazienti sono tornati al loro stile di vita normale.

-J.B. Seisenbekova: Nella regione di Pavlodar sono registrati più di 30 pazienti affetti da CLL. Si tratta di pazienti di età diverse, con diverse comorbilità, diversi stadi e gravità della malattia, ecc. Due pazienti con
un numero minimo di malattie concomitanti e hanno già ricevuto farmaci di prima linea.
Sono stati trattati con ibrutinib orale in regime ambulatoriale. Hanno avuto una buona risposta alla terapia, accompagnata da un numero minimo di effetti collaterali. I pazienti hanno notato una minore tossicità del farmaco rispetto agli agenti chemioterapici. Il trattamento non ha interrotto il loro stile di vita abituale e quindi non ne ha influito sulla qualità. Allo stesso tempo, lo stato psicologico del paziente stesso e di tutta la sua famiglia è migliorato, sono rimasti produttivi ed è apparsa la fiducia in un futuro prospero. Vorrei sottolineare che ibrutinib è il primo farmaco per il trattamento della CLL, che consente di curare il paziente in regime ambulatoriale.

- Raccontaci più in dettaglio del programma di accesso anticipato per la terapia con ibrutinib.

-J.B. Seisenbekova: Nel 2016, nell’ambito della sua responsabilità sociale d’impresa, l’azienda produttrice di ibrutinib ha avviato un programma di accesso anticipato alla terapia con questo farmaco nel nostro Paese. È destinato principalmente ai pazienti affetti da leucemia linfocitica cronica recidivante o refrattaria che necessitano di ibrutinib come seconda o successiva linea terapeutica.

Secondo i termini del programma, al paziente viene fornito un trattamento gratuito a spese dell’azienda fino al momento in cui lo Stato può farsi carico della fornitura di ibrutinib. Questo è molto importante, poiché in questo caso stiamo parlando di un trattamento a lungo termine e continuo con un farmaco costoso, che il paziente sicuramente non potrà pagare a proprie spese.

Quali sono i benefici del trattamento con ibrutinib? Quanto è efficace il trattamento ambulatoriale rispetto al ricovero ospedaliero regolare?

-J.B. Seisenbekova: Ibrutinib è disponibile in forma orale, ha un regime posologico molto conveniente e un buon profilo di sicurezza. Può essere utilizzato in regime ambulatoriale, ad es. Non è necessario recarsi in ospedale per il trattamento con il farmaco. La sua inclusione nell'elenco dei farmaci per la fornitura di farmaci a livello ambulatoriale (non incluso nell'ordinanza del Ministero della Salute della Repubblica del Kazakistan del 4 novembre 2011 n. 786 “Sull'approvazione dell'elenco dei farmaci e dei prodotti medici per fornitura gratuita alla popolazione nell'ambito del volume garantito di cure mediche gratuite a livello ambulatoriale per determinate malattie (condizioni) e prodotti terapeutici specializzati") non solo aprirà l'accesso a una terapia altamente efficace per i pazienti affetti da leucemia a cellule B che non rispondono più al trattamento standard, ma risparmieranno anche risorse finanziarie. Dopotutto, questo elimina la necessità di ricovero ospedaliero del paziente e riduce i costi di trattamento delle complicanze della chemioterapia tossica. Inoltre, il paziente stesso non si stacca dal lavoro e dalla famiglia. Rimane socialmente attivo, pienamente capace e continua a portare benefici allo Stato e alla società.

Preparato da Olga BAIMBETOVA

4

1 Istituto statale di istruzione di bilancio di istruzione professionale superiore Università medica statale di Krasnoyarsk dal nome. Il professor V.F. Voino-Yasenetsky

2 Ospedale Clinico Regionale

3 Centro di ricerca ematologica dell'istituto di bilancio dello Stato federale del Ministero della sanità russo

4 Centro medico e chirurgico nazionale dell'istituzione di bilancio dello Stato federale intitolato a N.I. Pirogov del Ministero della sanità russo

La leucemia linfatica cronica a cellule B è una malattia eterogenea nelle manifestazioni cliniche e nelle caratteristiche biologiche. Al momento della diagnosi della malattia, quasi il 70% dei pazienti ha più di 65 anni, la maggior parte di loro ha ormai diverse malattie concomitanti. L'effetto del trattamento dipende dalla sensibilità individuale delle cellule tumorali, dalla tossicità della chemioterapia e dalla patologia concomitante. L’obiettivo della terapia è garantire la migliore qualità di vita al paziente e iniziare il trattamento solo quando il paziente sviluppa i sintomi della malattia. Sebbene la leucemia linfocitica cronica (LLC) rimanga una malattia incurabile, l’ultimo decennio ha visto progressi significativi nella comprensione della fisiopatologia e degli approcci al trattamento della LLC. Questo articolo descrive i problemi diagnostici e i metodi moderni per il trattamento di questa malattia.

leucemia linfatica cronica

criteri diagnostici

fattori di prognosi sfavorevole

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La leucemia linfocitica cronica (LLC)/linfoma a piccoli linfociti è una malattia linfoproliferativa, il cui substrato morfologico sono le cellule linfoidi clonali tumorali aventi le dimensioni e la morfologia di un linfocita maturo e un immunofenotipo corrispondente ai linfociti B negli stadi avanzati di differenziazione.

In Europa e Nord America, la CLL è il tipo più comune di leucemia. In questi paesi rappresenta circa il 30% di tutte le leucemie. L'incidenza annuale è di 3-3,5 per 100.000 abitanti, con un aumento fino a 20 per 100.000 dopo i 70 anni. La CLL è estremamente rara tra gli uzbeki. Non viene segnalato più di un nuovo caso all'anno tra i residenti giapponesi.

La CLL è più comune negli uomini, il rapporto tra uomini colpiti e donne è 2:1, l'età media è di 72 anni. Quasi il 70% dei pazienti ha più di 65 anni e la maggior parte di loro presenta ormai diverse malattie concomitanti. Ciò è particolarmente importante da considerare quando, dopo la chemioterapia, si sviluppano numerose complicazioni e le malattie croniche peggiorano. L’età media dei pazienti deceduti per LLC è di 79 anni. Le complicanze infettive sono la principale causa di morte nei pazienti affetti da LLC. La mortalità per infezioni rappresenta il 30-50% di tutti i casi mortali.

Nonostante i progressi significativi nella terapia, la CLL rimane una malattia incurabile. L’obiettivo attuale del trattamento è aumentare la sopravvivenza globale (OS) e la sopravvivenza libera da progressione (PFS), riducendo al minimo la tossicità. Ciò è particolarmente importante nelle persone anziane con patologie di base.

La CLL è la forma più comune di leucemia tra i consanguinei. L'età media alla diagnosi tra i casi familiari è di 58 anni.

Uno studio sul decorso della malattia condotto su 16.367 pazienti affetti da LLC dal 1973 al 1996 ha rivelato un aumento di 1,2 volte della frequenza di secondi tumori. Un rischio più elevato di sviluppare melanoma, linfoma di Hodgkin e leucemia mieloide acuta è stato riscontrato tra i pazienti trattati con farmaci alchilanti e non è aumentato tra i pazienti non trattati e quelli trattati solo con fludarabina.

I criteri per la diagnosi di LLC sono la rilevazione di linfociti B nel sangue periferico in quantità superiori a 5 × 10 9 /l, la presenza di almeno il 30% di linfociti nell'aspirato di midollo osseo e la rilevazione di marcatori specifici mediante flusso citometria. Le cellule CLL coesprimono l'antigene CD5 e i marcatori delle cellule B CD19, CD20, CD23. Il livello delle immunoglobuline di superficie CD20 e CD79b sulle cellule tumorali è inferiore a quello sui linfociti B normali.

Il linfoma dei piccoli linfociti viene diagnosticato in presenza di linfoadenopatia, splenomegalia, citopenia, a condizione che il numero di linfociti B nel sangue non superi 5 × 10 9 / l. Un prerequisito per fare una diagnosi è una biopsia dei linfonodi.

Il decorso clinico della CLL è estremamente eterogeneo. La prognosi della malattia dipende dalla presenza o dall'assenza di segni clinici, morfologici e genetici molecolari sfavorevoli. L'eterogeneità delle manifestazioni cliniche e di laboratorio ha costituito la base per la classificazione della CLL sviluppata da A.I. e Diamond M.D. Esistono otto forme della malattia: 1) benigna, 2) tumorale, 3) progressiva, 4) splenica, 5) midollare, 6) addominale, 7) prolinfocitica e 8) linfoplasmocitica.

I marcatori prognostici clinici e di laboratorio comprendono la leucocitosi del sangue periferico al momento dell’inizio della terapia, il tempo di raddoppiamento dei linfociti, lo stadio clinico della malattia, il tipo di lesione del midollo osseo, il sesso, l’età, lo stato ECOG del paziente e lo stato somatico generale. La biologia del tumore è riflessa dalle aberrazioni cromosomiche determinate dalla FISH, dallo stato mutazionale dei geni VH, dal livello di espressione di CD 38, ZAP 70. Le alterazioni cromosomiche più comuni sono del 13q14 (40-60%), trisomia del cromosoma 12 ( 15-30%), del 17p13 (10%) .

L'analisi del cariotipo, delle manifestazioni cliniche e della durata della malattia ha mostrato che con la delezione isolata di 13q si ha una condizione stabile e una progressione lenta con una buona risposta alla terapia. Il valore prognostico della trisomia 12 è ancora oggetto di dibattito. La presenza di 17p è spesso associata a una mutazione nel gene soppressore del tumore TP53 ed è associata a un decorso sfavorevole della malattia. La sopravvivenza mediana dei pazienti con trisomia 12 è di 114 mesi, con delezione 11q - 79 mesi e con delezione 17p - 32 mesi.

Lo stato mutazionale dei geni JgVH nella LLC riflette le caratteristiche biologiche più significative della malattia. Diversi studi hanno rilevato che la sopravvivenza mediana con le moderne terapie varia da 79 a 119 mesi in assenza di mutazioni, mentre in presenza di mutazioni è di 200-300 mesi.

Il primo marcatore correlato allo stato mutazionale era CD38+. Il livello soglia dell'espressione di CD38+ sui linfociti nel sangue periferico nella LLC è del 30%. La sopravvivenza mediana nel gruppo CD38 positivo è stata di 109 mesi, nel gruppo CD38 negativo di 293 mesi. È stata rivelata una relazione diretta tra l'assenza di mutazioni del gene IgVH e l'espressione della tirosina chinasi ZAP-70, della lipoproteina lipasi (LPL) e della metalloproteasi (ADAM29). Oltre ai fattori sopra menzionati, ci sono almeno una dozzina di altri fattori prognostici, che includono la mutazione del gene BCL6, l'espressione del gene BCL2, il livello della lattato deidrogenasi (LDH), la β2-microglobulina nel siero del sangue, l'espressione di citochine (IL-4, IL -6) e fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF).

La scelta della terapia e il momento di iniziare il trattamento dipendono dall'età, dalla patologia concomitante e dalla presenza di fattori prognostici sfavorevoli.

A sua volta, l’efficacia della terapia dipende in gran parte dal rispetto della dose e del regime della chemioterapia. L’obiettivo della terapia per la LLC è ottenere la remissione. I criteri clinici ed ematologici per la risposta al trattamento nella LLC-B non consentono di giudicare la profondità della remissione, vale a dire il numero di linfociti B-CLL rimanenti nel sangue e nel midollo osseo del paziente. È stato dimostrato che minore è il livello di cellule tumorali rimanenti della B-CLL, determinato mediante citometria a flusso o reazione a catena della polimerasi (PCR), migliore è la prognosi della malattia (PFS e OS più lunghe). È stato dimostrato che i metodi semiquantitativi per la determinazione della malattia minima residua (MRD) non sono adatti all’uso clinico. Attualmente, la citometria a flusso a quattro colori è diventata il metodo più accessibile e ampiamente utilizzato per determinare la MRD.

I primi farmaci per il trattamento della leucemia linfoide cronica furono i sali di uretano e arsenico. Dal 1905 e per i successivi 50 anni, la radioterapia locale fu il principale metodo di trattamento. Al momento, la radioterapia non viene praticamente utilizzata. Nel 1953 apparvero farmaci alchilanti, il primo dei quali fu l'embichina, attualmente viene utilizzato il clorambucile. Secondo i risultati dello studio, non sono state riscontrate differenze nella sopravvivenza tra la somministrazione precoce e quella ritardata di clorambucile. Dopo il clorambucile sono stati sintetizzati nuovi farmaci alchilanti; finora è stata utilizzata solo la ciclofosfamide (C); Il terzo passo più importante nel trattamento della LLC è stata la creazione di analoghi delle purine. La fludarabina (F) è stata una delle prime ad essere sintetizzata. Quasi contemporaneamente sono stati ottenuti altri analoghi delle purine: pentostatina, cladribina.

I primi studi clinici sono stati condotti su pazienti precedentemente trattati e hanno dimostrato l'elevata efficacia della fludarabina. Nel 45% dei pazienti refrattari a tutte le terapie si è ottenuta la remissione: nel 13% remissione completa (CR) della durata di 21 mesi, nel 32% remissione parziale (PR) della durata di 13 mesi. L'International Working Group on CLL, che ha studiato 695 pazienti, ha valutato l'efficacia di CHOP, SAR e fludarabina nei pazienti agli stadi B e C. CR e PR sono state raggiunte nel 66% dei pazienti trattati con SAR, nel 77% trattati con CHOP, e nell'81% dopo il trattamento con fludarabina. Il numero di PR era rispettivamente del 13, 28 e 37%. La sopravvivenza mediana è stata di 70 mesi con il trattamento SAP, 68 mesi con il trattamento CHOP e 74 mesi con fludarabina.

Dalla fine degli anni '90, un anticorpo monoclonale contro l'antigene CD20, rituximab (R), è stato utilizzato attivamente nella pratica clinica. Nei pazienti non trattati in precedenza, la risposta complessiva (OR) dalla monoterapia con rituximab è del 51-86%, il tasso di CR è del 4-19%. Nel gruppo che ha ricevuto il trattamento precedente, una risposta complessiva è stata ottenuta nel 25-45% dei pazienti, una PR solo nel 3%.

I risultati della seconda fase di uno studio randomizzato sull'efficacia della fludarabina con rituximab (RF) in vari regimi hanno dimostrato che l'uso combinato di RF in pazienti precedentemente non trattati consente di ottenere remissioni cliniche ed ematologiche complete e parziali nel 90% dei casi, di di cui il 47% sono CR. Quando trattati con fludarabina per 6 mesi, seguita da rituximab per 2 mesi, si è ottenuto solo il 77% delle remissioni, di cui il 28% erano CR. Ad un follow-up mediano di 23 mesi, entrambi i gruppi non hanno raggiunto la sopravvivenza libera da malattia mediana o la sopravvivenza globale.

Combinazioni di fludarabina con mitoxantrone (M) (77% delle remissioni, di cui il 20% CR), epirubicina (92% delle remissioni, 40% della CR) e ciclofosfamide (88-100% delle remissioni, 35-50% della CR) ) erano molto efficaci.

In uno studio condotto su un gruppo spagnolo di 69 pazienti di età inferiore a 65 anni con LLC di nuova diagnosi, il mitoxantrone è stato aggiunto alla fludarabina e alla ciclofosfamide. La risposta complessiva è stata del 90%, la risposta completa MRD negativa è stata del 26%, la risposta completa MRD positiva è stata del 38%, PR è stata del 26%. Neutropenia grave (grado 3 o 4) si è sviluppata nel 10% dei pazienti. Complicazioni infettive sono state segnalate rispettivamente nel 9% dei casi. La durata mediana della risposta è stata di 37 mesi. Non è stato possibile ottenere la CR nei pazienti con delezione 17p.

Uno studio ha valutato la combinazione di fludarabina in combinazione con diverse dosi di ciclofosfamide e mitoxantrone in 60 pazienti con CLL recidivante o refrattaria. Una risposta completa è stata ottenuta in 30 pazienti (50%), di cui 10 casi (17%) erano MRD-negativi e 17 (28%) con una risposta parziale. La durata media della risposta è stata di 19 mesi. Le principali complicanze erano infezioni - 8%, neutropenia, nausea e vomito. Durante il trattamento, la mortalità per complicanze infettive è stata del 5%.

Alcuni ricercatori hanno tentato di ottenere tassi di remissione più elevati aggiungendo desametasone (D) alla fludarabina e alla ciclofosfamide. Numerosi lavori sono dedicati al regime FMD, il cui utilizzo consente di ottenere fino al 94% delle risposte (47% CR), anche in pazienti precedentemente trattati con terapia intensiva. E quando si utilizzava questo protocollo come terapia di prima linea, il tasso di risposta completa era ancora più elevato (79%) con una risposta complessiva nel 95% dei pazienti. È estremamente importante prestare attenzione al fatto che una volta raggiunta la CR, si sono registrate remissioni molecolari nell'82% dei casi e nell'84% la CR è persistita per 2 anni. Gli unici effetti collaterali di questa combinazione erano le infezioni opportunistiche.

Un gruppo di ricercatori di Barcellona ha utilizzato una combinazione di farmaci chemioterapici fludarabina, ciclofosfamide, mitoxantrone, rituximab (R-FCM). Sono stati effettuati sei cicli di terapia. I pazienti che hanno ottenuto una risposta hanno ricevuto rituximab ogni 4 mesi come terapia di mantenimento. OO, PR in assenza di MRD, PR in presenza di MRD, PR - erano rispettivamente del 93%, 46%, 36% e 11%. Neutropenia grave si è sviluppata nel 13% dei pazienti. Infezioni maggiori e minori sono state segnalate rispettivamente nell’8% e nel 5% dei pazienti. È stato riscontrato che stadi più avanzati, delezione 17p o livelli sierici elevati di beta-2-microglobulina sono correlati a una minore probabilità di raggiungere la CR.

Nel 2010 sono stati pubblicati i dati di scienziati russi che hanno valutato l'efficacia di vari regimi terapeutici per la CLL, inclusa la fludarabina (RFC, FCM, FC). Lo studio ha incluso 229 pazienti, di cui 78 hanno ricevuto il programma RFC, 72 - FCM, 79 - FC. Come risultato dell'utilizzo della combinazione RFC, è stato ottenuto un effetto terapeutico clinicamente significativo nel 96% dei pazienti, una CR nell'80% dei pazienti primari e nel 53% dei pazienti precedentemente trattati. Quando è stato prescritto il programma FCM, è stata osservata una risposta positiva nel 93% dei pazienti, PR - nel 75% dei pazienti primari e nel 42% dei pazienti precedentemente trattati. Durante il trattamento della FC, l'effetto complessivo è stato dell'80%, la CR è stata osservata nel 41% dei pazienti primari e nel 14% dei pazienti trattati in precedenza. Un'analisi comparativa della risposta alla terapia ha mostrato che l'efficacia della combinazione RFC supera significativamente l'efficacia dei programmi FCM e FC senza aumentare la tossicità, il che ci consente di considerare il regime RFC come un programma di scelta nel trattamento della CLL.

La terapia di combinazione con fludarabina, ciclofosfamide e rituximab (FCR) è attualmente il trattamento standard di prima linea per la CLL. Tuttavia, a causa della tossicità, il regime FCR può essere utilizzato solo in pazienti senza comorbilità significative.

Non dobbiamo dimenticare che la LLC è una malattia degli anziani e spesso patologie concomitanti e gravi complicanze possono diventare un ostacolo alla prescrizione della terapia con RFC. Quando si sceglie un percorso è necessario un approccio equilibrato, perché al momento questa malattia non è curabile bisogna mantenere un equilibrio tra tossicità ed efficacia;

Uno degli approcci al trattamento dei pazienti anziani affetti da LLC è l'uso di un ciclo di RFC a dosi ridotte (RFClite). In uno studio, la terapia RFC lite è stata somministrata a 50 pazienti di età pari a 58 anni. La durata mediana della risposta è stata di 22,3 mesi (5,2-42,5). Neutropenia di grado III-IV è stata riscontrata nel 13% dei casi durante i cicli PCT. Inoltre, la terapia con leukeran (clorambucile) in combinazione con rituximab può essere utilizzata nei pazienti anziani. Lo studio di questo regime ha incluso 100 pazienti, età media 70 anni (43-86), follow-up mediano 30 mesi. La risposta complessiva è stata dell'84%, il PR è stato raggiunto nel 10%. La terapia con R-clorambucile aumenta i tassi di risposta in misura maggiore rispetto al clorambucile da solo, sebbene le remissioni siano ottenute in misura minore rispetto alla RFC.

Un gran numero di lavori sono dedicati alla somministrazione di interferoni alla chemioterapia, che aiuta ad aumentare la sopravvivenza libera da recidive nei pazienti con linfomi indolenti, che includono linfomi a piccoli linfociti. Il tasso di risposta globale nei pazienti che non avevano precedentemente ricevuto una terapia per la malattia di base è stato del 75% e nei pazienti precedentemente trattati è stato del 76%. Il tempo mediano alla progressione della malattia è stato di 12 mesi. La tossicità di grado III si è manifestata con neutropenia nel 39% dei pazienti, anemia nel 17%, trombocitopenia nel 5%.

Dal 2008, il farmaco bendamustina, che possiede attività alchilante bifunzionale e proprietà antimetaboliche degli analoghi delle purine, è stato approvato per l'uso negli Stati Uniti. Il trattamento con bendamustina ha mostrato tassi di risposta obiettiva (68% contro 31%) e tassi di risposta completa (31% contro 2%) migliorati rispetto al clorambucile. Inoltre, durante il trattamento con bendamustina, è stato osservato un aumento significativo della sopravvivenza libera da progressione rispetto al clorambucile (21,6 mesi contro 8,3 mesi).

Bendamustina ha dimostrato di essere altamente efficace in combinazione con Rituximab (protocollo CLL2M). La risposta complessiva alla terapia è stata del 90,9%: 36 (32,7%) pazienti avevano PR, 61 (55,5%) avevano PR e 3 (2,7%) avevano PR nodale. La stabilizzazione della malattia è stata registrata in 10 (9,1%) pazienti. Tuttavia, tra 7 pazienti con delezione 17p, solo 3 (42,9%) hanno raggiunto la PR.

Questo lavoro fa seguito allo studio multicentrico, in aperto, randomizzato, di fase III CLL10 che confronta la combinazione BR con lo standard di cura di prima linea FCR. Nello studio sono stati inclusi un totale di 688 pazienti senza delezione 17p. Questo lavoro ha confermato l'efficacia superiore della terapia FCR, dove sono stati riscontrati tassi più elevati di CR, sopravvivenza libera da progressione e libera da eventi. Il vantaggio del programma BR è stato il minor numero di complicanze infettive, il che è particolarmente importante per i pazienti fragili e anziani.

Un problema serio nel trattamento della CLL rimane la refrattarietà alla fludarabina, che è associata alla resistenza ad altri citostatici e ad una OS mediana bassa, non superiore a 1-2 anni.

Alemtuzumab (Campas), un anticorpo anti-CD52, è stato utilizzato nel trattamento delle forme resistenti di CLL. Alemtuzumab induce una risposta clinica nel 40% dei pazienti con LLC refrattaria e nell’80% dei pazienti quando utilizzato nella terapia di prima linea. A differenza della maggior parte degli altri regimi per la LLC, alemtuzumab si è rivelato ugualmente efficace nei pazienti con delezione del cromosoma 17p rispetto ad altri sottogruppi citogenetici. L’aggiunta di alemtuzumab al programma FCR ha contribuito a ottenere una risposta rapida nei pazienti affetti da CLL recidivante, ma è stata accompagnata da un gran numero di complicanze infettive sia durante che dopo la terapia.

Negli ultimi cinque anni è apparsa una nuova generazione di anticorpi monoclonali anti-CD20. Buoni risultati nel trattamento della CLL sono stati ottenuti con l'uso di ofatumumab. Ofatomumab è un anticorpo monoclonale completamente umano contro l'antigene CD20 con la capacità di inibire l'attivazione precoce dei linfociti B. In uno studio internazionale, 138 pazienti sono stati divisi in due gruppi: 59 persone resistenti a fludarabina e alemtuzumab (FA-rif.), 79 resistenti a fludarabina (BF-rif.) e presenza di controindicazioni all'uso di alemtuzumab. Gruppo BF-rif. era caratterizzato da una grande massa tumorale (linfonodi più di 5 cm). Il tasso di risposta complessivo è stato del 58% nel primo gruppo e del 47% nel secondo. La regressione completa dei sintomi della malattia e il miglioramento della salute generale sono stati ottenuti rispettivamente nel 57% e nel 48% dei casi. La sopravvivenza libera da progressione e la OS mediane erano di 5,7 e 13,7 mesi nello studio FA-rif. gruppo e 5,9 e 15,4 mesi nel gruppo BF-rif. gruppo, rispettivamente. Obinutuzumab è un anticorpo monoclonale umanizzato di tipo II glicoingegnerizzato che si lega specificamente alla proteina antigene CD20 sulla superficie dei linfociti B maligni.

Lo studio aperto, randomizzato, a 2 stadi e 3 gruppi “CLL11” (Fase III) ha confrontato la sicurezza e l’efficacia della combinazione “obinutuzumab + clorambucile” (G-Clb) con il solo clorambucile (Clb; stadio 1a), e anche ha valutato l'efficacia della combinazione di G-Clb rispetto a rituximab più Clb (R-Clb; Stadio 2) in pazienti con CLL precedentemente non trattata e almeno una comorbidità e/o clearance della creatinina< 70 мл/мин. Согласно полученным результатам на всех этапах медиана ВБП была значимо больше в группе G-Clb .

Si raccomanda a tutti i pazienti primari giovani, somaticamente intatti con delezione 17p di cercare un donatore per il trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche. Il ricorso al trapianto autologo di cellule staminali del sangue non si è giustificato a causa dello sviluppo di un gran numero di ricadute.

Nonostante la comparsa di nuovi farmaci, i pazienti con delezione (17p)/mutazione TP53 rappresentano un gruppo con una prognosi sfavorevole. Una direzione promettente nel trattamento dei pazienti ad alto rischio è la terapia mirata: l'uso di farmaci mirati alle chinasi associate al BCR. Questi includono fostamatinib, un inibitore di Syk, PCI-32765 (ibrutinib), un inibitore di Btk, e CAL-101 (idelalisib), un inibitore di PI3K. Questi farmaci dimostrano un'efficacia piuttosto elevata. Una caratteristica dell'azione dei farmaci è la rapida regressione dei linfonodi in combinazione con la linfocitosi transitoria, probabilmente dovuta alla mobilitazione delle cellule dai tessuti nel flusso sanguigno. Secondo le raccomandazioni di un gruppo di ricercatori tedeschi, se in prima linea viene rilevata una mutazione (17p)/TP53, è necessario prescrivere PCI-32765 o CAL-101 in combinazione con rituximab. L'uso del CAL-101 è stato accompagnato dallo sviluppo di un gran numero di complicanze infettive, in alcuni pazienti con esito fatale. Ad oggi, a causa delle crescenti complicazioni, alcuni studi sono stati chiusi.

Secondo i risultati delle osservazioni dei pazienti che assumevano ibrutinib per tre anni, è stata riscontrata una diminuzione della tossicità ematologica e del numero di complicanze infettive, mentre è stato notato un aumento della frequenza della risposta complessiva alla terapia e della durata delle remissioni.

Recentemente è stata condotta una ricerca attiva sull'uso degli inibitori delle proteine ​​della famiglia Bcl-2 (AT-101), ABT-263 (navitoclax) e ABT-199 (venetoclax). Inizialmente, l'uso dell'ABT-199 in monoterapia sembrava promettente, ma in seguito è stato scoperto un importante effetto collaterale: la trombocitopenia. In un protocollo di trattamento, una singola dose di ABT-199 in tre pazienti con LLC refrattaria ha provocato la lisi del tumore entro 24 ore. Nonostante i buoni risultati associati all’uso di nuovi farmaci, il loro meccanismo d’azione e i potenziali benefici della loro combinazione con i farmaci tradizionali richiedono ancora studi più attenti.

L'immunoterapia e la chemioterapia aggravano l'ipogammaglobulinemia presente nei pazienti affetti da CLL. Inoltre, la chemioterapia porta alla soppressione di tutti i collegamenti della risposta immunitaria, che è irta di un aumentato rischio di sviluppare complicanze infettive, che limitano significativamente le possibilità di un trattamento specifico e nella maggior parte dei casi fungono da uno dei collegamenti nella tanatogenesi. La prognosi per la guarigione dipende da una serie di ragioni, come il decorso della malattia di base, lo stato della linea granulocitica dell'ematopoiesi, l'agente eziologico della malattia infettiva, la sua prevalenza, la localizzazione dell'infezione, la sensibilità dell'agente causale agente della malattia infettiva ai farmaci, nonché la presenza di patologie concomitanti. Per determinare il ruolo della comorbidità nella sopravvivenza dei pazienti, il Gruppo tedesco di ricerca sul linfoma ha condotto due studi multicentrici, comprendendo un totale di 555 pazienti affetti da CLL. I pazienti sono stati divisi in tre gruppi a seconda della chemioterapia somministrata: quelli trattati con fludarabina con ciclofosfamide, fludarabina in monoterapia e clorbutina. Gli studi hanno dimostrato che la terapia di prima linea più efficace è l’uso combinato di fludarabina e ciclofosfamide e la comorbilità è un fattore prognostico negativo indipendente. Pertanto, l’OS dei pazienti che avevano due o più malattie concomitanti era di 71,7 mesi rispetto a 90,2 mesi nel gruppo di pazienti con una malattia o nessuna patologia concomitante. La PFS nel primo e nel secondo gruppo è stata rispettivamente del 21% e del 31,5%. Vorremmo prestare particolare attenzione a questa combinazione di dati, vale a dire la bassa sopravvivenza globale e libera da progressione dei pazienti nel primo gruppo con un indice di comorbilità ≥ 2, poiché l'elevata incidenza di progressione della CLL in questo gruppo è associata ad una riduzione in dosi di farmaci antitumorali dovute a patologia concomitante al fine di minimizzare le complicanze. Il desiderio di ridurre la mortalità causata dalla tossicità dei farmaci ha portato ad un aumento della frequenza delle recidive e della progressione della LLC, che alla fine ha influito sulla sopravvivenza globale dei pazienti e ha portato alla sua riduzione.

Pertanto, lo sviluppo di algoritmi di trattamento per la leucemia linfatica cronica dovrebbe basarsi sui seguenti punti principali: in primo luogo, dovrebbero essere utilizzati i regimi antitumorali più efficaci; in secondo luogo, nel trattamento è necessario tenere conto non solo delle caratteristiche citogenetiche della CLL, ma anche dell'età dei pazienti e della patologia concomitante; in terzo luogo, la terapia di accompagnamento dovrebbe essere migliorata per ridurre al minimo la mortalità correlata al farmaco.

Collegamento bibliografico

Bakhtina V.I., Demko I.V., Kravchenko S.K., Protopopova E.B. LINFOLEUCEMIA CRONICA // Problemi moderni della scienza e dell'educazione. – 2016. – N. 3.;
URL: http://site/ru/article/view?id=24706 (data di accesso: 12/12/2019).

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La medicina tedesca è giustamente considerata la più progressista al mondo, i suoi risultati sono particolarmente grandi nel campo del trattamento delle malattie maligne del sangue e degli organi ematopoietici. Il trattamento della leucemia linfocitica cronica in Germania ha più successo quanto prima il paziente cerca aiuto, ma anche nelle fasi successive della malattia i medici riducono significativamente il rischio di riacutizzazioni, fermano il processo di proliferazione e minimizzano i sintomi pericolosi della malattia. Il trattamento della leucemia linfatica cronica viene effettuato secondo protocolli moderni, che sono in ogni caso più efficaci e sicuri, la prescrizione della terapia è individuale, tenendo conto dello stadio, della prevalenza della patologia oncologica, dell'età del paziente e di altri indicatori; Le recensioni di coloro che hanno visitato cliniche tedesche con questo problema confermano che i metodi progressivi di trattamento della leucemia linfatica cronica in Germania danno un effetto positivo più pronunciato rispetto ai paesi della CSI, dove la medicina è molto meno sviluppata.

Principali cliniche all'estero

Sintomi

La malattia appartiene al gruppo dei linfomi non Hodgkin, malattie in cui si osservano mutazioni nei linfociti e nelle cellule del sangue. Le cellule mature atipiche si accumulano nei linfonodi, nel midollo osseo, nel sangue, nella milza e nel fegato.

Nella metà dei casi la malattia viene scoperta per caso, perché i sintomi della leucemia linfocitica cronica (LLC) sono lievi. La malattia si sviluppa lentamente e il paziente potrebbe non sospettare nemmeno per molti anni di aver bisogno di aiuto medico. Di norma, nella stragrande maggioranza dei casi, questa malattia colpisce le persone anziane e viene diagnosticata più spesso negli uomini di età compresa tra 50 e 70 anni;

La CLL nella fase iniziale è caratterizzata dai seguenti sintomi:

Ingrossamento indolore dei linfonodi, della milza e del fegato. Di solito, i linfonodi del collo si ingrossano per primi, poi quelli inguinali e addominali. Man mano che si ingrandiscono, i linfonodi diventano più visibili, a volte creando una compressione che interferisce con la digestione, la minzione e altre importanti funzioni.

Si verifica debolezza, il paziente si stanca rapidamente e non può lavorare in modo produttivo come prima. Sono presenti sudorazione notturna abbondante, brividi e un leggero aumento della temperatura corporea. Il paziente inizia a perdere peso.

L'immunità diminuisce rapidamente, i sistemi genito-urinario e respiratorio soffrono, possono verificarsi insufficienza respiratoria, sanguinamento e altre gravi complicazioni.

Con un decorso favorevole della malattia e un trattamento tempestivo, la prognosi è abbastanza favorevole. I moderni metodi di trattamento della leucemia linfatica cronica in Germania consentono ai pazienti di vivere per decenni senza gravi complicazioni e sintomi minacciosi.

Diagnosi di leucemia linfatica cronica in Germania

Molti residenti dei paesi della CSI, venuti in Germania per cure, si trovano ad affrontare il fatto che nella loro terra natale è stata data loro una diagnosi errata. Ciò è dovuto principalmente ai metodi diagnostici imperfetti e obsoleti e all'impossibilità di accedere a metodi diagnostici innovativi. Le cliniche tedesche dispongono delle attrezzature e delle tecniche necessarie che consentono di identificare con precisione al 100% l'oncopatologia, scoprire l'entità della sua prevalenza e determinare quale tipo di trattamento sarà il più efficace.

L'esame inizia con un consulto con un oncoematologo, che esegue l'esame, studia l'anamnesi e chiarisce quali esami devono essere completati. Il piano diagnostico di solito include i seguenti studi:

1. Esami del sangue di laboratorio
2. Studi genetici e immunologici
3. La PET è il tipo più moderno di diagnostica hardware, con la quale è possibile identificare i più piccoli cluster di cellule mutate
4. Radiografia digitale
5. Biopsia del tessuto del linfonodo interessato.

La specificità del decorso della leucemia linfocitica cronica è tale che i pazienti del gruppo a basso rischio necessitano di un monitoraggio attivo per un periodo di tempo significativo. Non tutti i pazienti hanno la possibilità di venire regolarmente in Germania per la diagnosi. Per quella categoria di cittadini che desiderano farsi curare in patria, ma vogliono comunque avere la certezza di ricevere la giusta terapia, è disponibile il servizio di “secondo parere del medico”. Si tratta di una videoconsulenza via Skype e il paziente la riceve senza uscire di casa. Un oncoematologo tedesco, uno dei massimi esperti della clinica, studia i dati diagnostici inviati dal paziente e formula la sua valutazione specialistica sulla correttezza della diagnosi fatta nel suo paese d'origine e sull'appropriatezza della terapia prescritta. Il medico elabora anche un piano di trattamento individuale, che comprende le tecniche più efficaci. Il paziente può presentare questo piano di trattamento al suo medico curante per adeguare la terapia. Per ricevere un servizio di “seconda opinione”, è necessario compilare un modulo di richiesta sul sito web.

Principali specialisti provenienti da cliniche all'estero

Come viene trattata la leucemia linfatica cronica in Germania?

Il trattamento della leucemia linfocitica cronica in Germania viene prescritto individualmente, tenendo conto dello stadio della malattia, degli organi colpiti e delle complicazioni presenti.

Osservazione.Se la malattia non si manifesta in alcun modo, nella fase iniziale i medici preferiscono non adottare alcuna misura terapeutica e limitarsi all'osservazione attiva. Il paziente deve sottoporsi a esami regolari e consultare un medico in modo che, ai primi segni di progressione della LLC, il medico prescriva una terapia adeguata. Inoltre, l'oncoematologo consiglia di apportare modifiche alla dieta e allo stile di vita.

Prescritto per eliminare i sintomi (corticosteroidi, antibiotici). Il paziente assume anche farmaci per rafforzare il sistema immunitario.

Chemioterapia.Il metodo principale per il trattamento della CLL e di altre malattie oncoematologiche. i farmaci citostatici, somministrati per via endovenosa o assunti sotto forma di compresse, sopprimono la crescita delle cellule tumorali e la loro diffusione, garantendo l'inizio della remissione. La somministrazione sistemica di farmaci garantisce che le sostanze dannose per le cellule tumorali entrino non solo nel sangue, ma anche in altri organi e sistemi. Ciò riduce significativamente il rischio di diffusione del processo patologico. In Germania nel trattamento della CLL vengono utilizzati farmaci di nuova generazione che presentano indubbi vantaggi rispetto a quelli utilizzati in precedenza. Quindi sono più efficaci, ma hanno meno effetti collaterali e complicazioni indesiderate. Il rapporto tra i farmaci chemioterapici e il loro dosaggio sono selezionati individualmente per ciascun paziente.

Chemioterapia ad alte dosi e trapianto di midollo osseo.Se la polichemioterapia non produce l'effetto desiderato, si può ricorrere al trattamento con le massime dosi possibili di chemioterapia, seguito da un trapianto di midollo osseo. Il midollo osseo è l’organo che produce le cellule del sangue, una funzione che viene compromessa dalla malattia e dalla successiva chemioterapia. Pertanto, il trapianto di midollo osseo sano è un modo efficace per stabilire la produzione di linfociti sani e completi e di altre cellule del sangue. Nelle cliniche tedesche viene eseguito il trapianto allogenico (viene trapiantato il materiale del donatore) o il trapianto autologo (viene trapiantato il materiale del paziente, precedentemente depurato dalle tossine e dalle cellule atipiche).

Radioterapia.Viene eseguita quando è necessario ridurre le dimensioni di un tumore localizzato. In Germania, lo standard accettato della radioterapia è condurre sessioni su nuovi dispositivi moderni, acceleratori lineari. Il loro vantaggio è l'impatto preciso sull'area del tumore, con il minimo errore, fino a 0,5 mm. Questa precisione consente di irradiare il tumore con una dose maggiore di radiazioni con un rischio minimo di danni ai tessuti, pertanto la durata della seduta viene ridotta senza perdita di efficacia.

Trattamento con anticorpi monoclonali.Questo tipo di trattamento innovativo ha dimostrato un’elevata efficacia nel trattamento di vari tipi di cancro, compreso il trattamento della CLL. La conclusione è che gli anticorpi monoclonali contenuti nel farmaco sono in grado di riconoscere le cellule tumorali e interagire solo con esse, senza danneggiare le cellule sane. Una volta nel corpo, il medicinale contrassegna le cellule atipiche, dopodiché il sistema immunitario inizia a percepirle come pericolose e si unisce alla lotta contro la malattia. Un altro modo per utilizzare gli anticorpi monoclonali è attaccare ad essi elementi dannosi (sostanze chimiche o particelle radioattive). Questa combinazione consente di distruggere le cellule tumorali senza danneggiare quelle sane.

Chirurgia. Se la LLC ha causato danni a un organo interno (milza, fegato), è possibile la resezione completa o parziale di questo organo. Di norma, le cliniche in Germania ricorrono a operazioni minimamente invasive: invece di grandi incisioni chirurgiche, vengono praticate piccole incisioni attraverso le quali viene rimosso l'organo danneggiato. Il metodo endoscopico consente di ridurre il rischio di infezione, ridurre il trauma dell'operazione e rendere il periodo di recupero postoperatorio il più breve possibile.

Una possibile alternativa: il trattamento della leucemia linfocitica cronica in Israele non dà risultati meno impressionanti, il livello della medicina, delle attrezzature cliniche e della professionalità dei medici non è inferiore agli standard europei; L'assenza di barriere linguistiche è un vantaggio significativo a favore della scelta di questo paese.

Quanto costa il trattamento per la leucemia linfatica cronica in Germania?

Prezzo e qualità che gli corrispondono pienamente: questa combinazione attira persone da diversi paesi in Germania per le cure. Il costo dipende dalla complessità del caso particolare, dalle misure terapeutiche necessarie che garantiranno il massimo risultato della terapia. Vale anche la pena considerare che anche la valutazione della clinica e il livello di qualificazione del medico curante influiscono sui prezzi. Di norma, anche prima di arrivare per il trattamento, al paziente viene comunicato il costo approssimativo della terapia, successivamente, dopo la diagnosi, il prezzo può essere leggermente modificato;

Vantaggi del trattamento della leucemia linfatica cronica in Germania

• Metodi diagnostici avanzati
• Innovazioni nel trattamento
• Alta professionalità dei medici
• Metodi delicati di terapia

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