L'angiotensina II ha i seguenti effetti cardiaci. Funzioni dell'angiotensina nel corpo umano

Cioè, loro:

ridurre la resistenza arteriolare,

aumentare il pool di sangue venoso,

aumentare la gittata cardiaca, l’indice cardiaco,

ridurre la resistenza renovascolare,

portare ad un aumento della natiuresi (escrezione di sodio nelle urine).

La concentrazione di renina nel sangue aumenta a causa del feedback negativo tra la conversione di AI in AII. Anche i livelli di angiotensina I aumentano per un motivo simile. La quantità di AII e aldosterone diminuisce, mentre la bradichinina aumenta a causa di una diminuzione della sua inattivazione, che viene effettuata con la partecipazione di ACE.

In condizioni normali, l'angiotensina II ha i seguenti effetti sul corpo:

1. Agisce come vasocostrittore (restringe i vasi sanguigni).

Come risultato di questo effetto, la pressione sanguigna aumenta e appare l'ipertensione arteriosa. Inoltre, il restringimento delle arteriole efferenti dei reni porta ad un aumento della pressione di perfusione nei glomeruli di questi organi;

2. Porta al rimodellamento (cambiamento di dimensioni) e all'ipertrofia dei ventricoli del cuore;

3. Porta all'attivazione di processi di liberazione corteccia surrenale - aldosterone, un ormone che agisce nei tubuli renali e porta alla ritenzione di ioni sodio e cloruro nel corpo e aumenta l'escrezione di potassio. Il sodio trattiene l'acqua, il che porta ad un aumento del volume del sangue e, di conseguenza, ad un aumento della pressione sanguigna.

4. Stimola la ghiandola pituitaria posteriore, che porta al rilascio di vasopressina (noto anche come ormone antidiuretico (ADH)) e porta alla ritenzione idrica attraverso i suoi effetti sui reni.

5. Riduce il livello della proteina chinasi renale.

L'uso di ACE inibitori riduce l'effetto dell'angiotensina II, con conseguente diminuzione della pressione sanguigna.

Il meccanismo d'azione del sistema renina-angiotensina-aldosterone sull'organismo e l'effetto degli ACE inibitori su di esso.

Studi epidemiologici e clinici hanno dimostrato che gli ACE inibitori rallentano lo sviluppo della nefropatia diabetica. Questo meccanismo d’azione degli ACE inibitori viene utilizzato per prevenire l’insufficienza renale diabetica.

Si può anche dire che gli ACE inibitori sono efficaci non solo nel trattamento dell’ipertensione, ma anche nel superare alcuni sintomi nelle persone con pressione sanguigna normale.

L'uso della dose massima di ACE inibitori per tali pazienti (inclusa la prevenzione della nefropatia diabetica, dell'insufficienza cardiaca congestizia, la prevenzione dei disturbi cardiovascolari) è giustificato, poiché questi farmaci migliorano le condizioni cliniche dei pazienti, indipendentemente dal loro effetto sulla pressione sanguigna. .

Questo trattamento di solito richiede titolazione attenta e graduale della dose farmaco, al fine di prevenire le conseguenze di una rapida diminuzione della pressione sanguigna (vertigini, perdita di coscienza, ecc.).

Gli ACE inibitori causano anche un aumento dell’attività del sistema parasimpatico centrale nelle persone sane e nelle persone con insufficienza cardiaca e aumenta la variabilità della frequenza cardiaca. Ciò può ridurre l’incidenza dei disturbi maligni del ritmo cardiaco e ridurre il rischio di morte improvvisa di una persona.

Uno degli ACE inibitori è anche l'enalapril riduce la cachessia cardiaca nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica.

Cachessiaè un segno prognostico molto sfavorevole nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica. Gli ACE inibitori sono attualmente utilizzati anche per migliorare la debolezza e l’atrofia muscolare nei pazienti anziani senza insufficienza cardiaca.

Effetti collaterali.

Le tipiche reazioni avverse che si verificano con l'uso di ACEI includono:

ipotensione

iperkaliemia
mal di testa
vertigini
fatica
insufficienza renale.

Alcuni studi suggeriscono anche che gli ACE inibitori possono aumentare il dolore infiammatorio.

La tosse secca persistente è un effetto collaterale relativamente comune degli ACEI e si ritiene sia associata ad un aumento dei livelli di bradichinina, sebbene il ruolo di questa sostanza nel causare questi sintomi sia contestato da alcuni ricercatori. I pazienti che sviluppano tosse spesso iniziano a usare gli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II.

Eruzione cutanea e disturbi del gusto, che sono rari con la maggior parte degli ACE inibitori, si verificano spesso con il captopril e sono attribuiti alle sue particelle sulfidriliche. Questo è il motivo per cui l'uso del captopril in ambito clinico è diminuito, sebbene il farmaco sia ancora utilizzato nella scintigrafia renale.

Uno degli effetti collaterali più pericolosi L'effetto di tutti gli ACE inibitori è l'insufficienza renale, la cui causa oggi non è completamente nota. Alcuni ricercatori ritengono che ciò sia dovuto al loro effetto sulle funzioni omeostatiche indirette dell'angiotensina II, come il flusso sanguigno renale.

Il flusso sanguigno renale può essere compromesso dall’azione dell’angiotensina II, poiché questo enzima restringe le arteriole efferenti glomerulari, aumentando così la velocità di filtrazione glomerulare (GFR). Pertanto, riducendo il livello di angiotensina II, gli ACE inibitori possono ridurre la velocità di filtrazione glomerulare, che è una sorta di indicatore della funzionalità renale.

Più specificamente, gli ACE inibitori possono causare o peggiorare l’insufficienza renale nei pazienti con stenosi dell’arteria renale. Questo problema è considerato particolarmente significativo quando il paziente assume contemporaneamente FANS (farmaci antinfiammatori non steroidei) e diuretici. Dopotutto, l'uso parallelo di questi tre farmaci aumenta significativamente il rischio di sviluppare insufficienza renale.

Inoltre, vale la pena notare che gli ACE inibitori possono portare a iperkaliemia. La soppressione dell'azione dell'angiotensina II porta ad una diminuzione dei livelli di aldosterone, che a sua volta è responsabile dell'aumento dell'escrezione di potassio, motivo per cui gli ACE inibitori possono in definitiva causare ritenzione di potassio nel corpo.

Se questo effetto è moderato, può essere benefico per l’organismo, ma una grave iperkaliemia può causare disturbi del ritmo cardiaco e della conduzione, nonché altre gravi complicazioni.

Una grave reazione allergica ai farmaci, che può verificarsi molto raramente, colpisce la parete intestinale e, di conseguenza, può causare dolore addominale.

Inoltre, in alcuni pazienti, si verifica angioedema a causa di un aumento dei livelli di bradichinina. Tuttavia, si ritiene che questa reazione negativa sia causata dalla predisposizione genetica del paziente, motivo per cui la bradichinina viene degradata più lentamente di quanto dovrebbe.

Se le donne incinte assumono ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza, possono causare gravi difetti alla nascita, nati morti e morti neonatali.

Le anomalie fetali comuni includono:

Ipotensione,

displasia renale,

Anuria (oliguria),

Acqua bassa,

Ritardo della crescita intrauterina,

ipoplasia polmonare,

Pervietà del dotto arterioso

Ossificazione incompleta del cranio.

Controindicazioni e precauzioni

Gli ACE inibitori sono controindicati nei pazienti con:

storia di angioedema, che è associato all'uso di ACE inibitori;

stenosi dell'arteria renale (bilaterale o unilaterale);

ipersensibilità agli ACE inibitori;

Gli ACE inibitori devono essere usati con cautela nei pazienti con:

disfunzione renale;

stenosi della valvola aortica o deflusso cardiaco compromesso;

ipovolemia o disidratazione;

emodialisi mediante membrane in poliacrilonitrile ad alto flusso.

Gli ACE inibitori sono farmaci di categoria D, cioè il loro uso dovrebbe essere evitato dalle donne che pianificano una gravidanza nel prossimo futuro.

Inoltre, le istruzioni per questi farmaci indicano che aumentano significativamente il rischio di difetti alla nascita se assunti nel secondo o terzo trimestre di gravidanza.

Il loro utilizzo nel primo trimestre è inoltre associato al rischio di gravi malformazioni congenite, in particolare disturbi cardiovascolari e del sistema nervoso centrale.

Gli integratori di potassio devono essere utilizzati con molta attenzione e sotto controllo medico, a causa della possibilità di sviluppare iperkaliemia dovuta all'assunzione di ACE inibitori.

Classificazione.

Gli ACE inibitori possono essere divisi in tre gruppi a seconda della loro struttura molecolare:

captopril (marchio Capoten), il primo ACE inibitore;

zofenopril.

enalapril (vasoket/renitec);

ramipril (Altace/Tritace/Ramace/Ramiwin);

quinapril (Accupril);

perindopril (Prestarium/Coversyl/Aceon);

lisinopril (Listril/Lopril/Novatek/Prinivil/Zestril);

benazepril (Lotensin);

imidapril (Tanatril);

zofenopril (Zofecard);

L'unico rappresentante di questo gruppo è fosinopril (Monopril).

Origine naturale

Le casochinine e le lattochinine sono prodotti di degradazione della caseina e del siero di latte. In condizioni naturali (nel corpo umano), si formano dopo aver consumato latticini e siero di latte, cioè la loro formazione avviene in natura dopo aver consumato latticini, in particolare latte fermentato. Il loro effetto sulla pressione sanguigna non è stato ancora completamente determinato.

Anche i lattotripeptidi Val-Pro-Pro e Ile-Pro-Pro, prodotti dal probiotico Lactobacillus helveticus o derivati dalla caseina, provocano l'ACE inibizione e hanno funzioni antipertensive.

Equivalenti ACEI.

Gli ACE inibitori hanno potenze diverse e, di conseguenza, dosi iniziali diverse. Il dosaggio del farmaco deve essere adeguato in base alla risposta dell'organismo all'azione del farmaco, che si manifesta durante i primi cinque-dieci giorni dall'inizio del trattamento.

Dosi di ACE inibitori per l'ipertensione arteriosa.

Dosi di ACE inibitore per l'ipertensione arteriosa
Nome	Dose giornaliera equivalente	Dosaggio
Nome	Dose giornaliera equivalente	Inizio	Uso quotidiano	Dose massima
Benazepril
Captopril	50 mg (25 mg due volte al giorno)	12,5–25 mg (due o tre volte al giorno)	25-50 mg (due o tre volte al giorno)
Enalapril
Fosinopril
Lisinopril
Moexipril
Perindopril
Quinapril
Ramipril
Trandolapril

Nel 1998 sono trascorsi 100 anni dalla scoperta della renina da parte del fisiologo svedese R. Tigerstedt. Quasi 50 anni dopo, nel 1934, Goldblatt e coautori, utilizzando un modello di ipertensione renina-dipendente, dimostrarono per la prima volta il ruolo chiave di questo ormone nella regolazione dei livelli di pressione sanguigna. La sintesi dell'angiotensina II da parte di Brown-Menendez (1939) e Page (1940) fu un altro passo verso la valutazione del ruolo fisiologico del sistema renina-angiotensina. Lo sviluppo dei primi inibitori del sistema renina-angiotensina negli anni '70 (teprotide, saralazina, e poi captopril, enalapril, ecc.) ha permesso per la prima volta di influenzare le funzioni di questo sistema. Lo sviluppo successivo è stata la creazione di composti che bloccano selettivamente i recettori dell'angiotensina II. Il loro blocco selettivo è un approccio fondamentalmente nuovo per eliminare gli effetti negativi dell'attivazione del sistema renina-angiotensina. La creazione di questi farmaci ha aperto nuove prospettive nel trattamento dell'ipertensione, dell'insufficienza cardiaca e della nefropatia diabetica.

Secondo i concetti classici, il principale ormone effettore del sistema renina-angiotensina, l'angiotensina II, si forma nella circolazione sistemica a seguito di una cascata di reazioni biochimiche. Nel 1954 L. Skeggs e un gruppo di specialisti di Cleveland stabilirono che l'angiotensina è presente nel sangue circolante in due forme: come decapeptide e come octapeptide, successivamente chiamata angiotensina I e angiotensina II.

L'angiotensina I si forma a seguito della sua scissione dall'angiotensinogeno prodotto dalle cellule del fegato. La reazione viene effettuata sotto l'influenza della renina. Successivamente, questo decaptide inattivo viene esposto all'ACE e, attraverso il processo di trasformazione chimica, viene convertito nell'ottapeptide attivo angiotensina II, che è un potente fattore vasocostrittore.

Oltre all'angiotensina II, gli effetti fisiologici del sistema renina-angiotensina sono svolti da numerose altre sostanze biologicamente attive. Il più importante di essi è l'angiotensina (1-7), formata principalmente dall'angiotensina I e anche (in misura minore) dall'angiotensina II. L'eptapeptide (1-7) ha un effetto vasodilatatore e antiproliferativo. A differenza dell'angiotensina II, non influenza la secrezione di aldosterone.

Sotto l'influenza delle proteinasi, si formano molti metaboliti più attivi da angiotensina II - angiotensina III o angiotensina (2-8) e angiotensina IV o angiotensina (3-8). L'angiotensina III è associata a processi che contribuiscono ad un aumento della pressione sanguigna - stimolazione dei recettori dell'angiotensina e formazione di aldosterone.

Le ricerche degli ultimi due decenni hanno dimostrato che l’angiotensina II si forma non solo nella circolazione sistemica, ma anche in vari tessuti, dove si trovano tutti i componenti del sistema renina-angiotensina (angiotensinogeno, renina, ACE, recettori dell’angiotensina), e viene rilevata anche l'espressione dei geni della renina e dell'angiotensina II. L'importanza del sistema tissutale è dovuta al suo ruolo di primo piano nei meccanismi patogenetici della formazione di malattie del sistema cardiovascolare a livello di organo.

Secondo il concetto della natura bicomponente del sistema renina-angiotensina, al collegamento sistemico viene assegnato il ruolo principale nei suoi effetti fisiologici a breve termine. La componente tissutale del sistema renina-angiotensina fornisce un effetto a lungo termine sulla funzione e sulla struttura degli organi. La vasocostrizione e il rilascio di aldosterone in risposta alla stimolazione dell’angiotensina sono risposte immediate che si verificano in pochi secondi, in linea con il loro ruolo fisiologico nel supportare la circolazione dopo perdita di sangue, disidratazione o cambiamenti ortostatici. Altri effetti - ipertrofia miocardica, insufficienza cardiaca - si sviluppano per un lungo periodo. Per la patogenesi delle malattie croniche del sistema cardiovascolare sono più importanti le risposte lente attuate a livello tissutale rispetto a quelle rapide messe in atto dal legame sistemico del sistema renina-angiotensina.

Oltre alla conversione ACE-dipendente dell'angiotensina I in angiotensina II, sono stati stabiliti percorsi alternativi per la sua formazione. È stato riscontrato che l'accumulo di angiotensina II continua nonostante il blocco quasi completo dell'ACE da parte del suo inibitore enalapril. Successivamente, si è scoperto che a livello del legame tissutale del sistema renina-angiotensina, la formazione di angiotensina II avviene senza la partecipazione dell'ACE. La conversione dell'angiotensina I in angiotensina II viene effettuata con la partecipazione di altri enzimi: tonina, chimasi e catepsina. Queste proteinasi specifiche sono in grado non solo di convertire l'angiotensina I in angiotensina II, ma anche di scindere l'angiotensina II direttamente dall'angiotensinogeno senza la partecipazione della renina. Negli organi e nei tessuti il posto principale è occupato dalle vie ACE-indipendenti per la formazione dell'angiotensina II. Pertanto, nel miocardio umano, circa l'80% si forma senza la partecipazione dell'ACE.

Recettori dell'angiotensina II

Gli effetti principali dell'angiotensina II si realizzano attraverso la sua interazione con specifici recettori cellulari. Attualmente sono stati identificati diversi tipi e sottotipi di recettori dell'angiotensina: AT1, AT2, AT3 e AT4. Negli esseri umani si trovano solo i recettori AT1 e AT2. Il primo tipo di recettori è diviso in due sottotipi: AT1A e AT1B. In precedenza si credeva che i sottotipi AT1A e AT2B fossero presenti solo negli animali, ma ora sono stati identificati anche negli esseri umani. Le funzioni di queste isoforme non sono del tutto chiare. I recettori AT1A predominano nelle cellule muscolari lisce vascolari, nel cuore, nei polmoni, nelle ovaie e nell'ipotalamo. La predominanza dei recettori AT1A nella muscolatura liscia vascolare indica il loro ruolo nei processi di vasocostrizione. Poiché i recettori AT1B predominano nelle ghiandole surrenali, nell'utero e nell'ipofisi anteriore, si può presumere che siano coinvolti nei processi di regolazione ormonale. Si presume che la presenza di AT1C, un sottotipo di recettori, esista nei roditori, ma la loro esatta localizzazione non è stata stabilita.

È noto che tutti gli effetti cardiovascolari ed extracardiaci dell’angiotensina II sono mediati principalmente attraverso i recettori AT1.

Si trovano nei tessuti del cuore, del fegato, del cervello, dei reni, delle ghiandole surrenali, dell'utero, delle cellule endoteliali e muscolari lisce, dei fibroblasti, dei macrofagi, dei nervi simpatici periferici e nel sistema di conduzione del cuore.

Si sa molto meno sui recettori AT2 che sui recettori di tipo AT1. Il recettore AT2 fu clonato per la prima volta nel 1993 e ne fu stabilita la localizzazione sul cromosoma X. Nel corpo adulto, i recettori AT2 sono presenti in alte concentrazioni nella midollare del surrene, nell'utero e nelle ovaie, si trovano anche nell'endotelio vascolare, nel cuore e in varie aree del cervello; Nei tessuti embrionali, i recettori AT2 sono rappresentati in modo molto più ampio che negli adulti e in essi sono predominanti. Subito dopo la nascita, il recettore AT2 “si spegne” e si attiva in determinate condizioni patologiche, come ischemia miocardica, insufficienza cardiaca e danno vascolare. Il fatto che i recettori AT2 siano maggiormente rappresentati nei tessuti fetali e che la loro concentrazione diminuisca drasticamente nelle prime settimane dopo la nascita indica il loro ruolo nei processi associati alla crescita, differenziazione e sviluppo cellulare.

Si ritiene che i recettori AT2 mediano l'apoptosi, la morte cellulare programmata, che è una conseguenza naturale dei processi di differenziazione e sviluppo. Per questo motivo, la stimolazione dei recettori AT2 ha un effetto antiproliferativo.

I recettori AT2 sono considerati un contrappeso fisiologico ai recettori AT1. Sembra che controllino la crescita eccessiva mediata dai recettori AT1 o da altri fattori di crescita e controbilancino anche l'effetto vasocostrittore della stimolazione dei recettori AT1.

Si ritiene che il principale meccanismo di vasodilatazione in seguito alla stimolazione dei recettori AT2 sia la formazione di ossido nitrico (NO) da parte dell'endotelio vascolare.

Effetti dell'angiotensina II

Cuore

L'effetto dell'angiotensina II sul cuore è sia diretto che indiretto - attraverso un aumento dell'attività simpatica e della concentrazione di aldosterone nel sangue, un aumento del postcarico dovuto alla vasocostrizione. L'effetto diretto dell'angiotensina II sul cuore è un effetto inotropo, così come un aumento della crescita dei cardiomiociti e dei fibroblasti, che promuove l'ipertrofia del miocardio.

L'angiotensina II è coinvolta nella progressione dell'insufficienza cardiaca, causando effetti avversi come l'aumento del pre e postcarico sul miocardio a seguito della venocostrizione e del restringimento delle arteriole con conseguente aumento del ritorno venoso del sangue al cuore e aumento della resistenza vascolare sistemica ; ritenzione di liquidi dipendente dall'aldosterone nel corpo, che porta ad un aumento del volume sanguigno circolante; attivazione del sistema simpatico-surrene e stimolazione dei processi di proliferazione e fibroelastosi nel miocardio.

Navi

Interagendo con i recettori AT presenti nei vasi sanguigni, l'angiotensina II ha un effetto vasocostrittore, portando ad un aumento della pressione sanguigna.

Un aumento della resistenza vascolare periferica è favorito anche dall’ipertrofia e dall’iperplasia delle cellule muscolari lisce indotte dall’angiotensina II, dall’iperproduzione di collagene da parte della parete vascolare, dalla stimolazione della sintesi dell’endotelina, nonché dall’inattivazione del rilassamento vascolare mediato da NO.

Gli effetti vasocostrittori dell’angiotensina II nelle diverse parti del letto vascolare non sono gli stessi. La vasocostrizione più pronunciata dovuta al suo effetto sui recettori AT si osserva nei vasi del peritoneo, dei reni e della pelle. Un effetto vasocostrittore meno significativo si manifesta nei vasi del cervello, dei polmoni, del cuore e dei muscoli scheletrici.

Reni

Gli effetti renali dell'angiotensina II svolgono un ruolo significativo nella regolazione della pressione sanguigna. L'attivazione dei recettori AT1 nei reni favorisce la ritenzione di sodio e, quindi, la ritenzione di liquidi nel corpo. Questo processo si realizza attraverso l'aumento della sintesi dell'aldosterone e l'azione diretta dell'angiotensina II sul tubulo discendente prossimale del nefrone.

I vasi renali, soprattutto le arteriole efferenti, sono estremamente sensibili all'angiotensina II. Aumentando la resistenza dei vasi renali afferenti, l'angiotensina II provoca una diminuzione del flusso plasmatico renale e una diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare, e il restringimento delle arteriole efferenti contribuisce ad un aumento della pressione glomerulare e alla comparsa di proteinuria.

La formazione locale di angiotensina II ha un effetto decisivo sulla regolazione della funzione renale. Agisce direttamente sui tubuli renali, aumentando il riassorbimento di Na+, favorisce la contrazione delle cellule mesangiali, riducendo la superficie totale dei glomeruli.

Sistema nervoso

Gli effetti causati dall'influenza dell'angiotensina II sul sistema nervoso centrale si manifestano con reazioni centrali e periferiche. L'effetto dell'angiotensina sulle strutture centrali provoca un aumento della pressione sanguigna e stimola il rilascio di vasopressina e dell'ormone adrenocorticotropo. L'attivazione dei recettori dell'angiotensina nel sistema nervoso periferico porta ad un aumento della neurotrasmissione simpatica e all'inibizione della ricaptazione della norepinefrina nelle terminazioni nervose.

Altri effetti vitali dell'angiotensina II sono la stimolazione della sintesi e del rilascio di aldosterone nella zona glomerulosa delle ghiandole surrenali, la partecipazione ai processi di infiammazione, aterogenesi e rigenerazione. Tutte queste reazioni svolgono un ruolo importante nella patogenesi delle malattie del sistema cardiovascolare.

Farmaci bloccanti i recettori dell’angiotensina II

I tentativi di ottenere il blocco del sistema renina-angiotensina a livello dei recettori sono stati fatti già da molto tempo. Nel 1972 fu sintetizzato il peptide saralazina, antagonista dell'angiotensina II, ma non trovò uso terapeutico a causa della sua breve emivita, della sua attività agonista parziale e della necessità di somministrazione endovenosa. La base per la creazione del primo bloccante del recettore dell'angiotensina non peptidico fu la ricerca di scienziati giapponesi, che nel 1982 ottennero dati sulla capacità dei derivati dell'imidazolo di bloccare i recettori AT1. Nel 1988, un gruppo di ricercatori guidati da R. Timmermans ha sintetizzato il losartan, un antagonista non peptidico dell'angiotensina II, che è diventato il prototipo di un nuovo gruppo di farmaci antipertensivi. Utilizzato in clinica dal 1994.

Successivamente sono stati sintetizzati numerosi bloccanti dei recettori AT1, ma attualmente solo pochi farmaci hanno trovato uso clinico. Differiscono per biodisponibilità, livello di assorbimento, distribuzione nei tessuti, velocità di eliminazione e presenza o assenza di metaboliti attivi.

Principali effetti dei bloccanti dei recettori AT1

Gli effetti degli antagonisti dell'angiotensina II sono dovuti alla loro capacità di legarsi a specifici recettori di quest'ultima. Avendo un'elevata specificità e impedendo l'azione dell'angiotensina II a livello tissutale, questi farmaci forniscono un blocco più completo del sistema renina-angiotensina rispetto agli ACE inibitori. Il vantaggio dei bloccanti dei recettori AT1 rispetto agli ACE inibitori è anche l'assenza di un aumento del livello di chinine quando vengono utilizzati. In questo modo si evitano effetti collaterali indesiderati causati dall'accumulo di bradichinina, come tosse e angioedema.

Il blocco dei recettori AT1 da parte degli antagonisti dell'angiotensina II porta alla soppressione dei suoi principali effetti fisiologici:

vasocostrizione
sintesi dell'aldosterone
rilascio di catecolamine dalle ghiandole surrenali e dalle membrane presinaptiche
rilascio di vasopressina
rallentando il processo di ipertrofia e proliferazione nella parete vascolare e nel miocardio

Effetti emodinamici

Il principale effetto emodinamico dei bloccanti del recettore AT1 è la vasodilatazione e, di conseguenza, una diminuzione della pressione sanguigna.

L'efficacia antipertensiva dei farmaci dipende dall'attività iniziale del sistema renina-angiotensina: nei pazienti con elevata attività reninica agiscono in modo più forte.

I meccanismi attraverso i quali gli antagonisti dell’angiotensina II riducono la resistenza vascolare sono i seguenti:

soppressione della vasocostrizione e dell'ipertrofia della parete vascolare causata dall'angiotensina II
ridotto riassorbimento di Na+ dovuto all’azione diretta dell’angiotensina II sui tubuli renali e al ridotto rilascio di aldosterone
eliminazione della stimolazione simpatica dovuta all'angiotensina II
regolazione dei riflessi dei barocettori dovuta all'inibizione delle strutture del sistema renina-angiotensina nel tessuto cerebrale
un aumento del contenuto di angiotensina, che stimola la sintesi delle prostaglandine vasodilatatrici
diminuzione del rilascio di vasopressina
effetto modulante sull’endotelio vascolare
aumento della produzione di ossido nitrico da parte dell'endotelio dovuto all'attivazione dei recettori AT2 e dei recettori della bradichinina mediante l'aumento dei livelli di angiotensina II circolante

Tutti i bloccanti dei recettori AT1 hanno un effetto antipertensivo a lungo termine che dura 24 ore. Si manifesta dopo 2-4 settimane di terapia e raggiunge il massimo entro la 6-8a settimana di trattamento. La maggior parte dei farmaci hanno una riduzione dose-dipendente della pressione sanguigna. Non interrompono il suo normale ritmo quotidiano. Le osservazioni cliniche disponibili indicano che con la somministrazione a lungo termine di bloccanti dei recettori dell'angiotensina (per 2 anni o più), non si sviluppa resistenza alla loro azione. L’annullamento del trattamento non porta ad un aumento di rimbalzo della pressione sanguigna. I bloccanti del recettore AT1 non riducono la pressione sanguigna se rientra nei limiti normali.

Rispetto ai farmaci antipertensivi di altre classi, è stato osservato che i bloccanti dei recettori AT1, pur fornendo un effetto antipertensivo simile, causano meno effetti collaterali e sono meglio tollerati dai pazienti.

Azione sul miocardio

Una diminuzione della pressione sanguigna durante l'utilizzo dei bloccanti dei recettori AT1 non è accompagnata da un aumento della frequenza cardiaca. Ciò può essere dovuto sia ad una diminuzione dell'attività simpatica periferica sia all'effetto centrale dei farmaci dovuto all'inibizione dell'attività dell'unità tissutale del sistema renina-angiotensina a livello delle strutture cerebrali.

Particolarmente importante è il blocco dell'attività di questo sistema direttamente nel miocardio e nella parete vascolare, che contribuisce alla regressione dell'ipertrofia miocardica e della parete vascolare. I bloccanti dei recettori AT1 non solo inibiscono i fattori di crescita, la cui azione è mediata dall'attivazione dei recettori AT1, ma agiscono anche sui recettori AT2. La soppressione dei recettori AT1 favorisce una maggiore stimolazione dei recettori AT2 a causa di un aumento del contenuto di angiotensina II nel plasma sanguigno. La stimolazione dei recettori AT2 rallenta i processi di crescita e iperplasia della muscolatura liscia vascolare e delle cellule endoteliali e sopprime anche la sintesi del collagene da parte dei fibroblasti.

L'effetto dei bloccanti del recettore AT1 sui processi di ipertrofia e rimodellamento miocardico è di importanza terapeutica nel trattamento della cardiomiopatia ischemica e ipertensiva, nonché della cardiosclerosi nei pazienti con malattia coronarica. Studi sperimentali hanno dimostrato che i farmaci di questa classe aumentano la riserva coronarica. Ciò è dovuto al fatto che le fluttuazioni del flusso sanguigno coronarico dipendono dal tono dei vasi coronarici, dalla pressione di perfusione diastolica, da fattori di pressione telediastolica del ventricolo sinistro modulati dagli antagonisti dell'angiotensina II. I bloccanti del recettore AT1 neutralizzano anche la partecipazione dell'angiotensina II ai processi di aterogenesi, riducendo il danno aterosclerotico ai vasi cardiaci.

Effetto sui reni

I reni sono un organo bersaglio dell'ipertensione, la cui funzione è significativamente influenzata dai bloccanti dei recettori AT1. Il blocco dei recettori AT1 nei reni riduce il tono delle arteriole efferenti e aumenta il flusso plasmatico renale. Allo stesso tempo, la velocità di filtrazione glomerulare non cambia né aumenta.

I bloccanti del recettore AT1, promuovendo la dilatazione delle arteriole renali efferenti e riducendo la pressione intraglomerulare, nonché sopprimendo gli effetti renali dell'angiotensina II (aumento del riassorbimento di sodio, disfunzione delle cellule mesangiali, attivazione della sclerosi glomerulare), prevengono la progressione dell'insufficienza renale. Riducendo selettivamente il tono delle arteriole efferenti e, di conseguenza, riducendo la pressione intraglomerulare, i farmaci riducono la proteinuria nei pazienti con nefropatia ipertensiva e diabetica.

Va tuttavia ricordato che nei pazienti con stenosi unilaterale dell'arteria renale, i bloccanti dei recettori AT1 possono causare un aumento dei livelli di creatinina plasmatica e insufficienza renale acuta.

Il blocco dei recettori AT ha un effetto natriuretico moderato attraverso la soppressione diretta del riassorbimento del sodio nel tubulo prossimale, nonché attraverso l’inibizione della sintesi e del rilascio di aldosterone. Una diminuzione del riassorbimento del sodio mediato dall’aldosterone nel tubulo distale contribuisce in parte all’effetto diuretico.

Il losartan, l’unico bloccante del recettore AT1, ha un effetto uricosurico dose-dipendente. Questo effetto è indipendente dall'attività del sistema renina-angiotensina e dall'uso del sale da cucina. Il suo meccanismo non è ancora del tutto chiaro.

Sistema nervoso

I bloccanti dei recettori AT rallentano la neurotrasmissione inibendo l’attività simpatica periferica attraverso il blocco dei recettori adrenergici presinaptici. Durante la somministrazione intracerebrale sperimentale di farmaci, le risposte simpatiche centrali vengono soppresse a livello dei nuclei paraventricolari. Come risultato dell'effetto sul sistema nervoso centrale, il rilascio di vasopressina viene ridotto e la sensazione di sete diminuisce.

Indicazioni per l'uso dei bloccanti del recettore AT1 ed effetti collaterali

Attualmente, l’unica indicazione per l’uso dei bloccanti dei recettori AT1 è l’ipertensione. La fattibilità del loro utilizzo in pazienti con LVH, insufficienza cardiaca cronica e nefropatia diabetica è in fase di chiarimento nel corso di studi clinici.

Una caratteristica distintiva della nuova classe di farmaci antipertensivi è la buona tollerabilità, paragonabile al placebo. Gli effetti collaterali durante l'utilizzo si osservano molto meno frequentemente rispetto all'utilizzo. A differenza di questi ultimi, l'uso degli antagonisti dell'angiotensina II non è accompagnato dall'accumulo di bradichinina e dalla comparsa di una conseguente tosse. Anche l'angioedema si osserva molto meno frequentemente.

Come gli ACE inibitori, questi farmaci possono causare una diminuzione abbastanza rapida della pressione sanguigna nelle forme di ipertensione renina-dipendenti. Nei pazienti con restringimento bilaterale delle arterie renali, la funzionalità renale può deteriorarsi. I pazienti con insufficienza renale cronica corrono il rischio di sviluppare iperkaliemia a causa dell'inibizione del rilascio di aldosterone durante il trattamento.

L'uso dei bloccanti dei recettori AT1 durante la gravidanza è controindicato a causa della possibilità di disturbi nello sviluppo fetale e di morte.

Nonostante gli effetti indesiderati sopra menzionati, i bloccanti dei recettori AT1 rappresentano il gruppo di farmaci antipertensivi meglio tollerato dai pazienti con la più bassa incidenza di reazioni avverse.

Gli antagonisti dei recettori AT1 si combinano bene con quasi tutti i gruppi di farmaci antipertensivi. La loro combinazione con è particolarmente efficace.

Losartan

È il primo bloccante del recettore AT1 non peptidico, che è diventato il prototipo di questa classe di farmaci antipertensivi. È un derivato del benzilimidazolo e non ha attività agonistica sui recettori AT1, che blocca 30.000 volte più attivamente dei recettori AT2. L'emivita del losartan è breve: 1,5-2,5 ore. Durante il primo passaggio attraverso il fegato, il losartan viene metabolizzato per formare il metabolita attivo EPX3174, che è 15-30 volte più attivo del losartan e ha un'emivita più lunga. dalle 6 alle 9 ore I principali effetti biologici del losartan sono dovuti a questo metabolita. Come il losartan, è caratterizzato da un'elevata selettività per i recettori AT1 e dall'assenza di attività agonista.

La biodisponibilità del losartan assunto per via orale è solo del 33%. La sua escrezione avviene con la bile (65%) e l'urina (35%). La funzionalità renale compromessa ha scarso effetto sulla farmacocinetica del farmaco, mentre con disfunzione epatica diminuisce la clearance di entrambi gli agenti attivi e aumenta la loro concentrazione nel sangue.

Alcuni autori ritengono che l’aumento della dose del farmaco a più di 50 mg al giorno non fornisca un ulteriore effetto antipertensivo, mentre altri hanno osservato una diminuzione più significativa della pressione sanguigna quando la dose veniva aumentata a 100 mg al giorno. Un ulteriore aumento della dose non porta ad un aumento dell’efficacia del farmaco.

Grandi speranze erano legate all'uso del losartan nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica. La base erano i dati dello studio ELITE (1997), in cui la terapia con losartan (50 mg/die) per 48 settimane ha contribuito a ridurre il rischio di morte del 46% nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica rispetto al captopril prescritto 50 mg 3 volte al giorno. giorno. Poiché questo studio è stato condotto su una coorte relativamente piccola (722) di pazienti, è stato intrapreso uno studio più ampio, ELITE II (1992), che comprendeva 3152 pazienti. L'obiettivo era studiare l'effetto del losartan sulla prognosi dei pazienti con insufficienza cardiaca cronica. Tuttavia, i risultati di questo studio non hanno confermato la previsione ottimistica: la mortalità dei pazienti durante il trattamento con captopril e losartan è stata quasi la stessa.

Irbesartan

L’irbesartan è un bloccante del recettore AT1 altamente specifico. Secondo la sua struttura chimica, appartiene ai derivati dell'imidazolo. Ha un'elevata affinità per i recettori AT1, essendo 10 volte più selettivo del losartan.

Confrontando l'effetto antipertensivo dell'irbesartan alla dose di 150-300 mg/die e del losartan alla dose di 50-100 mg/die, è stato notato che 24 ore dopo la somministrazione, l'irbesartan riduceva la DBP in modo più significativo rispetto al losartan. Dopo 4 settimane di terapia, aumentare la dose per raggiungere il livello di PAD target (<90 мм рт. ст.) потребовалось у 53% больных, получавших ирбесартан, и у 61% пациентов, получавших лосартан. Дополнительное назначение гидрохлоротиазида более значительно усилило антигипертензивный эффект ирбесартана, чем лосартана.

Numerosi studi hanno dimostrato che il blocco dell'attività del sistema renina-angiotensina ha un effetto protettivo sui reni nei pazienti con ipertensione, nefropatia diabetica e proteinuria. Questo effetto si basa sull'effetto inattivante dei farmaci sull'azione intrarenale e sistemica dell'angiotensina II. Insieme ad una diminuzione sistemica della pressione sanguigna, che di per sé ha un effetto protettivo, la neutralizzazione degli effetti dell'angiotensina II a livello dell'organo aiuta a ridurre la resistenza delle arteriole efferenti. Ciò porta ad una diminuzione della pressione intraglomerulare con conseguente diminuzione della proteinuria. Ci si può aspettare che l’effetto renoprotettivo dei bloccanti dei recettori AT1 possa essere più significativo dell’effetto degli ACE inibitori. I bloccanti del recettore AT1 agiscono selettivamente a livello del recettore AT1 e bloccano più completamente il sistema renina-angiotensina nel tessuto renale, poiché interferiscono con gli effetti dell'angiotensina II di qualsiasi origine.

Diversi studi hanno esaminato l’effetto renoprotettivo dell’irbesartan in pazienti con ipertensione e diabete mellito di tipo II con proteinuria. Il farmaco ha ridotto la proteinuria e ha rallentato i processi di glomerulosclerosi.

Attualmente sono in corso studi clinici per studiare l'effetto renoprotettivo dell'irbesartan in pazienti con nefropatia diabetica e ipertensione. Uno di questi, IDNT, studia l'efficacia comparativa di irbesartan e amlodipina in pazienti con ipertensione dovuta a nefropatia diabetica.

Telmisartan

Telmisartan ha un effetto inibitorio sui recettori AT1, 6 volte maggiore di quello del losartan. È un farmaco lipofilo, grazie al quale penetra bene nei tessuti.

Un confronto tra l'efficacia antipertensiva del telmisartan e altri farmaci moderni mostra che non è inferiore a nessuno di essi.

L'effetto del telmisartan è dose-dipendente. L'aumento della dose giornaliera da 20 mg a 80 mg è accompagnato da un duplice aumento dell'effetto sulla PAS, nonché da una diminuzione più significativa della PAD. L’aumento della dose a più di 80 mg al giorno non determina un’ulteriore riduzione della pressione sanguigna.

Valsartan

Una diminuzione persistente della pressione sistolica e della pressione diastolica si verifica dopo 2-4 settimane di uso regolare, come altri bloccanti dei recettori AT1. Un aumento dell'effetto si osserva dopo 8 settimane. Il monitoraggio quotidiano della pressione arteriosa indica che valsartan non altera il normale ritmo circadiano e l'indicatore T/P è, secondo varie fonti, del 60-68%. L’efficienza non dipende dal sesso, dall’età o dalla razza. Valsartan non è inferiore in efficacia antipertensiva ad amlodipina, idroclorotiazide e lisinopril, superandoli in tollerabilità.

Nello studio VALUE, iniziato nel 1999 e che ha coinvolto 14.400 pazienti con ipertensione provenienti da 31 paesi, una valutazione comparativa dell’efficacia dell’influenza di valsartan e amlodipina sugli endpoint aiuterà a risolvere la questione se, in quanto farmaci relativamente nuovi, presentano vantaggi nell'influenzare lo sviluppo del rischio di complicanze nei pazienti con ipertensione rispetto ai diuretici e.

Si tratta di farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone. Bloccano i recettori dell'angiotensina di tipo 1 ed eliminano gli effetti dell'angiotensina II, come vasocostrizione, aumento della secrezione di aldosterone, vasopressina, norepinefrina, ritenzione di sodio e acqua, rimodellamento della parete vascolare e del miocardio e attivazione del sistema simpatico-surrenale. Di conseguenza, si realizzano gli effetti ipotensivi, antiproliferativi e natriuretici degli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II.

Attualmente, il gruppo sartana è rappresentato da quattro sottogruppi che differiscono nella struttura chimica:

derivati del bifeniltetrazolo (losartan, irbesartan, candesartan);

derivati non bifeniltetrazolici (telmisartan);

non-bifenil-non-tetrazoli (eprosartan);

composti non eterociclici (valsartan).

Losartan e candesartan sono profarmaci e agiscono attraverso i loro metaboliti attivi formati dopo la conversione nel fegato, i restanti farmaci sono forme direttamente attive.

Gli ARB differiscono anche nella natura del loro legame con i recettori. Losartan, valsartan, irbesartan, candesartan, telmisartan agiscono sui recettori AT come antagonisti AT II non competitivi, mentre l'eprosartan è un antagonista AT II competitivo. Tutti gli ARB sono caratterizzati da un'elevata affinità per il recettore AT, che supera migliaia di volte quella dell'AT II. Il blocco del RAAS, ottenuto con l'aiuto dei sartani, è il più completo possibile, poiché impedisce l'impatto su specifici recettori dell'AT II, prodotto non solo attraverso la via principale, ma anche attraverso vie aggiuntive. L'azione selettiva sui recettori AT II di tipo 1 è combinata con la preservazione del metabolismo delle encefaline, della bradichinina e di altri peptidi biologicamente attivi. Va notato che è con un aumento dell'attività del sistema chinina che sono associati effetti indesiderati degli ACE inibitori come tosse secca e angioedema. Alcuni membri della classe hanno proprietà aggiuntive: agonismo sui recettori PPARγ responsabili della sensibilità dei tessuti periferici all'insulina, effetto uricosurico e capacità di inibire il sistema nervoso simpatico. È possibile che le caratteristiche metaboliche e farmacologiche spieghino le differenze negli effetti dei farmaci sull'organismo, facendo sì che alcuni degli effetti di ogni singolo farmaco non vengano trasferiti al gruppo nel suo insieme. Tuttavia, oggi, sulla base dei risultati di ampi studi clinici, si può sostenere che tutti i sartani hanno effetti generali di classe, il principale dei quali è il controllo stabile e a lungo termine della pressione sanguigna. Inoltre, numerosi studi hanno ottenuto ulteriori effetti organoprotettivi indipendenti dalla pressione sanguigna: cardioprotezione, nefroprotezione, neuroprotezione e miglioramento del controllo glicemico.

Indicazioni:

periodo dopo l'infarto miocardico;

microalbuminuria/proteinuria;

nefropatia nel diabete II;

ipertrofia ventricolare sinistra;

fibrillazione atriale;

sindrome metabolica;

Intolleranza agli ACEI.

Di tutto il gruppo degli ARB, il più studiato sperimentalmente e clinicamente è il losartan. È per questo farmaco che si manifesta l'intero spettro di effetti positivi in varie condizioni patologiche, ed è questo farmaco il farmaco di riferimento quando si parla del gruppo nel suo insieme.

Effetti collaterali

I bloccanti dei recettori dell’angiotensina II causano molto raramente effetti collaterali. Tutti i seguenti effetti collaterali si notano solo in casi isolati.

Dal sistema cardiovascolare: reazioni ortostatiche, palpitazioni.

Dal tratto gastrointestinale: diarrea, dispepsia, nausea.

Dal sistema nervoso centrale: mal di testa, vertigini, astenia, depressione, convulsioni.

Dal lato del sangue: neutropenia, diminuzione del contenuto di emoglobina.

Dal sistema respiratorio: faringite, bronchite.

Reazioni allergiche.

Dal sistema muscolo-scheletrico: mialgia, mal di schiena, artralgia.

Iperkaliemia, aumento dell'alanina aminotransferasi (ALT).

Controindicazioni:

gravidanza,

iperkaliemia,

intolleranza individuale.

Telmisartan è controindicato anche nei pazienti con ostruzione biliare.

Interazioni farmacologiche

La combinazione di farmaci di questo gruppo con integratori di potassio e diuretici risparmiatori di potassio è indesiderabile.

Combinazioni possibili

Questo gruppo di farmaci può essere combinato con quasi tutti gli altri farmaci antipertensivi, tuttavia, con un regime terapeutico a due componenti, una combinazione con diuretici o calcio-antagonisti è considerata razionale. Inoltre, per tutti i sartani sul mercato esistono forme di dosaggio già pronte con il diuretico idroclorotiazide.

Tra i principali fattori nello sviluppo della malattia coronarica e dell'ictus, come principale causa di mortalità in Russia c'è l'ipertensione, caratterizzata da un aumento della pressione sanguigna superiore a 140/80 mmHg. Il trattamento dell’ipertensione arteriosa è un processo lungo, spesso permanente. In questa situazione è richiesto un approccio competente alla selezione della terapia antipertensiva, caratterizzato da una significativa efficacia antipertensiva, un effetto positivo sugli organi esposti agli effetti dannosi dell'ipertensione, effetti collaterali minimi e metodi di somministrazione convenienti. Secondo le raccomandazioni moderne, uno dei principali gruppi di farmaci utilizzati nel trattamento dell'ipertensione arteriosa sono i bloccanti del recettore dell'angiotensina 2 come farmaco singolo o in combinazione con altri farmaci.

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Meccanismo d'azione ed effetti farmacologici

Gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II (sartani) sono una classe di farmaci antipertensivi il cui meccanismo d'azione si basa sull'inibizione dell'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), il principale regolatore ormonale della pressione arteriosa (BP) e del volume sanguigno nell'organismo. il corpo.

Gli ARB inibiscono (inibiscono) i recettori dell'angiotensina di tipo 1, attraverso i quali vengono esercitati gli effetti negativi dell'angiotensina II, vale a dire:

aumento della pressione sanguigna dovuto alla vasocostrizione;
aumento della ricaptazione degli ioni Na+ nei tubuli renali;
aumento della produzione di aldosterone, adrenalina e renina - i principali ormoni vasocostrittori;
stimolazione dei cambiamenti strutturali nella parete vascolare e nel muscolo cardiaco;
attivazione dell'attività del sistema nervoso simpatico (eccitatorio).

L'attività eccessiva dei recettori dell'angiotensina 2 porta a cambiamenti dannosi, spesso pericolosi per la vita, negli organi interni (Tabella 1).

Attività dei recettori di tipo 1 dell'angiotensina 2 in relazione agli organi interni:

Gli ARB che agiscono selettivamente sui recettori di tipo 1 riducono il tono vascolare, migliorano la funzione miocardica diastolica, stimolano una diminuzione dell’ipertrofia del muscolo cardiaco e riducono la secrezione degli ormoni aldosterone, norepinefrina ed endotelina. Gli ARB hanno proprietà simili a un’altra classe di farmaci antipertensivi, gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACEI): entrambi i farmaci migliorano significativamente la funzionalità renale. Si raccomanda di passare dagli bloccanti dell’angiotensina II agli ACE inibitori se i primi causano tosse.

Effetti metabolici e classificazione

Gli antagonisti dei recettori dell’angiotensina, in particolare il losartan, hanno un effetto uricosurico (che favorisce l’escrezione dell’acido urico nelle urine). Questa proprietà fornisce ulteriori vantaggi alla terapia di associazione con diuretici tiazidici. La maggior parte dei farmaci presenti nell’elenco degli ARB sono in grado di aumentare la sensibilità all’insulina nei tessuti periferici. Questo effetto è dovuto all'effetto simpaticolitico, al miglioramento della funzione endoteliale e alla dilatazione dei vasi periferici.

È stato anche dimostrato che gli ARB agiscono su specifici recettori PPRAγ, che aumentano direttamente la sensibilità all'insulina a livello cellulare e stimolano una risposta antinfiammatoria, riducendo il livello di trigliceridi e acidi grassi liberi. Studi moderni hanno dimostrato la possibilità di prevenire lo sviluppo del diabete di tipo 2 durante l'assunzione di ARB.

Classificazione ARB:

Farmacologia clinica

Tutti i farmaci sono altamente attivi nel sangue, hanno una buona biodisponibilità e hanno un effetto duraturo se assunti per via orale, quindi si consiglia di assumerli una volta al giorno. Gli ARB vengono eliminati principalmente dal fegato e in piccola misura dai reni, consentendone un uso cauto nell'insufficienza renale. Poiché gli ARB hanno un'attività simile agli ACEI, gli antagonisti dell'angiotensina II non dovrebbero essere prescritti per la stenosi di entrambe le arterie renali. Eprosartan e Telmisartan sono relativamente controindicati nelle malattie del fegato e delle vie biliari, poiché oltre il 90% della loro concentrazione viene eliminata dal fegato. La farmacologia clinica dell'elenco principale dei farmaci è presentata nella Tabella 3.

Parametri farmacocinetici degli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II:

Gli ARB influenzano le interazioni neuroumorali nell'organismo, compresi i principali sistemi regolatori: il RAAS e il sistema simpatico-surrenale (SAS), che sono responsabili dell'aumento della pressione sanguigna e dell'insorgenza e progressione di patologie cardiovascolari.

Indicazioni e controindicazioni

Le principali indicazioni per la prescrizione di bloccanti del recettore dell'angiotensina:

ipertensione arteriosa;
insufficienza cardiaca cronica (classi funzionali dell'ICC II-IV secondo la classificazione della New York Heart Association NYHA in combinazioni di farmaci, quando è impossibile utilizzare o la terapia con ACE inibitori è inefficace) in trattamento complesso;
un aumento della percentuale di pazienti che hanno subito infarto miocardico acuto, complicato da insufficienza ventricolare sinistra e/o disfunzione ventricolare sinistra sistolica, con emodinamica stabile;
ridurre la probabilità di sviluppare accidenti cerebrovascolari acuti (ictus) nei pazienti con ipertensione arteriosa e ipertrofia ventricolare sinistra;
funzione nefroprotettiva nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 associato a proteinuria al fine di ridurla, regredire la patologia renale, ridurre il rischio di progressione dell'insufficienza renale cronica allo stadio terminale (prevenzione dell'emodialisi, probabilità di aumento delle concentrazioni di creatinina sierica).

Controindicazioni all'uso degli ARB: intolleranza individuale, stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell'arteria di un singolo rene, gravidanza, allattamento.

Effetti collaterali

Secondo la ricerca, i farmaci ARB hanno un numero minimo di effetti collaterali registrati. A differenza di una classe simile di farmaci antipertensivi, gli ACE inibitori, i bloccanti dei recettori dell’angiotensina II hanno una probabilità significativamente inferiore di causare tosse. Con l'aumento dei dosaggi e la combinazione con i diuretici è possibile lo sviluppo di reazioni di ipersensibilità e ipotensione ortostatica.

Se viene prescritto un ARB in pazienti con insufficienza renale cronica o stenosi dell'arteria renale non diagnosticata, si può sviluppare iperkaliemia, aumento della creatinina e dell'urea nel sangue, che richiede una riduzione del dosaggio del farmaco. Numerosi studi non hanno rivelato dati su un aumento del rischio di sviluppare il cancro con l’uso a lungo termine di bloccanti dei recettori dell’angiotensina.

Interazioni farmacologiche

I bloccanti dei recettori dell'angiotensina II possono entrare in interazioni farmacodinamiche, modificando la manifestazione dell'effetto ipotensivo, aumentando la concentrazione di potassio nel siero del sangue se combinati con diuretici risparmiatori di potassio e farmaci risparmiatori di potassio. L'interazione farmacocinetica è possibile anche con Warfarin e Digossina (Tabella 4).

Interazioni farmacologiche con bloccanti del recettore dell'angiotensina II:

Farmaco interagente	Antagonisti dei recettori dell'angiotensina II	Risultato dell'interazione
Alcol	Losartan, Valsartan, Eprosartan
Farmaci antipertensivi, diuretici	Tutto	Aumento dell'effetto ipotensivo
Farmaci antinfiammatori non steroidei, estrogeni, simpaticomimetici	Tutto	Indebolimento dell'effetto ipotensivo
Diuretici risparmiatori di potassio, farmaci contenenti potassio	Tutto	Iperkaliemia
Warfarin	Valsartan, Telmesartan	Diminuzione della concentrazione massima nel sangue, aumento del tempo di protrombina
Digossina	Telmisartan	Aumento della concentrazione massima nel sangue

Elenco dei farmaci e dei loro nomi commerciali

Attualmente, in un'economia di mercato, esiste un numero significativo di marche di farmaci contenenti lo stesso principio attivo. Per selezionare il farmaco appropriato è necessaria la consultazione con uno specialista.

Elenco degli ARB più prescritti e dei loro nomi commerciali:

Sostanza attiva	Nomi commerciali (azienda produttrice)	Caratteristiche del farmaco
Valsartan	Valz (Actavis Group hf.), Valsacor (KRKA), Valsartan-SZ (Northern Star), Diovan (Novartis Pharma)	Viene utilizzato in pazienti che hanno subito un disturbo acuto del flusso sanguigno coronarico (infarto del miocardio). Dovrebbe essere usato con cautela durante la guida, poiché la concentrazione potrebbe essere compromessa.
Irbesartan	Aprovel (Sanofi Clear SNC), Irsar (Canonpharma Production CJSC)	Non raccomandato per l'uso in pazienti affetti da iperaldosteronismo primario, in casi di stadi elevati di insufficienza renale cronica, in pazienti recentemente sottoposti a trapianto di rene
Candesartan	Angiakand (Canonpharma Production CJSC), Ordiss (Teva), Xarten (VERTEX CJSC)	Durante il trattamento possono verificarsi capogiri e aumento dell'affaticamento. Questo dovrebbe essere preso in considerazione prima di iniziare a lavorare con attrezzature o guidare veicoli.
Losartan	Lorista (KRKA-Rus), Vasotens (CNV PHARMA LIMITED), Lozap (Zentiva a.s)	Molto spesso prescritto. Ha un ulteriore effetto uricosurico. Può essere raccomandato nella terapia complessa della gotta
Telmisartan	Telsartan (Dr. Reddy's), Micardis (Boehringer Ingelheim Pharma)	Previene in modo affidabile lo sviluppo di accidenti cerebrovascolari acuti e disturbi acuti del flusso sanguigno coronarico (infarto del miocardio), ha un pronunciato effetto nefroprotettivo

Prima di iniziare a usare tali farmaci, dovresti assolutamente consultare il tuo medico.

L'angiotensina (AT) è un ormone del genere degli oligopeptidi, responsabile della costrizione dei vasi sanguigni e dell'aumento della pressione sanguigna nel corpo. La sostanza fa parte del sistema renina-angiotensina, che regola la vasocostrizione. Inoltre, l'oligopeptide attiva la sintesi dell'aldosterone, un ormone surrenale. L’aldosterone aumenta anche la pressione sanguigna. Il precursore dell'angiotensina è la proteina angiotensinogeno, prodotta dal fegato.

L'angiotensina fu isolata come sostanza indipendente e sintetizzata negli anni '30 del secolo scorso in Argentina e Svizzera.

Brevemente sull'angiotensinogeno

L'angiotensinogeno è un importante rappresentante della classe delle globuline e contiene più di 450 aminoacidi. Le proteine vengono prodotte e rilasciate costantemente nel sangue e nella linfa. Il suo livello può variare durante il giorno.

Un aumento della concentrazione di globulina avviene sotto l'influenza di glucocorticoidi, estrogeni e ormoni tiroidei. Ciò spiega l’aumento persistente della pressione sanguigna durante l’uso di contraccettivi orali a base di estrogeni.

Se la pressione sanguigna diminuisce e i livelli di Na+ scendono bruscamente, i livelli di renina aumentano e il tasso di produzione di angiotensinogeno aumenta in modo significativo.

La quantità di questa sostanza nel plasma di una persona sana è di circa 1 mmol/l. Con lo sviluppo dell'ipertensione, aumenta l'angiotensinogeno nel sangue. In questo caso si osservano periodi di attività della renina, che è espressa dalla concentrazione di angiotensina 1 (AT 1).

Sotto l'influenza della renina, sintetizzata nei reni, l'AT 1 si forma dall'angiotensinogeno. L'elemento è biologicamente inattivo, il suo unico scopo è quello di essere un precursore dell'AT 2, che si forma nel processo di scissione degli ultimi due atomi. il C-terminale della molecola ormonale inattiva.

L'angiotensina 2 è l'ormone principale del RAAS (sistema renina-angiotensina-aldosterone). Ha una pronunciata attività vasocostrittrice, trattiene sale e acqua nel corpo, aumenta la resistenza vascolare periferica e la pressione sanguigna.

Possiamo distinguere grossomodo due effetti principali che l’angiotensina II ha sul paziente:

Proliferativo. Si manifesta con un aumento del volume e della massa dei cardiomiociti, del tessuto connettivo del corpo e delle cellule arteriole, che provoca una diminuzione del lume libero. C'è una crescita incontrollata della mucosa interna del rene, un aumento del numero di cellule mesangiali.
Emodinamico. L'effetto si manifesta in un rapido aumento della pressione sanguigna e nella vasocostrizione sistemica. Il restringimento del diametro dei vasi sanguigni avviene a livello delle arteriole renali, con conseguente aumento della pressione sanguigna nei capillari.

Sotto l'influenza dell'angiotensina II, aumenta il livello di aldosterone, che trattiene il sodio nel corpo e rimuove il potassio, provocando ipokaliemia cronica. Sullo sfondo di questo processo, l'attività muscolare diminuisce e si forma un'ipertensione persistente.

La quantità di AT 2 nel plasma aumenta con i seguenti disturbi:

Cancro renale secernente renina;
Sindrome nevrotica;
ipertensione renale.

Il livello di angiotensina attiva può essere ridotto. Ciò si verifica con lo sviluppo di tali malattie:

insufficienza renale acuta;
La sindrome di Kohn.

La rimozione di un rene può portare ad una diminuzione della concentrazione ormonale.

Angiotensina III e IV

Alla fine degli anni '70 del secolo scorso fu sintetizzata l'angiotensina 3. L'ormone si forma mediante ulteriore scissione del peptide effettore in 7 aminoacidi.

L'angiotensina III ha un effetto vasocostrittore minore dell'AT 2, ma è più attiva contro l'aldosterone. Aumenta la pressione sanguigna media.

Sotto l'azione degli enzimi aminopeptidasi, l'AT III viene scomposto in 6 aminoacidi e forma l'angiotensina IV. È meno attivo di AT III ed è coinvolto nel processo di emostasi.

La funzione principale dell'oligopeptide attivo è mantenere un volume sanguigno costante nel corpo. L'angiotensina influenza il processo attraverso i recettori AT. Sono disponibili in diversi tipi: recettori AT1, AT2, AT3, AT4 e altri. Gli effetti dell'angiotensina dipendono dalla sua interazione con queste proteine.

I recettori AT2 e AT1 sono i più vicini nella struttura, quindi l'ormone attivo si lega principalmente ai recettori AT1. Come risultato di questa connessione, la pressione sanguigna aumenta.

Se, con un'elevata attività AT2, non ci sono recettori AT1 liberi, l'oligopeptide si lega ai recettori AT2. a cui è meno predisposto. Di conseguenza, vengono avviati processi antagonisti e la pressione sanguigna diminuisce.

L'angiotensina II può influenzare il corpo sia attraverso un effetto diretto sulle cellule arteriole, sia indirettamente attraverso il sistema nervoso centrale o simpatico, l'ipotalamo e le ghiandole surrenali. Il suo effetto si estende alle arterie terminali, ai capillari e alle venule di tutto il corpo.

Il sistema cardiovascolare

AT 2 ha un effetto vasocostrittore mirato. Oltre all'effetto vasocostrittore, l'angiotensina II modifica la forza di contrazione cardiaca. Agendo attraverso il sistema nervoso centrale, l’ormone modifica l’attività simpatica e parasimpatica.

L'effetto dell'AT 2 sull'organismo in generale e sul sistema cardiovascolare in particolare può essere transitorio o duraturo.

L'effetto a breve termine è espresso dalla vasocostrizione e dalla stimolazione della produzione di aldosterone. L'esposizione a lungo termine è determinata dal tessuto AT2, formato nell'endotelio delle regioni vascolari del muscolo cardiaco.

Il peptide attivo provoca un aumento del volume e della massa del miocardio e interrompe il metabolismo. Inoltre, aumenta la resistenza nelle arterie, causando uno stiramento vascolare.

Come risultato dell'effetto dell'angiotensina II sul sistema cardiovascolare, si sviluppa l'ipertrofia del ventricolo sinistro del miocardio e delle pareti arteriose e l'ipertensione intraglomerulare.

Sistema nervoso centrale e cervello

AT 2 ha un effetto diretto sul sistema nervoso e sul cervello attraverso la ghiandola pituitaria e l'ipotalamo. L'oligopeptide stimola la produzione di ACTH nella ghiandola pituitaria anteriore e attiva la sintesi della vasopressina da parte dell'ipotalamo.

L'adiuretina, a sua volta, ha un forte effetto antidiuretico, che dà luogo a:

Ritenzione idrica nel corpo, aumentando il riassorbimento dei liquidi dalla cavità dei tubuli renali nel sangue. Ciò aiuta ad aumentare il volume del sangue circolante nel corpo e a diluirlo.
Potenzia l'effetto vasocostrittore dell'angiotensina II e delle catecolamine.

L'ACTH stimola le ghiandole surrenali e aumenta la produzione di glucocorticoidi, di cui il più biologicamente attivo è il cortisolo. L'ormone, sebbene non abbia effetto vasocostrittore, potenzia l'effetto vasocostrittore delle catecolamine secrete dalle ghiandole surrenali.

Con un forte aumento della sintesi di vasopressina e ACTH, i pazienti sviluppano una sensazione di sete. Ciò è facilitato anche dal rilascio di norepinefrina attraverso un'azione diretta sul sistema nervoso simpatico.

Ghiandole surrenali

Sotto l'influenza dell'angiotensina, il rilascio di adolsterone viene attivato nelle ghiandole surrenali. Di conseguenza:

ritenzione idrica nel corpo;
aumento della quantità di sangue circolante;
aumento della frequenza delle contrazioni miocardiche;
potenziando l’effetto vasocostrittore dell’AT 2.

Tutti questi processi portano collettivamente ad un aumento della pressione sanguigna. L'effetto di livelli eccessivi di aldosterone può essere osservato durante la fase luteale del ciclo mestruale nelle donne.

Reni

In condizioni normali, l’angiotensina II non ha praticamente alcun effetto sulla funzione renale. Il processo patologico si svolge sullo sfondo di un'attività eccessiva del RAAS. Una forte diminuzione del flusso sanguigno nei tessuti renali porta all'ischemia tubulare e rende difficile la filtrazione.

Il processo di riassorbimento, che provoca una diminuzione della quantità di urina e l'eliminazione di sodio, potassio e liquidi liberi dall'organismo, porta spesso alla disidratazione e alla comparsa di proteinuria.

L'effetto a breve termine dell'AT 2 sui reni è caratterizzato da un aumento della pressione intraglomerulare. Con l'esposizione prolungata si sviluppa l'ipertrofia del mesangio.

A cosa porta l’attività funzionale dell’angiotensina II?

Un aumento a breve termine dei livelli ormonali non ha un effetto negativo pronunciato sul corpo. Un aumento a lungo termine dell'AT 2 colpisce una persona in modo completamente diverso e spesso dà origine a una serie di cambiamenti patologici:

Ipertrofia miocardica, cardiosclerosi, insufficienza cardiaca, infarto. Questi disturbi si verificano sullo sfondo dell'esaurimento del muscolo cardiaco, che si trasforma in distrofia miocardica.
Ispessimento delle pareti dei vasi sanguigni e diminuzione del lume. Di conseguenza, la resistenza arteriosa aumenta e la pressione sanguigna aumenta.
L'afflusso di sangue ai tessuti corporei si deteriora e si sviluppa una carenza di ossigeno. Innanzitutto, il cervello, il miocardio e i reni soffrono di una cattiva circolazione sanguigna. La distrofia di questi organi si sviluppa gradualmente, le cellule morte vengono sostituite da tessuto fibroso, che aggrava ulteriormente i sintomi dell'insufficienza circolatoria. La memoria si deteriora e compaiono frequenti mal di testa.
Si sviluppa resistenza all'insulina (bassa sensibilità) all'insulina, che provoca una esacerbazione del diabete mellito.

L'attività prolungata dell'ormone oligopeptidico porta ad un aumento persistente della pressione sanguigna, che può essere trattato solo con farmaci.

Livelli normali di angiotensina I e II

Per determinare il livello del peptide effettore, viene eseguito un esame del sangue, che non è diverso da un normale test ormonale.

Nei pazienti con ipertensione arteriosa, lo studio rivela l'attività della renina nel plasma. Il sangue viene prelevato da una vena per l'analisi dopo una notte di sonno di otto ore e una dieta priva di sale per 3 giorni.

Come puoi vedere, l'angiotensina II svolge un ruolo enorme nella regolazione della pressione sanguigna nel corpo. Dovresti stare attento a qualsiasi cambiamento nel livello di AT 2 nel sangue. Naturalmente, ciò non significa che con un leggero eccesso dell'ormone la pressione sanguigna salirà immediatamente a 220 mmHg. Art. e frequenza cardiaca: fino a 180 contrazioni al minuto. Fondamentalmente, l'ormone oligopeptidico non può aumentare direttamente la pressione sanguigna e provocare lo sviluppo dell'ipertensione, ma, tuttavia, è sempre attivamente coinvolto nella formazione della malattia.