Steroidní hormony jsou relativně jednoduché organické sloučeniny s nízkou molekulovou hmotností. O jejich mechanismu účinku je nyní známo více než o působení jiných hormonů. Kostra steroidních hormonů je tvořena čtyřmi uhlovodíkovými kruhy a veškerá rozmanitost je dosažena díky vedlejším skupinám - methyl, hydroxyl atd. Přestože jsou dnes známy desítky steroidních hormonů a jejich aktivních analogů, celkový počet těchto sloučenin, které v zásadě může existovat, nepřesahuje dvě stě. Toto číslo však u obratlovců zahrnuje hormony se zcela odlišnými účinky - mužské pohlavní hormony (androsterony), ženské pohlavní hormony (estrogeny) a také nepohlavní steroidní hormony nadledvin - kortikosteroidy.

Pohlavní steroidní hormony u obratlovců jsou syntetizovány v gonádách a jejich syntéza je stimulována gonadotropními hormony hypofýzy. U larev hmyzu je steroidní hormon línání, ekdyson (ecdysteron), syntetizován parathorakálními žlázami.

Dobrým modelem působení ženských pohlavních steroidních hormonů (např. estradiolu) je syntéza žloutkového proteinu oocytů - vitellogeninu v játrech kuřat nebo ovalbuminu ve vejcovodu kuřat. Ke studiu počátku syntézy vitellogeninu se často používají kohouti nebo samci žab. Normálně nemají estrogeny, vitellogenin není syntetizován a gen, který jej kóduje, je zjevně zcela neaktivní. Nicméně, když je estradiol podáván, syntéza tohoto proteinu začíná v játrech mužů. Kromě genů vitellogeninu se aktivuje i transkripce ribozomální RNA a tvorba nových ribozomů, zatímco aktivita ostatních genů klesá. Vitellogenin je intenzivně syntetizován na nové mRNA a nových ribozomech a rychle se uvolňuje do krevního řečiště. Jelikož však samci oocyty nemají, zůstává tento protein v krevní plazmě po dlouhou dobu.

Podávání estradiolu mladým slepicím a dokonce i kuřatům stimuluje diferenciaci buněk v jejich vejcovodech. Některé epiteliální buňky vejcovodu se vlivem estradiolu diferencují na žlázové buňky, ve kterých jsou aktivovány geny pro ovalbumin. Po několika dnech začíná samotná syntéza ovalbuminu.

Ve slinných žlázách larev Drosophila nebo komára Chironomus (jeho larvy jsou krvavci, živá potrava pro akvarijní ryby) lze přímo pod mikroskopem pozorovat vliv línajícího se steroidního hormonu ekdysonu na aktivitu genů. Polytenní chromozomy jsou mnohem delší a tlustší než obvykle a jejich aktivní geny vypadají jako ztluštění chromozomu. Říká se jim pufy. Již 5–10 minut po podání ekdysonu larvám je možné pozorovat výskyt několika nových obláček (jeden u Chironomus, dva u Drosophila). Ale teprve po několika hodinách se u nich vytvoří několik desítek nových obláček, jejichž vzhled je charakteristický pro larvu, která vstoupila do metamorfózy. Dá se předpokládat, že první potahy jsou výsledkem přímého působení ekdysonu. Nedávno, když byl podáván radioaktivní ekdyson, se ukázalo, že byl koncentrován v prvních aktivovaných nádechech. Pozdější aktivace zbývajících genů již nevyžaduje přímý vliv ekdysonu a je pravděpodobně regulována těmi geny, které jsou ekdysonem aktivovány v prvních minutách. Mechanismus vlivu „gen na gen“ je stále prakticky neznámý, i když tyto vlivy dobře zapadají do mnoha schémat regulace genů. Inhibitory syntézy RNA potlačují začlenění druhé řady nových potahů, ale nezabraňují vzniku prvních potahů.

Mechanismy účinku steroidních hormonů jsou nyní dobře prostudovány. Tyto hormony vstupují do buněk. V cytoplazmě cílových buněk se nachází specifický receptorový protein, který „rozpoznává“ hormon, pro který je buňka kompetentní, váže se na něj a vytváří komplex hormon-receptor. Takové komplexy migrují do jádra a podle očekávání se vážou na ty oblasti chromozomů, kde se nacházejí geny, které hormon v těchto buňkách aktivuje. Stejný steroidní hormon aktivuje různé geny v různých typech buněk, například estradiol aktivuje geny vitellogeninu v játrech a geny ovalbuminu ve vejcovodu. V důsledku toho se tyto buňky musí lišit buď svými receptory, nebo stavem svých chromozomů. Nyní převládá názor, že receptory v různých typech buněk jsou stejné. Pokud je tomu tak, pak jsou chromozomy odlišné. Předpokládá se, že v jádrech cílových buněk na odpovídajících genech jsou speciální proteiny - akceptory, se kterými se komplex hormon-receptor může vázat a nějakým (dosud nejasným) způsobem tento gen aktivovat.

Biochemie hormonů, V.250599

Lidské tělo existuje jako jeden celek díky systému vnitřních spojení, které zajišťují přenos informací z jedné buňky do druhé ve stejné tkáni nebo mezi různými tkáněmi. Bez tohoto systému není možné udržet homeostázu. Na přenosu informací mezi buňkami mnohobuněčných živých organismů se podílejí tři systémy: CENTRÁLNÍ NERVOVÝ SYSTÉM (CNS), ENDOKRINNÍ SYSTÉM (ENDOKRINNÍ ŽLÁZY) a IMUNITNÍ SYSTÉM.

Způsoby přenosu informací ve všech těchto systémech jsou chemické. Molekuly SIGNÁLU mohou být prostředníky při přenosu informace.

Tyto signální molekuly zahrnují čtyři skupiny látek: ENDOGENNÍ BIOLOGICKY AKTIVNÍ LÁTKY (mediátory imunitní odpovědi, růstové faktory atd.), NEUROMEDIÁTORY, PROTILÁTKY (imunoglobuliny) a HORMONY.

B I O C H I M I A G O R M O N O V

HORMONY jsou biologicky aktivní látky, které jsou v malých množstvích syntetizovány ve specializovaných buňkách endokrinního systému a jsou dodávány prostřednictvím cirkulujících tekutin (například krve) do cílových buněk, kde uplatňují svůj regulační účinek.

Hormony, stejně jako jiné signální molekuly, sdílejí některé společné vlastnosti.

^ OBECNÉ VLASTNOSTI HORMONŮ.

1) jsou uvolňovány z buněk, které je produkují, do extracelulárního prostoru;

2) nejsou strukturálními součástmi buněk a nepoužívají se jako zdroj energie.

3) jsou schopny specificky interagovat s buňkami, které mají receptory pro daný hormon.

4) mají velmi vysokou biologickou aktivitu - účinně působí na buňky ve velmi nízkých koncentracích (asi 10 -6 - 10 -11 mol/l).

^ MECHANISMY PŮSOBENÍ HORMONŮ.

Hormony mají vliv na cílové buňky.

CÍLOVÉ BUŇKY jsou buňky, které specificky interagují s hormony pomocí speciálních receptorových proteinů. Tyto receptorové proteiny jsou umístěny na vnější membráně buňky nebo v cytoplazmě nebo na jaderné membráně a dalších organelách buňky.

^ BIOCHEMICKÉ MECHANISMY PŘENOSU SIGNÁLU Z HORMONU DO CÍLOVÉ BUŇKY.

Jakýkoli receptorový protein se skládá z alespoň dvou domén (oblastí), které zajišťují dvě funkce:

- „rozpoznání“ hormonu;

Převod a přenos přijatého signálu do buňky.

Jak receptorový protein rozpozná molekulu hormonu, se kterou může interagovat?

Jedna z domén receptorového proteinu obsahuje oblast, která je komplementární k některé části signální molekuly. Proces vazby receptoru na signální molekulu je podobný procesu tvorby komplexu enzym-substrát a může být určen hodnotou afinitní konstanty.

Většina receptorů nebyla dostatečně prostudována, protože jejich izolace a čištění je velmi obtížné a obsah každého typu receptoru v buňkách je velmi nízký. Ale je známo, že hormony interagují se svými receptory fyzikálními a chemickými prostředky. Mezi molekulou hormonu a receptorem se tvoří elektrostatické a hydrofobní interakce. Když se receptor naváže na hormon, dochází ke konformačním změnám v receptorovém proteinu a aktivuje se komplex signální molekuly s receptorovým proteinem. Ve svém aktivním stavu může způsobit specifické intracelulární reakce v reakci na přijatý signál. Pokud je narušena syntéza nebo schopnost receptorových proteinů vázat se na signální molekuly, dochází k onemocněním – endokrinním poruchám. Existují tři typy těchto onemocnění:

1. Souvisí s nedostatečnou syntézou receptorových proteinů.

2. Souvisí se změnami ve struktuře receptoru - genetické vady.

3. Spojeno s blokováním receptorových proteinů protilátkami.

^ MECHANISMY PŮSOBENÍ HORMONŮ NA CÍLOVÉ BUŇKY.

V závislosti na struktuře hormonu existují dva typy interakce. Pokud je molekula hormonu lipofilní (například steroidní hormony), pak může pronikat lipidovou vrstvou vnější membrány cílových buněk. Pokud je molekula velká nebo polární, pak je její pronikání do buňky nemožné. Proto u lipofilních hormonů jsou receptory umístěny uvnitř cílových buněk a u hydrofilních hormonů jsou receptory umístěny ve vnější membráně.

K získání buněčné odpovědi na hormonální signál v případě hydrofilních molekul funguje mechanismus intracelulárního přenosu signálu. K tomu dochází za účasti látek zvaných „DRUHÍ MEDIÁTOŘI“. Molekuly hormonů mají velmi rozmanitý tvar, ale „druzí poslové“ nikoli.

Spolehlivost přenosu signálu je zajištěna velmi vysokou afinitou hormonu k jeho receptorovému proteinu.

Jací jsou prostředníci, kteří se podílejí na intracelulárním přenosu humorálních signálů? Jedná se o cyklické nukleotidy (cAMP a cGMP), inositoltrifosfát, protein vázající vápník – kalmodulin, ionty vápníku, enzymy podílející se na syntéze cyklických nukleotidů a také proteinkinázy – enzymy fosforylace proteinů. Všechny tyto látky se podílejí na regulaci aktivity jednotlivých enzymových systémů v cílových buňkách.

Podívejme se podrobněji na mechanismy působení hormonů a intracelulárních mediátorů. Existují dva hlavní způsoby přenosu signálu do cílových buněk ze signálních molekul s membránovým mechanismem účinku:

^ 1. SYSTÉMY ADENYL CYKLÁZY (NEBO GUANYL CYKLÁZY).

2. FOSFOINOSITIDOVÝ MECHANISMUS

ADENYLÁTOVÝ CYKLÁZOVÝ SYSTÉM.

Hlavní složky: membránový receptorový protein, G protein, enzym adenylátcykláza, guanosintrifosfát, proteinkinázy.

Kromě toho je pro normální fungování systému adenylátcyklázy zapotřebí ATP.

Schéma systému adenylátcyklázy je znázorněno na obrázku:

Jak je vidět z obrázku, receptorový protein, G-protein, vedle kterého se nachází GTP a enzym (adenylátcykláza), je zabudován do buněčné membrány.

Do doby působení hormonu jsou tyto složky v disociovaném stavu a po vytvoření komplexu signální molekuly s receptorovým proteinem dochází ke změnám v konformaci G proteinu. Výsledkem je, že jedna z podjednotek G proteinu získává schopnost vázat se na GTP.

Komplex G protein-GTP aktivuje adenylátcyklázu. Adenylátcykláza začíná aktivně přeměňovat molekuly ATP na c-AMP.

C-AMP má schopnost aktivovat speciální enzymy - proteinkinázy, které katalyzují fosforylační reakce různých proteinů za účasti ATP. V tomto případě jsou v molekulách proteinu zahrnuty zbytky kyseliny fosforečné. Hlavním výsledkem tohoto fosforylačního procesu je změna aktivity fosforylovaného proteinu. V různých typech buněk podléhají proteiny s různými funkčními aktivitami fosforylaci v důsledku aktivace systému adenylátcyklázy. Mohou to být například enzymy, jaderné proteiny, membránové proteiny. V důsledku fosforylační reakce se proteiny mohou stát funkčně aktivními nebo neaktivními.

Takové procesy povedou ke změnám v rychlosti biochemických procesů v cílové buňce.

Aktivace systému adenylátcyklázy trvá velmi krátkou dobu, protože G protein po navázání na adenylátcyklázu začíná vykazovat aktivitu GTPázy. Po hydrolýze GTP protein G obnoví svou konformaci a přestane aktivovat adenylátcyklázu. V důsledku toho se reakce tvorby cAMP zastaví.

Kromě účastníků systému adenylátcyklázy obsahují některé cílové buňky receptorové proteiny spřažené s G proteinem, které vedou k inhibici adenylátcyklázy. V tomto případě proteinový komplex GTP-G inhibuje adenylátcyklázu.

Když se tvorba cAMP zastaví, fosforylační reakce v buňce se nezastaví okamžitě: dokud budou molekuly cAMP existovat, proces aktivace proteinkináz bude pokračovat. K zastavení působení cAMP je v buňkách speciální enzym - fosfodiesteráza, který katalyzuje hydrolytickou reakci 3,5"-cyklo-AMP na AMP.

Některé látky, které mají inhibiční účinek na fosfodiesterázu (například alkaloidy kofein, teofylin), pomáhají udržovat a zvyšovat koncentraci cyklo-AMP v buňce. Pod vlivem těchto látek v těle se doba aktivace systému adenylátcyklázy prodlužuje, to znamená, že se zvyšuje účinek hormonu.

Kromě adenylátcyklázových nebo guanylátcyklázových systémů existuje také mechanismus pro přenos informací uvnitř cílové buňky za účasti vápenatých iontů a inositoltrifosfátu.

Inositoltrifosfát je látka, která je derivátem komplexního lipidu – inositolfosfatidu. Vzniká v důsledku působení speciálního enzymu - fosfolipázy „C“, která je aktivována v důsledku konformačních změn v intracelulární doméně membránového receptorového proteinu.

Tento enzym hydrolyzuje fosfoesterovou vazbu v molekule fosfatidylinositol-4,5-bisfosfátu za vzniku diacylglycerolu a inositoltrifosfátu.

Je známo, že tvorba diacylglycerolu a inositoltrifosfátu vede ke zvýšení koncentrace ionizovaného vápníku uvnitř buňky. To vede k aktivaci mnoha proteinů závislých na vápníku uvnitř buňky, včetně aktivace různých proteinkináz. A zde, stejně jako u aktivace systému adenylátcyklázy, je jedním ze stupňů přenosu signálu uvnitř buňky fosforylace proteinů, která vede k fyziologické odpovědi buňky na působení hormonu.

Speciální protein vázající vápník, kalmodulin, se účastní fosfoinositidového signalizačního mechanismu v cílové buňce. Jedná se o protein s nízkou molekulovou hmotností (17 kDa), z 30 % sestávající z negativně nabitých aminokyselin (Glu, Asp), a proto je schopen aktivně vázat Ca +2. Jedna molekula kalmodulinu má 4 vazebná místa pro vápník. Po interakci s Ca +2 dochází ke konformačním změnám v molekule kalmodulinu a komplex „Ca +2 -kalmodulin“ se stává schopným regulovat aktivitu (alostericky inhibovat nebo aktivovat) mnoho enzymů - adenylátcyklázy, fosfodiesterázy, Ca +2, Mg + 2-ATPáza a různé proteinkinázy.

V různých buňkách, kdy komplex „Ca +2-kalmodulin“ působí na isoenzymy stejného enzymu (například na adenylátcyklázu různých typů), je v některých případech pozorována aktivace a v jiných případech je pozorována inhibice reakce tvorby cAMP. pozorováno. K těmto odlišným účinkům dochází proto, že alosterická centra izoenzymů mohou obsahovat různé aminokyselinové radikály a jejich reakce na působení komplexu Ca + 2 -kalmodulinu bude různá.

Role „druhých poslů“ pro přenos signálů z hormonů v cílových buňkách tedy může být:

cyklické nukleotidy (c-AMP a c-GMP);

Ca ionty;

Komplex "Ca-kalmodulin";

diacylglycerol;

Inositoltrifosfát

Mechanismy pro přenos informací z hormonů uvnitř cílových buněk pomocí uvedených zprostředkovatelů mají společné rysy:

1. jedním ze stupňů přenosu signálu je fosforylace proteinů

2. k zastavení aktivace dochází v důsledku speciálních mechanismů iniciovaných samotnými účastníky procesu – existují mechanismy negativní zpětné vazby.

Hormony jsou hlavními humorálními regulátory fyziologických funkcí těla a jejich vlastnosti, procesy biosyntézy a mechanismy účinku jsou dnes dobře známy.

Příznaky, kterými se hormony liší od jiných signálních molekul:

1. K syntéze hormonů dochází ve speciálních buňkách endokrinního systému. V tomto případě je syntéza hormonů hlavní funkcí endokrinních buněk.

2. Hormony se vylučují do krve, často do žil, někdy do lymfy. Jiné signální molekuly mohou dosáhnout cílových buněk bez sekrece do cirkulujících tekutin.

3. Telekrinní efekt (neboli vzdálené působení) - hormony působí na cílové buňky ve velké vzdálenosti od místa syntézy.

Hormony jsou vysoce specifické látky ve vztahu k cílovým buňkám a mají velmi vysokou biologickou aktivitu.

^ CHEMICKÁ STRUKTURA HORMONŮ.

Struktura hormonů je různá. V současné době bylo popsáno a izolováno asi 160 různých hormonů z různých mnohobuněčných organismů. Podle chemické struktury lze hormony rozdělit do tří tříd:

1. Protein-peptidové hormony;

2. Deriváty aminokyselin;

3. Steroidní hormony.

Do první třídy patří hormony hypotalamu a hypofýzy (v těchto žlázách jsou syntetizovány peptidy a některé proteiny), dále hormony slinivky břišní a příštítných tělísek a jeden z hormonů štítné žlázy.

Druhá třída zahrnuje aminy, které jsou syntetizovány v dřeni nadledvin a v epifýze, stejně jako hormony štítné žlázy obsahující jód.

Třetí třídou jsou steroidní hormony, které jsou syntetizovány v kůře nadledvin a gonádách. Steroidy se od sebe liší počtem atomů uhlíku:

C 21 - hormony kůry nadledvin a progesteron;

C 19 - mužské pohlavní hormony - androgeny a testosteron;

Od 18 let - ženské pohlavní hormony - estrogeny.

Společná pro všechny steroidy je přítomnost steranového jádra, které je znázorněno na obrázku.

^ MECHANISMY PŮSOBENÍ ENDOKRINNÍHO SYSTÉMU.

Endokrinní systém je soubor endokrinních žláz a některých specializovaných endokrinních buněk v tkáních, pro které není endokrinní funkce jedinou (např. slinivka má nejen endokrinní, ale i exokrinní funkce). Jakýkoli hormon je jedním z jeho účastníků a řídí určité metabolické reakce. Zároveň existují úrovně regulace v rámci endokrinního systému – některé žlázy mají schopnost ovládat jiné.

^ OBECNÉ SCHÉMA IMPLEMENTACE ENDOKRINNÍCH FUNKCÍ V TĚLE.

Toto schéma zahrnuje nejvyšší úrovně regulace v endokrinním systému – hypotalamu a hypofýze, které produkují hormony, které samy ovlivňují procesy syntézy a sekrece hormonů v jiných endokrinních buňkách.

Ze stejného diagramu je zřejmé, že rychlost syntézy a sekrece hormonů se může měnit i vlivem hormonů z jiných žláz nebo v důsledku stimulace nehormonálními metabolity.

Vidíme také přítomnost negativní zpětné vazby (-) - inhibice syntézy a (nebo) sekrece po eliminaci primárního faktoru, který způsobil zrychlení produkce hormonů.

V důsledku toho se obsah hormonů v krvi udržuje na určité úrovni, která závisí na funkčním stavu těla.

Kromě toho si tělo obvykle vytváří malou rezervu jednotlivých hormonů v krvi (to není vidět na prezentovaném diagramu). Existence takové rezervy je možná, protože v krvi je mnoho hormonů ve stavu spojeném se speciálními transportními proteiny. Například tyroxin je vázán na globulin vázající tyroxin a glukokortikosteroidy jsou vázány na protein transkortin. Dvě formy takových hormonů – vázané na transportní proteiny a volné – jsou v krvi ve stavu dynamické rovnováhy.

To znamená, že když jsou volné formy takových hormonů zničeny, vázaná forma bude disociovat a koncentrace hormonu v krvi bude udržována na relativně konstantní úrovni. Komplex hormonu s transportním proteinem lze tedy považovat za zásobu tohoto hormonu v těle.

Jednou z nejdůležitějších otázek je otázka, jaké změny v metabolických procesech jsou pozorovány pod vlivem hormonů. Nazvěme tuto sekci:

^ ÚČINKY, KTERÉ JSOU POZOROVANÉ V CÍLOVÝCH BUŇKÁCH POD VLIVEM HORMONŮ.

Je velmi důležité, aby hormony žádné nezpůsobovaly Nový metabolické reakce v cílové buňce. Tvoří pouze komplex s receptorovým proteinem. V důsledku přenosu hormonálního signálu v cílové buňce dochází k zapnutí nebo vypnutí buněčných reakcí, které poskytují buněčnou odpověď.

V tomto případě lze v cílové buňce pozorovat následující hlavní účinky:

1) Změny v rychlosti biosyntézy jednotlivých proteinů (včetně enzymových proteinů);

2) Změna aktivity již existujících enzymů (například v důsledku fosforylace – jak již bylo ukázáno na příkladu adenylátcyklázového systému;

3) Změny membránové permeability v cílových buňkách pro jednotlivé látky nebo ionty (například pro Ca +2).

O mechanismech rozpoznávání hormonů již bylo řečeno - hormon interaguje s cílovou buňkou pouze za přítomnosti speciálního receptorového proteinu (o struktuře receptorů a jejich lokalizaci v buňce již byla řeč). Dodejme, že vazba hormonu na receptor závisí na fyzikálně-chemických parametrech prostředí – na pH a koncentraci různých iontů.

Zvláště důležitý je počet molekul receptorového proteinu na vnější membráně nebo uvnitř cílové buňky. Mění se v závislosti na fyziologickém stavu organismu, při nemocech nebo pod vlivem léků. To znamená, že za různých podmínek bude reakce cílové buňky na působení hormonu různá.

Různé hormony mají různé fyzikální a chemické vlastnosti a na tom závisí umístění receptorů pro určité hormony. Je obvyklé rozlišovat mezi dvěma mechanismy interakce mezi hormony a cílovými buňkami:

Membránový mechanismus – když se hormon váže na receptor na povrchu vnější membrány cílové buňky;

Intracelulární mechanismus – kdy se receptor pro hormon nachází uvnitř buňky, tzn. v cytoplazmě nebo na intracelulárních membránách.

Hormony s membránovým mechanismem účinku:

Všechny proteinové a peptidové hormony, stejně jako aminy (adrenalin, norepinefrin);

Intracelulární mechanismus účinku je:

Steroidní hormony a deriváty aminokyselin - tyroxin a trijodtyronin.

K přenosu hormonálního signálu do buněčných struktur dochází jedním z mechanismů. Například prostřednictvím systému adenylátcyklázy nebo za účasti Ca +2 a fosfoinozitidů. To platí pro všechny hormony s membránovým mechanismem účinku. Ale steroidní hormony s intracelulárním mechanismem účinku, které obvykle regulují rychlost biosyntézy proteinů a mají receptor na povrchu jádra cílové buňky, nevyžadují další prostředníky v buňce.

^ Vlastnosti struktury proteinů steroidních receptorů.

Nejvíce prozkoumaný je receptor pro hormony kůry nadledvin – glukokortikosteroidy (GCS). Tento protein má tři funkční oblasti:

1 - pro vazbu na hormon (C-konec)

2 - pro vazbu na DNA (centrální)

3 - antigenní oblast, současně schopná modulovat funkci promotoru během transkripce (N-terminální).

Funkce každého místa takového receptoru jsou zřejmé z jejich názvu. Je zřejmé, že tato struktura receptoru pro steroidy jim umožňuje ovlivňovat rychlost transkripce v buňce. To je potvrzeno skutečností, že vlivem steroidních hormonů je biosyntéza určitých proteinů v buňce selektivně stimulována (nebo inhibována). V tomto případě je pozorováno zrychlení (nebo zpomalení) tvorby mRNA. V důsledku toho se mění počet syntetizovaných molekul určitých proteinů (často enzymů) a mění se rychlost metabolických procesů.

BIOSYNTÉZA a SEKRÉCE HORMONŮ RŮZNÝCH STRUKTUR

^ Protein-peptidové hormony.

Při tvorbě proteinových a peptidových hormonů v buňkách žláz s vnitřní sekrecí vzniká polypeptid, který nemá hormonální aktivitu. Ale taková molekula obsahuje fragment(y) obsahující aminokyselinovou sekvenci tohoto hormonu. Taková molekula proteinu se nazývá pre-prohormon a obsahuje (obvykle na N-konci) strukturu zvanou vedoucí nebo signální sekvence (pre-). Tato struktura je představována hydrofobními radikály a je nezbytná pro průchod této molekuly z ribozomů přes lipidové vrstvy membrán do cisteren endoplazmatického retikula (ER). V tomto případě se při průchodu molekuly membránou v důsledku omezené proteolýzy odštěpí vedoucí (pre-) sekvence a prohormon se objeví uvnitř ER. Prohormon je pak transportován systémem ER do Golgiho komplexu a zde dozrávání hormonu končí. Opět, v důsledku hydrolýzy působením specifických proteináz, se odštěpí zbývající (N-koncový) fragment (pro-site). Výsledná molekula hormonu, která má specifickou biologickou aktivitu, vstupuje do sekrečních váčků a hromadí se až do sekrece.

Když jsou hormony syntetizovány z komplexních glykoproteinových proteinů (například folikuly stimulujících (FSH) nebo tyreoidálních stimulujících (TSH) hormonů hypofýzy), během procesu zrání je do struktury hormonu zahrnuta sacharidová složka.

Může dojít i k extraribozomální syntéze. Takto se syntetizuje tripeptid hormon uvolňující tyreotropin (hormon hypotalamu).

^ Hormony jsou deriváty aminokyselin

Z tyrosinu jsou syntetizovány hormony dřeně nadledvin ADRENALIN a NORADRENALIN a také hormony štítné žlázy OBSAHUJÍCÍ JOD. Při syntéze adrenalinu a norepinefrinu dochází k hydroxylaci, dekarboxylaci a methylaci tyrosinu za účasti aktivní formy aminokyseliny methioninu.

Štítná žláza syntetizuje hormony obsahující jód trijodtyronin a tyroxin (tetrajodtyronin). Při syntéze dochází k jodaci fenolické skupiny tyrosinu. Zvláště zajímavý je metabolismus jódu ve štítné žláze. Molekula glykoproteinu thyroglobulinu (TG) má molekulovou hmotnost více než 650 kDa. Přitom asi 10 % hmotnosti molekuly TG tvoří sacharidy a až 1 % jód. Záleží na množství jódu v potravinách. Polypeptid TG obsahuje 115 tyrosinových zbytků, které jsou jodovány oxidovaným jódem pomocí speciálního enzymu - tyreoidální peroxidázy. Tato reakce se nazývá organizace jódu a vyskytuje se ve folikulech štítné žlázy. V důsledku toho se z tyrosinových zbytků tvoří mono- a di-jodtyrosin. Z nich přibližně 30 % zbytků může být přeměněno na tri- a tetra-jodthyroniny v důsledku kondenzace. Ke kondenzaci a jodaci dochází za účasti stejného enzymu - tyreoidální peroxidázy. K dalšímu zrání hormonů štítné žlázy dochází ve žlázových buňkách – TG je buňkami absorbován endocytózou a vzniká sekundární lysozom jako výsledek fúze lysozomu s absorbovaným proteinem TG.

Proteolytické enzymy lysozomů zajišťují hydrolýzu TG a tvorbu T3 a T4, které se uvolňují do extracelulárního prostoru. A mono- a dijodtyrosin jsou dejodovány pomocí speciálního enzymu dejodinasy a jód může být reorganizován. Syntéza hormonů štítné žlázy je charakterizována mechanismem inhibice sekrece podle typu negativní zpětné vazby (T 3 a T 4 inhibují uvolňování TSH).

^ Steroidní hormony.

Steroidní hormony jsou syntetizovány z cholesterolu (27 atomů uhlíku) a cholesterol je syntetizován z acetyl-CoA.

Cholesterol se přeměňuje na steroidní hormony v důsledku následujících reakcí:

Eliminace vedlejších radikálů

Vznik dalších postranních radikálů v důsledku hydroxylační reakce pomocí speciálních enzymů monooxygenáz (hydroxyláz) - nejčastěji v 11., 17. a 21. pozici (někdy v 18.). V první fázi syntézy steroidních hormonů se nejprve tvoří prekurzory (pregnenolon a progesteron) a poté další hormony (kortizol, aldosteron, pohlavní hormony). Z kortikosteroidů lze vytvořit aldosteron a mineralokortikoidy.

^ SEKRÉCE HORMONŮ.

Regulováno centrálním nervovým systémem. Syntetizované hormony se hromadí v sekrečních granulích. Pod vlivem nervových vzruchů nebo pod vlivem signálů z jiných žláz s vnitřní sekrecí (tropní hormony) v důsledku exocytózy dochází k degranulaci a uvolňování hormonu do krve.

Regulační mechanismy jako celek byly prezentovány ve schématu mechanismu realizace endokrinní funkce.

^ TRANSPORT HORMONŮ.

Transport hormonů je dán jejich rozpustností. Hormony hydrofilní povahy (například protein-peptidové hormony) jsou většinou transportovány krví ve volné formě. Steroidní hormony a hormony štítné žlázy obsahující jód jsou transportovány ve formě komplexů s proteiny krevní plazmy. Mohou to být specifické transportní proteiny (transportní nízkomolekulární globuliny, protein vázající tyroxin; transkortin, protein, který transportuje kortikosteroidy) a nespecifický transport (albumin).

Již bylo řečeno, že koncentrace hormonů v krevním řečišti je velmi nízká. A může se měnit v souladu s fyziologickým stavem těla. Při poklesu obsahu jednotlivých hormonů vzniká stav charakterizovaný jako hypofunkce příslušné žlázy. A naopak zvýšení hladiny hormonů je hyperfunkce.

Stálost koncentrace hormonů v krvi je také zajištěna procesy hormonálního katabolismu.

^ KATABOLISMUS HORMONŮ.

Protein-peptidové hormony podléhají proteolýze a rozkládají se na jednotlivé aminokyseliny. Tyto aminokyseliny dále procházejí deaminací, dekarboxylací, transaminačními reakcemi a rozkládají se na konečné produkty: NH 3, CO 2 a H 2 O.

Hormony - deriváty aminokyselin podléhají oxidační deaminaci a další oxidaci na CO 2 a H 2 O. Steroidní hormony se odbourávají různě. Tělo nemá enzymové systémy, které by zajišťovaly jejich odbourávání. Co se děje během jejich katabolismu?

Dochází především k modifikaci postranních radikálů. Jsou zavedeny další hydroxylové skupiny. Hormony se stávají hydrofilnějšími. Vznikají molekuly, které představují strukturu steranu, který má ketoskupinu na 17. pozici. V této formě jsou produkty katabolismu steroidních pohlavních hormonů vylučovány močí a nazývají se 17-KETOSTEROIDY. Stanovení jejich množství v moči a krvi ukazuje obsah pohlavních hormonů v těle.

Struktura

Steroidy jsou deriváty cholesterolu.

Struktura ženských pohlavních hormonů

Syntéza

Ženské hormony: estrogeny syntetizovány ve ovariálních folikulech progesteronu- ve žlutém těle. Hormony se mohou částečně tvořit v adipocytech jako výsledek aromatizace androgenů.

Schéma syntézy steroidních hormonů (kompletní schéma)

Regulace syntézy a sekrece

Aktivujte: syntézu estrogenu - luteinizační a folikuly stimulující hormony, syntézu progesteronu - luteinizační hormon.

Snížit: pohlavní hormony prostřednictvím mechanismu negativní zpětné vazby.

1. Na začátku cyklu se několik folikulů začne zvětšovat v reakci na stimulaci FSH. Pak jeden z folikulů začne růst rychleji.
2. Pod vlivem LH granulózní buňky tohoto folikulu syntetizují estrogeny, které potlačují sekreci FSH a podporují regresi ostatních folikulů.
3. Postupná akumulace estrogenu směrem ke středu cyklu stimuluje sekreci FSH a LH před ovulací.
4. Prudký nárůst koncentrace LH může být také způsoben postupnou akumulací progesteronu (pod vlivem stejného LH) a aktivací mechanismu pozitivní zpětné vazby.
5. Po ovulaci se tvoří žluté tělísko, které produkuje progesteron.
6. Vysoké koncentrace steroidů potlačují sekreci gonadotropních hormonů, následkem čehož dochází k degeneraci žlutého tělíska a ke snížení syntézy steroidů. Tím se znovu aktivuje syntéza FSH a cyklus se opakuje.
7. Když dojde k těhotenství, je žluté tělísko stimulováno lidským choriovým gonadotropinem, který se začíná syntetizovat dva týdny po ovulaci. Koncentrace estrogenu a progesteronu v krvi se během těhotenství zvýší desetinásobně.

Hormonální změny během menstruačního cyklu

Cíle a efekty

Estrogeny

1. V pubertě estrogeny aktivují syntézu bílkovin a nukleových kyselin v reprodukčních orgánech a zajišťují tvorbu pohlavních znaků: zrychlený růst a uzavírání epifýz dlouhých kostí, určují rozložení tuku na těle, pigmentaci kůže, stimulují vývoj pochvy , vejcovody, děloha, vývoj stromatu a vývodů mléčných žláz, růst axilárního a pubického ochlupení.

2. V těle dospělé ženy:

Biochemické účinky	Jiné efekty
aktivuje syntézu transportních proteinů v játrech pro tyroxin, železo, měď atd. stimuluje syntézu krevních koagulačních faktorů - II, VII, IX, X, plazminogenu, fibrinogenu, potlačuje syntézu antitrombinu III a adhezi krevních destiček, zvyšuje syntézu HDL, potlačuje LDL, zvyšuje koncentraci TAG v krvi a snižuje cholesterol, snižuje resorpci vápníku z kostní tkáně.	stimuluje růst endometriálního glandulárního epitelu, určuje strukturu kůže a podkoží, tlumí střevní motilitu, což zvyšuje vstřebávání látek.

Progesteron

Progesteron je hlavním hormonem v druhé polovině cyklu a jeho úkolem je zajistit nástup a udržení těhotenství.

Biochemické účinky	Jiné efekty
zvyšuje aktivitu lipoproteinové lipázy na endotel kapilár, zvyšuje koncentraci inzulínu v krvi, inhibuje reabsorpci sodíku v ledvinách, je inhibitorem enzymů dýchacího řetězce, který snižuje katabolismus, urychluje odstraňování dusíku z ženského těla.	uvolňuje svaly těhotné dělohy, zvyšuje reakci dechového centra na CO2, čímž snižuje parciální tlak CO2 v krvi v těhotenství a v luteální fázi cyklu, způsobuje růst prsou během těhotenství, bezprostředně po ovulaci působí jako hemattraktant pro spermie pohybující se vejcovody.

Patologie

Hypofunkce

Vrozená nebo získaná hypofunkce gonád nevyhnutelně vede k osteoporóze. Jeho patogeneze není zcela jasná, i když je známo, že estrogeny zpomalují kostní resorpci u žen ve fertilním věku.

Hyperfunkce

Ženy. povýšení progesteronu se může projevit jako děložní krvácení a menstruační nepravidelnosti. povýšení estrogen se může projevit jako děložní krvácení.

Muži. Vysoké koncentrace estrogen vést k nedostatečnému rozvoji pohlavních orgánů (hypogonadismus), atrofii prostaty a spermatogenního epitelu varlat, ženské obezitě a růstu mléčných žláz.

• < Назад

Hydrofilní hormony nejsou schopny proniknout buněčnou membránou, a proto se přenos signálu uskutečňuje prostřednictvím membránových receptorových proteinů.

Existují tři typy těchto receptorů.

Prvním typem jsou proteiny, které mají jeden transmembránový polypeptidový řetězec.

Na receptory tohoto typu jsou napojeny hormony jako somatotropní hormon, prolaktin, inzulin a řada hormonů podobných látek – růstových faktorů. Když se hormon spojí s receptorem tohoto typu, dojde k fosforylaci cytoplazmatické části tohoto receptoru, což vede k aktivaci intermediárních proteinů (messengerů) s enzymatickou aktivitou. Tato vlastnost umožňuje mediátorovému proteinu proniknout do buněčného jádra a tam aktivovat jaderné proteiny zapojené do transkripce odpovídajících genů a mRNA. Nakonec buňka začne syntetizovat specifické proteiny, které změní její metabolismus. Schéma znázorňující tento mechanismus je uvedeno na Obr. 10.

Rýže. 10. Mechanismus působení hydrofilních hormonů na cílovou buňku,

mající receptory prvního typu

Druhým typem receptorů, které vnímají účinky hydrofilních hormonů na cílové buňky, jsou takzvané „receptory iontových kanálů“. Receptory tohoto typu jsou proteiny, které mají čtyři transmembránové fragmenty. Spojení molekuly hormonu s takovým receptorem vede k otevření transmembránových iontových kanálů, díky nimž mohou elektrolytové ionty vstupovat do protoplazmy buňky podél koncentračního gradientu. Jednak to může vést k depolarizaci buněčné membrány (např. co se děje s postsynaptickou membránou buněk kosterního svalstva při přenosu signálu z nervového motorického vlákna do svalu), jednak elektrolytové ionty (například Ca++) může aktivovat serin tyrosinkinázy a díky svému enzymatickému působení na intracelulární proteiny způsobit změny v buněčném metabolismu.

Schéma znázorňující tento mechanismus je uvedeno na Obr. jedenáct.

Rýže. 11. Mechanismus působení hydrofilních hormonů na cílovou buňku,

mající receptory druhého typu

Třetí typ receptorů, které snímají účinky hydrofilních hormonů na cílové buňky, je definován jako „receptory spojené s G-proteinem“ (zkráceně GPCR).

Pomocí G-receptorů jsou signály excitované neurotransmitery a neurotransmitery (adrenalin, norepinefrin, acetylcholin, serotonin, histamin aj.), hormony a opioidy (adrenokortikotropin, somatostatin, vasopresin, angiotensin, gonadotropin, některé růstové faktory a neuropeptidy) přenášeny do výkonného buněčného aparátu atd.). G-receptory navíc zajišťují přenos chemických signálů vnímaných chuťovými a čichovými receptory.

G receptory, stejně jako většina membránových receptorů, se skládají ze tří částí: extracelulární část, část receptoru ponořená v buněčné membráně a intracelulární část v kontaktu s G proteinem. V tomto případě je intramembránovou částí receptoru polypeptidový řetězec, který sedmkrát prochází membránou.

Funkcí G-proteinů je otevření iontových kanálů (tj. změna koncentrace elektrolytových iontů v protoplazmě cílových buněk) a aktivace mediátorových proteinů (intracelulární poslové). V důsledku toho se na jedné straně aktivují odpovídající enzymatické systémy buňky (proteinkinázy, proteinové fosfatázy, fosfolipázy) a na druhé straně získávají fosforylované proteiny se silnou enzymatickou aktivitou schopnost pronikat do buněčného jádra a tam fosforylovat a aktivovat proteiny zapojené do transkripce genů a mRNA. V konečném důsledku se buněčný metabolismus mění jak v důsledku enzymatických přeměn intracelulárních proteinů, tak v důsledku biosyntézy nových proteinů. Diagram znázorňující mechanismy interakce molekuly hormonu s G-receptorem cílové buňky je uveden na Obr. 12.

Mechanismus působení hormonů štítné žlázy na cílové buňky

Hormony T3 a T4 jsou hormony rozpustné v tucích, které jsou transportovány přes membránu do cytoplazmy cílové buňky (krok 1) a vážou se na tyreoidální receptory v jádře (krok 2). Vytvořený GR komplex interaguje s DNA (krok 3), stimuluje transkripční procesy - tvorbu mRNA (krok 4) a v důsledku toho syntézu nových proteinů na ribozomech (krok 5), což vede ke změně funkce cílové buňky (krok 6) (obr. 6.13).

Úloha hormonů štítné žlázy v procesech růstu, duševního vývoje a metabolismu

Vliv hormonů na růst. Hormony štítné žlázy jako synergisté růstového hormonu a somatomedinů (IGF-I) ve fyziologických koncentracích stimulují růst a vývoj skeletu tím, že zesilují syntézu proteinů v cílových buňkách, včetně chondrocytů a kosterních svalů.

Hormony také podporují kostní osifikaci – uzavření epifyzárních růstových plotének. Pokud jsou deficitní, růstové ploténky se dlouhodobě neuzavírají a vývoj kostí zaostává za chronologickým věkem.

Vliv hormonů na centrální nervový systém. Vývoj centrálního nervového systému u dětí po narození se provádí s povinnou účastí

RÝŽE. 6.13. Schéma mechanismu účinku hormonů štítné žlázy a jejich hlavní účinky na tělesné funkce. 1-6 - sekvence reakce hormonu se strukturami jádra a systémem pro syntézu nových proteinů

ty hormony štítné žlázy. Podporují myelinizaci a větvení procesů mozkových neuronů a rozvoj mentálních funkcí. Největší vliv se projevuje na mozkové kůře, bazálních gangliích a šroubovici. Při nedostatku hormonů štítné žlázy v perinatálním období dochází k mentální retardaci - kretinismus. Existuje velmi krátká doba po narození, kdy může hormonální substituční terapie podpořit normální duševní vývoj. Proto je důležité identifikovat hormonální nedostatky ještě před narozením dítěte.

U dospělých jsou udržovány normální mentální funkce, paměť a rychlost reflexních reakcí za účasti hormonů štítné žlázy přímo i nepřímo – v důsledku zvýšení počtu adrenergních receptorů v neuronech centrálního nervového systému.

Lidé, kteří mají nadbytek hormonů štítné žlázy, se stávají podrážděnými, neklidnými a zrychluje se rychlost myšlenkových pochodů. U lidí s nedostatkem procesů štítné žlázy se zpomalují myšlenkové pochody, zhoršuje se paměť, snižuje se rychlost reflexních reakcí.

Vliv hormonů na rychlost metabolismu. Intenzita klidového metabolismu pod vlivem hormonů se zvyšuje, což je zvláště patrné v podmínkách nadbytku hormonů štítné žlázy. Ke zvýšení rychlosti metabolismu dochází téměř ve všech cílových buňkách, s výjimkou mozku, varlat, lymfatických uzlin, sleziny a adenohypofýzy. Zvyšuje absorpci kyslíku a tvorbu tepla.

Zvýšení rychlosti metabolismu pod vlivem hormonů štítné žlázy může být založeno na jejich vlivu na syntézu buněčného enzymu proteinu - sodno-draselné ATPázy, lokalizované v buněčných membránách. Intenzivní práce sodíkovo-draslíkových pump zase zvyšuje rychlost metabolismu.

Vliv hormonů na metabolismus sacharidů. Hormony štítné žlázy ve fyziologických koncentracích potencují účinek inzulínu a podporují glykogenezi a využití glukózy.

Při zvýšení koncentrace hormonů (při stresu nebo farmakologickými prostředky) se v důsledku potenciace rozvíjí hyperglykémie. glykogenolýza, způsobené adrenalinem. Rostoucí glukoneogeneze, oxidace a absorpce glukózy ve střevě sekundárním aktivním transportem.

Vliv hormonů na metabolismus bílkovin. Hormony štítné žlázy ve fyziologických koncentracích působí anabolicky – stimulují syntézu bílkovin, ale ve vysokých koncentracích způsobují jejich katabolismus.

Vliv hormonů na metabolismus tuků. Hormony štítné žlázy stimulují všechny aspekty metabolismu tuků – syntézu lipidů, mobilizaci a využití. Zvýšení jejich koncentrace vede k lipolýza- snížení koncentrace triglyceridů, fosfolipidů v krvi a zvýšení volných mastných kyselin a glycerolu. Vlivem hormonů se zvyšuje počet receptorů pro lipoproteiny s nízkou hustotou (LDL) a snižuje se počet receptorů cholesterolu v játrech. To vede ke zvýšení uvolňování cholesterolu z těla, čímž se snižuje jeho hladina v krvi.

Metabolismus vitamínů rozpustných v tucích ovlivňují i ​​hormony štítné žlázy – jsou nezbytné pro syntézu vitamínu A z karotenu a jeho přeměnu na retinen.

Vliv hormonů na autonomní nervový systém spočívá v tom, že v cílových buňkách se zvyšuje počet beta-adrenergních receptorů, které jsou syntetizovány pod vlivem hormonů štítné žlázy, což vede ke zvýšenému účinku katecholaminů v efektorových buňkách.

Vliv hormonů na viscerální systémy. Oběhový systém. Srdeční frekvence se zrychluje v důsledku zvýšení počtu β-adrenergních receptorů v kardiostimulátoru a zvýšeného účinku katecholaminů; síla kontrakce - zvyšuje se v důsledku zvýšení zásoby těžkých řetězců α-myosinu v kardiomyocytech, které mají vysokou aktivitu ATPázy.

Dýchací systém. Prohlubuje se ventilace plic, což je adaptivní reakce na zvýšení absorpce kyslíku se zvýšením rychlosti metabolismu.