Familiární hypercholesterolémie se dědí jako autozomálně dominantní rys. Co je to dědičná (familiární) hypercholesterolémie? Léčba homozygotní formy

Familiární hypercholesterolémie je jednou z patologií, které se geneticky dědí od jednoho nebo dvou rodičů.

Hlavní příčinou dědičné hyperlipidémie je defekt v genu, který je zodpovědný za metabolismus lipoproteinů v těle.

Jaké jsou vlastnosti familiární hypercholesterolémie?

Familiární hyperlipidémie je patologie, která se nejčastěji vyvíjí ve velkých průmyslových centrech se špatnou ekologií. Tato patologie nabírá na síle, a když byla provedena studie o patologii koronárních cév, bylo zjištěno, že 10,0 % všech změn v koronárních tepnách se vyskytuje v důsledku genetické hyperlipidémie.

Studie také ukázaly, že na každých 250 zdravých genů připadá jeden mutovaný gen. Díky této odchylce dochází k nekonzistenci a poruchám ve fungování lipoproteinů a jejich transportu molekul cholesterolu.

Cholesterol se nedostává do buněk orgánů a molekuly cholesterolu se hromadí v krevním řečišti, což vede k tukové akumulaci lipidů na cévních membránách.

Při takové poruše metabolismu lipidů dochází k tvorbě aterosklerotických plátů, které zužují arteriální lumen a narušují normální transport krve podél hlavního toku.

Z tohoto důvodu se vyvíjejí patologické stavy srdečního orgánu, stejně jako cévní systém a ateroskleróza koronárních tepen je diagnostikována v mladém věku.

Cholesterol je produkován vaším vlastním tělem a pochází zvenčí s potravinami, které obsahují živočišný tuk.

Tělo syntetizuje cholesterol pomocí jaterních buněk a tvoří 75,0 % - 80,0 % celkového objemu, který se v těle nachází. Až 25,0 % lipidů pochází ze stravy. Lipidy, které jsou pro tělo prospěšné, nejsou vždy dodávány s potravou.

Dělení cholesterolu u familiární hyperlipidémie

Molekuly lipoproteinů se dělí na užitečný (dobrý) a škodlivý (špatný) cholesterol:

Dobrý (zdravý) cholesterol- Jedná se o lipoproteiny s vysokou hustotou (HDL), které jsou aktivními sběrači volných molekul lipidů a transportují je do jaterních buněk, kde jsou zužitkovány pomocí žlučových kyselin. Vysokomolekulární lipoproteiny čistí krevní oběh a obnovují průtok krve;
Škodlivý (špatný) cholesterol- Jedná se o lipoproteiny s nízkou hustotou (LDL A LDLNP), které mají schopnost usazovat se na vnitřních stranách cévních membrán a způsobovat vznik cholesterolové skvrny, která následně obrůstá molekulami vápníku a tvoří aterosklerotický plát.

Dědičnost a cholesterol se projevují následujícími faktory:

Genetické porodní onemocnění;
Srdeční záchvaty u příbuzných, které mohly vést k infarktu myokardu;
Jeden z rodičů má vysoký index LDL, který není přístupný farmakoterapii.

Důvody rozvoje hypercholesterolémie

Genetická patologie hypercholesterolémie je nejčastěji kombinována s vnějšími provokujícími faktory:

Toto není správný způsob života;
Nadváha;
Fyzická nečinnost;
Neustálý pocit stresu a neschopnost ovládat nervové napětí;
Závislosti: závislost na alkoholu a nikotinu.

Vývoj může také nastat ve spojení s patologiemi, které ovlivňují index cholesterolu:

Patologie endokrinního systému - diabetes mellitus;
Porucha funkce štítné žlázy - hypotyreóza;
Narušení fungování endokrinního orgánu - nadledvin;
Cushingův syndrom;
Patologie nefrotického syndromu;
onemocnění hypotyreózy;
Mentální anorexie.

Rozvoj hyperlipidémie může být vyvolán léky, které jsou užívány po dlouhou dobu.

Mezi tyto skupiny léků patří:

Lék Cyklosporin;
skupina beta blokátorů;
Skupina léků - glukokortikosteroidy.

Příznaky

Nejběžnějším typem genetické patologie je dědičná familiární heterozygotní hypercholesterolémie.

U tohoto typu hyperlipidemie vykazuje mutovaný gen závažné příznaky vysokého cholesterolu:

Koncentrace celkového cholesterolu je vysoká;
Nízkomolekulární lipidy (LDL) mají také zvýšenou koncentraci v krvi;
Molekuly triglyceridů mohou být normální;
Srdeční záchvaty v raném věku;
Za hrudní kostí je bolest;
Je diagnostikována angina pectoris;
Byla stanovena diagnóza zúžení koronárních tepen;
U dětí vznikají xantomy na kloubech;
Otoky v kloubech;
Tvorba tuberkul, které jsou typické pro hypercholesterolémii, na dlaních, stejně jako na ohybech falang;
Na kolenních kloubech se často objevují xantomy, projevy jsou patrné na hýždích;
Vývoj xantomu na Achillově šlaše.

Pokud jsou diagnostikovány takové známky heterozygotní hypercholesterolémie, pak je vysoká pravděpodobnost rozvoje ischemie srdečního orgánu.

Familiární heterozygotní lipidový syndrom je diagnostikován v kojeneckém věku kvůli vysoké koncentraci lipidů v krevní plazmě.

Více než 40,0 % lidí starších 30 let s heterozygotní hypercholesterolémií trpí patologiemi - polyartritidou a také tenosynovitidou. Tyto patologie mají často recidivující fázi.

Homozygotní familiární hypercholesterolémie má závažnější projevy již v prvních 10 letech života. Projevuje se rozvojem xantomů.

Pokud není zahájena okamžitá a aktivní léčba, homozygotní hyperlipidémie může způsobit časnou (až do 30 let věku) smrt.

Koncentrace lipidů v krevní plazmě dosahuje úrovně 600,0 mg/dl. až 1000,0 mg/dl.

Vývojový mechanismus

Vývoj patologie probíhá podle tohoto principu:

Cholesterol, který vstupuje do těla s jídlem krevním řečištěm, se pohybuje do tkáňových buněk;
LDL molekuly, které do nich dokonale zapadají, začnou adherovat k receptorům buněčné membrány;
Receptory jsou zodpovědné za zajištění vstupu cholesterolu do tkáňových buněk;
Pokud v těle existuje mutovaný (rozbitý) gen, pak kóduje receptory buněčné membrány a nedovolí molekulám cholesterolu, aby se s ním dostaly do kontaktu a vstoupily do buňky;
Molekuly LDL nejsou buněčnými membránami vnímány a jsou volné v krevním řečišti;
Molekuly s nízkou hustotou v krvi jsou zničeny a usazují se na vaskulárních membránách;
Množství cholesterolu nevyužitého buněčnými membránami se zvyšuje a jeho koncentrace v krevní plazmě je velmi vysoká.

Taková porucha na genové úrovni přispívá k rozvoji patologie aterosklerózy v důsledku tvorby aterosklerotických plátů lipoproteiny s nízkou molekulovou hmotností.

Vysoká koncentrace cholesterolu také vyvolává rozvoj srdečních patologií a podporuje trombózu tepen s krevními sraženinami.

Patogeneze aterosklerózy

Hypercholesterolémie sama o sobě není asymptotická patologie, ale pokud je vysoká koncentrace cholesterolu v krvi po dlouhou dobu, jistě to povede k akumulaci cholesterolových plaků a rozvoji patologie aterosklerózy.

Aterosklerotické pláty nahromaděné po desetiletí vedou ke zúžení lumen v hlavních tepnách.

Také aterosklerotické akumulace mají schopnost odlupovat se na kousky a kus cholesterolu plaku může způsobit tvorbu krevní sraženiny a blokovat lumen cévy různých průměrů.

Také aterosklerotické pláty mohou vyvolat prasknutí slabých cévních membrán, což vyvolává krvácení. Tento vývoj aterosklerózy se nejčastěji projevuje v mozkových tepnách a vede ke hemoragické mrtvici.

Pokud v důsledku rozvoje aterosklerózy v brachiocefalických hlavních tepnách proudí do mozkových tepen méně krve a mozkové buňky pociťují nedostatek výživy a kyslíku, pak je narušena jejich funkčnost a začíná se rozvíjet ischemie tkáně mozkových buněk.

Ischemický záchvat mozku se vyskytuje s vážnými příznaky:

Ischemické ataky způsobují dočasné abnormality v mozkových buňkách a časem příznaky odezní, ale pokud se ataky vyskytují systematicky a do mozku se dostává méně krve, pak to ohrožuje rozvoj ischemické cévní mozkové příhody se závažnějšími příznaky a často končící smrtí.

Pokud se v koronárních tepnách tvoří aterosklerotické pláty, pak srdeční orgán nedostává potřebnou výživu a vzniká ischemie myokardu, která se projevuje následujícími příznaky:

Bolest na hrudi;
Rozvíjí se tachykardie;
Rytmus srdce zmizí - arytmie;
Patologie angina pectoris;
Infarkt myokardu.

Při ateroskleróze tepen, která způsobuje oční ischemii, se rozvíjejí následující příznaky:

Ztráta zraku na jednom oku;
Snížené vidění u 2 očí;
Zvyšuje se nitrooční tlak;
Zataženo před očima.

Ateroskleróza dolních končetin má následující příznaky:

Také hypercholesterolémie může mít své specifické projevy v xanthelasma očních víček, stejně jako wen na těle.

Familiární genetická hypercholesterolémie - vývojové důsledky

Familiární hyperlipidémie se dědí dominantně přes autozomy, přes jednoho z rodičů. Docela vzácné, ale stále se vyskytující v lékařské praxi, když mají oba rodiče zlomený (mutovaný) gen.

Každé dítě se může stát nositelem dědičně defektního genu LDLR.

Toto riziko je 50,0 %, pokud má jeden z rodičů mutovaný gen, a 100,0 %, pokud jsou oba rodiče přenašeči zlomeného genu LDLR.

Pokud se nemoc neléčí od dětství, pak může způsobit infarkt v mladém věku a ve věku 65 - 70 let u mužů je 100,0% pravděpodobnost vzniku ischemie srdečního orgánu, která vede k infarkt.

U žen se vývoj patologie také posouvá o 5 let později - ženy pociťují takové důsledky po 70. narozeninách a blíže k 75 letům.

Diagnostika

Abyste mohli diagnostikovat familiární hypercholesterolémii, musíte kontaktovat endokrinologa, protože podle MKN se jedná o čistou hypercholesterolémii, která má kód E 78.0 a týká se patologií endokrinního orgánového systému.

Diagnóza začíná vyšetřením lékaře a poté se provádějí následující fáze studie:

Vyšetření těla pacienta na přítomnost xantomu nebo xanthelasmatu;
Sběr anamnézy, která zahrnuje informace o dědičných chorobách v rodině, informace o vrozených genetických patologiích;
Provádění výzkumu metodou auskultace;
Měření indexu krevního tlaku.
Biochemická lipidová analýza složení krve, která také zahrnuje krevní kreatinin, glukózu a index kyseliny močové;
Lipidové spektrum;
Analýza pomocí zátěžového testu k určení funkčnosti srdečního orgánu a chlopňového aparátu;
Rozbor krve pomocí imunologických testů.

Rozbor krve pomocí imunologických testů

Léčba familiární hypercholesterolémie

Léčba hyperlipidémie, i když nemá genetickou etiologii, vyžaduje rychlou odpověď na vysoký index lipoproteinů. Proces jeho snížení začíná.

Včasná terapie zabraňuje rozvoji srdečních patologií a důsledků progrese aterosklerózy.

Léčba hypercholesterolémie by měla mít především komplexní přístup:

Zbavte se špatných návyků - kouření a alkoholu;
Anticholesterolová dieta, která zahrnuje konzumaci potravin bez cholesterolu;
Nemedikamentózní terapie, která zahrnuje i změny životního stylu – zavádět každodenní stres do těla, kontrolovat nadváhu a bojovat s obezitou a vyhýbat se stresu;
Medikamentózní léčba léky ke snížení indexu cholesterolu;
Použití receptů tradiční medicíny v léčbě;
Chirurgická léčba aterosklerózy;
Neustále dodržovat preventivní opatření.

Familiární hypercholesterolémie není 100,0% léčitelná, ale neustálou léčbou lze zabránit rozvoji aterosklerózy a srdečních patologií.

Výživa pro dietu snižující cholesterol

Kromě potravin, které lze jíst při anticholesterolové dietě, musíte znát princip diety samotné a proč může snížit koncentraci cholesterolu.

Tato dieta se používá jak u familiární hyperlipidémie, tak u hypercholesterolémie, která nemá genetickou etiologii:

Jezte alespoň 6krát denně, v malých porcích;
Vyřadit z nabídky produkty připravené metodou uzení a smažení;
Za týden nesmíte jíst více než jedno vejce;
Při vaření potravin používejte minimální množství soli. Denní dávka soli není větší než 2 gramy.

Povolené a zakázané potraviny pro hypercholesterolemii:

Doporučené krmivo pro familiární hypercholesterolémii	Je přísně zakázáno jíst, pokud máte familiární hypercholesterolémii.
chlebové výrobky vyrobené z celozrnné mouky nebo s použitím otrub	bílá mouka
Žitný chléb	bílá mouka
nízkotučné fermentované mléčné výrobky	plnotučné kravské mléko, zakysaná smetana, smetana, všechny druhy tvrdých a tavených sýrů
ryby mořských odrůd s vysokým obsahem omega 3, stejně jako mořské plody	tučné červené maso
libové bílé maso (kuřecí, krůtí)	tučné červené maso
pití suchého vína (červené odrůdy), ne více než 150 - 200 mililitrů denně, pomáhá redukovat lipoproteiny	rybí konzervy, stejně jako masové konzervy, alkoholické nápoje, sycené sladké vody
rostlinný olej - olivový, sezamový, kukuřičný a slunečnicový	vepřové, hovězí, jehněčí sádlo, sádlo
zelenina a ovoce - veškeré zelí, pálivé a papriky, zelená jablka, stejně jako muškátová dýně, okurky, tykev, rajčata a čerstvý česnek, cibule.	majonézy, omáčky, kečup a konzervovaná zelenina
ořechy, semínka	bonbóny s ořechy, stejně jako ořechy glazované nebo v čokoládě
černá čokoláda	sladké a syté dezerty, zmrzlina, cukrářský krém
citrusové plody, zejména citrony a granátová jablka, stejně jako všechny čerstvé a mražené bobule, čerstvé ovoce	všechny druhy polotovarů
ovocné pěny, suflé	všechny druhy polotovarů
jíst polévky na bázi zeleninového vývaru s velkým přídavkem zahradních bylinek	hotová rychlá jídla
všechny luštěniny, obiloviny, pouze hnědá rýže	sladký kukuřičný popcorn

Produkty pro hypercholesterolémii

Drogová terapie

Léčba léky se používá v kombinaci s dietou.

Nezapomeňte, že mnoho léků na snížení cholesterolu způsobuje na tělo mnoho vedlejších účinků, takže by se neměly brát jako samoléčba:

V těžkých případech léčby familiární hypercholesterolémie se používá transplantace jaterních orgánů, která zajistí normální život bez aterosklerotických komplikací.

Preventivní opatření

Aby se zabránilo vyvolání zvýšení indexu cholesterolu v krvi s familiární hypercholesterolemií, je nutná následující prevence:

Ukončení závislosti na nikotinu;
Nepijte nápoje obsahující alkohol;
Vést aktivní životní styl a věnovat se aktivním sportovním aktivitám;
Nepodléhejte stresovým situacím a ovládejte svůj nervový systém;
Dodržujte přísnou dietu s potravinami s nízkým obsahem cholesterolu;
Neustálý boj proti obezitě, hypertenzi;
Neustálé sledování glukózového indexu.

Preventivní opatření by měla být u této kategorie pacientů prováděna po celý život.

Video: Hypercholesterolémie

Předpověď života

Pokud neustále léčíte patologii hypercholesterolémie genetické etiologie a dodržujete všechna doporučení lékaře o výživě a životním stylu, pak tato patologie nebude schopna snížit kvalitu života a prognóza je příznivá.

Pokud je familiární hypercholesterolémie léčena špatně, nebo není léčena vůbec, hrozí její rozvinutí do komplikované formy aterosklerózy, která vždy vede k vážným následkům – prognóza je nepříznivá.

Patologie spojené s poruchami metabolismu lipidů jsou dnes stále častější. Všechny nakonec vedou k rozvoji srdečních chorob a cévních problémů. Některé z nich jsou získané a některé jsou genetické povahy a jsou zděděny. Familiární hypercholesterolémie je považována za jednu z chorob genetické povahy.

Familiární hypercholesterolémie je dědičný onemocnění, ke kterému dochází v důsledku mutací v genech kódujících určité části metabolismu lipidů. K této patologii jsou náchylní zástupci všech ras a národů. Podle mezinárodní klasifikace nemocí je familiární hypercholesterolemii přiřazen kód E78. Onemocnění je součástí skupiny onemocnění, které spojuje zvýšení koncentrace cholesterolu v krvi.

Na 500 zdravých lidí připadá 1 člověk, který trpí familiární hypercholesterolemií.

U pacientů s hereditární hypercholesterolémií dochází k trvalému zvýšení koncentrace cholesterolu v krvi, zejména jeho „špatné“ frakce – lipoproteinů s nízkou hustotou. Naopak, molekul „dobrého“ cholesterolu je méně. Normálně jsou částice LDL vychytávány jaterními buňkami a využívány a částice HDL jsou syntetizovány, aby je nahradily. U genových mutací charakteristických pro familiární formu hypercholesterolémie dochází k patologickým změnám v mechanismu přirozeného využití „špatných“ molekul lipidů a produkce „užitečné“ frakce.

Porušení této přirozené rovnováhy vede časem k rozvoji patologie cévního řečiště – ateroskleróze. Zvýšené hladiny nežádoucích lipidů jsou spojeny s vysokým rizikem kardiovaskulárních příhod.

Příznaky vrozené poruchy metabolismu lipidů

Po dlouhou dobu je prvním a jediným příznakem dědičné hypercholesterolémie zvýšená koncentrace cholesterolu v séru, kterou lze pozorovat již od narození. Jde-li o heterozygotní formu familiární hypercholesterolémie, její hlavní projevy se projevují již v dospělosti. Tyto zahrnují:

xanthelasma - nahromadění tukových molekul pod kůží kolem očí;
xantomy - ukládání tuků v podkoží, které se šíří do všech oblastí těla až k Achillovým šlachám;
mastný oblouk - kolem rohovky oka jsou zaznamenány akumulace lipidů ve tvaru oblouku

Po dosažení dospělosti se u zástupců obou pohlaví rozvine ischemická choroba srdeční, která se projevuje nedostatečným prokrvením myokardu. Na tomto pozadí klesá spotřeba kyslíku srdečním svalem a jeho čerpací funkce trpí. To vede k rozvoji chronického srdečního selhání. Její příznaky jsou: dušnost při fyzické námaze i v klidu, otoky obličeje, dolních a horních končetin, cyanóza nasolabiální oblasti a distálních částí paží a nohou.

Homozygotní familiární hypercholesterolémie

Homozygotní forma se dědí jako autozomálně dominantní znak. Hlavní projevy (xantomy, xantelasmy, tukový oblouk) se stávají zřetelně viditelnými v raném dětství (do 10 let). U novorozenců s homozygotní formou familiární hypercholesterolémie je již od prvních hodin života zaznamenáván významný nadbytek sérové koncentrace cholesterolu.

V době puberty se u těchto pacientů objevují patologické stavy srdce, stejně jako velké cévy. Molekuly tuku se aktivně hromadí na stěnách koronárních cév, výstupní části aorty. To vše vede k časnému rozvoji ischemické choroby srdeční, která se u mladých lidí často stává příčinou infarktu myokardu. To často vede ke smrti.

Pacienti s homozygotní familiární hypercholesterolemií již v dětství a dospívání si stěžují na palčivou bolest u srdce, diskomfort při chůzi, závratě, bolesti šíje a hlavy. Všechny tyto příznaky jsou spojeny se stenózou cévního řečiště ve všech anatomických oblastech těla, způsobenou ukládáním přebytečného cholesterolu na jeho stěnách.

Diagnostika a možné komplikace

Pro stanovení správné diagnózy je důležitá včasná diagnostika onemocnění. Při úvodní návštěvě pacienta s podezřením na familiární hypercholesterolémii musí lékař sesbírat co nejpodrobnější anamnézu života a nemoci, podrobně rozepsat všechny obtíže a podrobně zjistit dědičnou anamnézu. Po rozhovoru následuje vizuální vyšetření, které umožní specialistovi identifikovat viditelné projevy onemocnění.

Následuje kapitulace. lipidové profily. Jedná se o speciální krevní test, který umožňuje provést kvantitativní a kvalitativní hodnocení sérových lipidů. Dětem, jejichž rodiče trpí poruchou metabolismu lipidů, by měla být ihned po narození odebrána krev ke zhodnocení jejich lipidového profilu.

K potvrzení či vyvrácení dědičné formy hypercholesterolémie je nutná řada genetických testů. K tomu je nutné vyšetřit fragment DNA odpovědný za části metabolismu tuků. Na rozbor se odebírá žilní krev.

K posouzení stavu srdce a cév, které ho zásobují, používají echokardioskopická metoda s dopplerovským měřením. To umožňuje potvrdit nebo vyloučit přítomnost organické nebo funkční patologie orgánu a zhodnotit jeho čerpací funkci. V některých případech se používá angiografie, počítačová tomografie nebo magnetická rezonance.

Výskyt komplikací familiární hypercholesterolémie závisí na cévách, jejichž orgány prodělaly největší patologické změny. Mezi nejzákeřnější důsledky tohoto onemocnění lékaři řadí infarkt myokardu, ischemické nebo hemoragické cévní mozkové příhody, chronické selhání ledvin a srdce, ischemické poškození dolních končetin (gangrénu) a vznik získaných chlopenních vad.

Familiární hypercholesterolémie

Familiární hypercholesterolémie(zkráceně FH) je genetické onemocnění charakterizované vysokými hladinami cholesterolu v krvi, zejména velmi vysokými hladinami lipoproteinů s nízkou hustotou (LDL, takzvaný „špatný cholesterol“), a také časným (např. mladý věk) nástup kardiovaskulárních chorob. Mnoho pacientů má mutace v genu receptoru LDL, který kóduje odpovídající protein receptoru LDL (obvykle zodpovědný za vychytávání LDL z krevního řečiště) nebo apolipoprotein B (apo-B), což je část LDL, která se váže na receptor ( proces nezbytný pro vazbu LDL na receptor). Mutace v jiných genech se objevují v poměrně vzácných případech. U pacientů, kteří mají jednu abnormální kopii (heterozygotní forma FH) genu LDLPR, se může kardiovaskulární onemocnění objevit předčasně (často ve věku 30 až 40 let). Přítomnost dvou abnormálních kopií (homozygotní forma FH) může způsobit závažné kardiovaskulární onemocnění i u dětí.

Heterozygotní FH je běžná genetická porucha, která se vyskytuje u 1:500 lidí v obecné populaci ve většině zemí, je mnohem méně častá a vyskytuje se u 1:1 000 000 novorozenců.
Heterozygotní FH se obvykle léčí statiny, sekvestranty žlučových kyselin nebo jinými léky snižujícími hladinu lipidů, které snižují hladinu cholesterolu. První detekce FH u pacientů obvykle vyžaduje genetické poradenství. Homozygotní FH vyžaduje rozsáhlou léčbu, protože medikamentózní terapie je často neúčinná a může vyžadovat jinou léčbu, včetně LDL aferézy (odstranění LDL, podobně jako dialýza nebo plazmaferéza) a ve vybraných případech transplantace jater.

Příznaky a symptomy

Fyzické znaky
Vysoký cholesterol, zejména v mladém věku, obvykle nezpůsobuje žádné příznaky. Cholesterol se může ukládat v různých částech těla a může být viditelný zvenčí, například v nažloutlých skvrnách kolem očních víček (xanthelasma), na vnějším okraji duhovky (rohovkový oblouk) a jako hrudky ve šlachách rukou, lokty, kolena a chodidla, zejména Achillova šlacha (xantom šlachy).

Změny v oběhovém systému
Zrychlené ukládání cholesterolu na stěnách tepen vede k ateroskleróze, která je hlavní příčinou kardiovaskulárních onemocnění. Nejčastějším problémem FH je rozvoj ischemické choroby srdeční (ateroskleróza věnčitých tepen zásobujících srdce krví) v dřívějším věku, než by se u běžné populace očekávalo. To může vést k angíně (stahování na hrudi během cvičení) nebo srdečnímu infarktu. Méně často jsou postiženy tepny v mozku, což může vést k přechodnému ischemickému záchvatu (krátké epizody slabosti na jedné straně těla nebo neschopnost mluvit) a někdy k ischemické mrtvici. Periferní obliterující endarteritida (ucpání tepen v nohách) se vyskytuje především u lidí s FH, kteří kouří, což může způsobit bolesti lýtkových svalů při chůzi a při odpočinku (intermitentní klaudikace) a problémy spojené se sníženým prokrvením nohou (např. gangréna ).
Pokud začnou lipidy unikat do aortální chlopně (srdeční chlopně mezi levou komorou a aortou) nebo vzestupné aorty (těsně nad chlopní), ztluštění stěn aorty může způsobit zúžení průchodu nazývané aortální stenóza. Supravalvulární aortální stenóza (kornatění aorty nad úrovní aortální chlopně) se může vyskytnout u více než poloviny homozygotních pacientů, zatímco u heterozygotů je postižení méně pravděpodobné. Aortální stenóza je charakterizována dušností, bolestí na hrudi, dočasnou závratí nebo ztrátou vědomí a příznaky často připomínají angínu.
Riziko aterosklerózy se zvyšuje s věkem u těch, kteří kouří, mají cukrovku, vysoký krevní tlak a v rodinné anamnéze mají kardiovaskulární onemocnění.

Diagnostika

Měření krevních lipidů
Hladiny cholesterolu mohou být občas stanoveny při rutinních lékařských prohlídkách pro zdravotní pojištění nebo při prohlídkách v zaměstnání. Lékař může nařídit krevní test (úplný lipidogram), pokud jsou pozorovány vnější fyzické příznaky, jako je xanthelasma, xantom, rohovkový oblouk, rozvíjejí se příznaky kardiovaskulárního onemocnění nebo má někdo z rodiny FH. Výsledky testů odpovídající hyperlipoproteinémii typu IIa podle Fredricksonovy klasifikace jsou typicky doprovázeny: zvýšeným celkovým cholesterolem, výrazně zvýšeným lipoproteinem s nízkou hustotou (LDL), normálním lipoproteinem s vysokou hustotou (HDL) a normálními hladinami triglyceridů. LDL je obvykle nad 95. percentilem, tzn. 95 % zdravé populace bude mít nižší hladiny LDL, ačkoli pacienti s mutacemi apo-B mají hladiny LDL pod touto hladinou ve 25 % případů. Hladiny cholesterolu mohou být významně
vyšší u pacientů s FH, kteří jsou obézní.

Mutační analýza
Pokud je zjištěn izolovaný vysoký LDL cholesterol a klinická kritéria (někdy se mírně liší v závislosti na zemi), měly by být provedeny genetické testy na mutace LDL receptoru a mutace apo-B. Mutace jsou přítomny v 50 až 80 % případů a ti bez mutací mají často vyšší hladiny triglyceridů a ve skutečnosti mohou mít jiné příčiny vysokého cholesterolu, jako je kombinovaná hyperlipidémie způsobená metabolickým syndromem.

Diferenciální diagnostika
FH je nutné odlišit od familiární kombinované hyperlipidémie a polygenní hypercholesterolémie. Genetický screening v tomto případě umožňuje jasnou diferenciální diagnostiku. Diagnózu může potvrdit hladina lipidů a přítomnost xantomů. Sitosterolémie a cerebrotendinální xantomatóza jsou dvě vzácná onemocnění, která se mohou také projevovat předčasnou aterosklerózou a xantomy. Posledně jmenovaný stav může také způsobit neurologické nebo psychiatrické projevy, kataraktu, průjem a kosterní abnormality.

Genetika
Běžnými genetickými defekty u FH jsou mutace LDLPR (vyskytující se v 1:500 případů v závislosti na populaci), mutace apo-B (vyskytující se v 1:1000), mutace genu PCSK9 vyskytující se u méně než 1:2500 lidí a LDLPR1. Příbuzným onemocněním je sitosterolémie, která má mnoho společného s FH a charakteristické rysy akumulace cholesterolu ve tkáních, v důsledku mutací v genech ABCG5 a ABCG8.

LDL receptor
Schematický popis proteinu LDL receptoru.
Gen LDL receptoru se nachází na krátkém raménku chromozomu 19 (19p13.1-13.3). Skládá se z 18 exonů a pokrývá 45 párů bází a protein genového produktu obsahuje ve své zralé formě 839 aminokyselin. Jedna abnormální kopie (heterozygotní) FH způsobuje kardiovaskulární onemocnění po 50. roce věku přibližně ve 40 % případů. Přítomnost dvou abnormálních kopií (homozygotů) vede k urychlení nástupu aterosklerózy v dětském věku včetně komplikací jí způsobených. Plazmatické hladiny LDL jsou nepřímo úměrné aktivitě LDL receptoru (LDL). U homozygotů je aktivita LPNPR nižší než 2 %, zatímco u heterozygotů je defektní zpracování LPNPR v rozmezí 2–25 % v závislosti na povaze mutací. Je známo více než 1000 různých mutací.
Existuje pět hlavních tříd FH podle mutací LDLC:
. Třída I: LDLPR není vůbec syntetizován.
. Třída II: LDLPR není správně transportován z endoplazmatického retikula do Golgiho aparátu pro expresi na buněčném povrchu;
. Třída III: LDLNR správně neváže LDL na buněčném povrchu kvůli defektu buď apolipoproteinu B100 (R3500Q) nebo LDL-R);
. Třída IV: LDLPR sousedící s LDL se správně nesestavuje do dutin potažených klatrinem pro endocytózu zprostředkovanou receptory.
. Třída V: LDLPR se nevrací na buněčný povrch.

Apo-B
Apo-B, ve své formě Apo-B100, je hlavní apolyproteinová nebo proteinová část lipoproteinového laloku. Jeho gen se nachází na druhém chromozomu (2p24-p23) o délce mezi 21,08 a 21,12 Mb. FH je často spojena s mutací R3500Q, která způsobuje glutaminovou substituci argininu na pozici 3500. Mutace se nachází na části proteinu, která se normálně spojuje s LDL receptorem, ale vazba je v důsledku mutací narušena. Stejně jako u LDL-C určuje závažnost hypercholesterolémie počet abnormálních kopií.

PCSK9
Mutace v genu protein konvertáza subtilisin/kexin typu 9 (PCSK9) byly spojeny s autozomálně dominantním (tj. je potřeba pouze jedna abnormální kopie) FH, jak bylo ukázáno v roce 2003. Gen se nachází na chromozomu 1 (1p34.1-P32) a kóduje protein o 666 aminokyselinách, který je exprimován v játrech. Bylo navrženo, že PCSK9 způsobuje FH hlavně snížením počtu LDL receptorů v jaterních buňkách.

LPNSCHRAB1 (LDLRAP1)
Abnormality v genu ARH, také známém jako LLPRAB1, byly poprvé popsány v jedné rodině v roce 1973. Na rozdíl od jiných příčin jsou pro vznik FH (autosomálně recesivní dědičnost) nutné 2 mutantní kopie genu. Genové mutace obvykle způsobují syntézu zkráceného proteinu. Skutečná role tohoto jevu není zcela jasná, nicméně zjevně hraje určitou funkci ve spojeních mezi LDL receptory a klatrinem potaženými dutinami. Pacienti s autozomálně recesivní hypercholesterolemií mívají závažnější projevy onemocnění než heterozygoti s mutacemi LDLPR, ale poněkud mírnější než homozygoti s mutacemi genu LDLPR.

Patofyziologie
Cholesterol je syntetizován enzymatickou metabolickou cestou zahrnující HMG-CoA reduktázu.
LDL cholesterol typicky cirkuluje v těle po dobu 2,5 dne a poté se váže na LDL receptor v jaterních buňkách a je endocytován, což vede k absorpci. LDL je odstraněn z krevního řečiště, syntéza cholesterolu v játrech je potlačena snížením aktivity dráhy HMG-CoA reduktázy. U FH je funkce LDL receptoru narušena nebo chybí a LDL cirkuluje průměrně 4,5 dne, což má za následek významné zvýšení hladiny LDL-C v krvi s normálními hladinami ostatních lipoproteinů. Během apo-B mutací vede snížená kombinace LDL částic s receptorem ke zvýšení hladin LDL cholesterolu. Dnes není přesně známo, jak mutace PCSK9 a ARH způsobují dysfunkci LDL receptoru v mutaci.
Ačkoli se ateroskleróza vyskytuje v různé míře u všech lidí, u pacientů s FH se rozvíjí rychleji v důsledku nadměrné hladiny LDL. Závažnost rozvoje aterosklerózy závisí na počtu LDL receptorů, které jsou ještě exprimovány, a na stupni dysfunkce těchto receptorů. U mnoha heterozygotních pacientů s FH je funkce receptoru narušena pouze částečně a hladiny LDL zůstávají relativně nízké. U těžších homozygotních forem není receptor exprimován vůbec.
Některé kohortové studie FH naznačují, že další rizikové faktory mají tendenci hrát významnou roli v rozvoji aterosklerózy, pokud má pacient gen FH. Kromě klasických rizikových faktorů, jako je kouření cigaret, vysoký krevní tlak (hypertenze) a cukrovka, genetické studie prokázaly, že běžné abnormality v protrombinovém genu (G20210A) zvyšují riziko kardiovaskulárních onemocnění u pacientů s FH.
Několik studií ukázalo, že vysoké hladiny apolipoproteinu A byly dalším rizikovým faktorem pro rozvoj ischemické choroby srdeční. Zvýšené riziko bylo zjištěno také u pacientů se specifickým genotypem angiotensin-konvertujícího enzymu ACE.

Testy k detekci FH
Ačkoli nákladově efektivním přístupem pro pacienty je vyhledávání případů FH mezi rodinnými příslušníky, byly navrženy jiné strategie, jako je obecný screening od 16 let. Druhý přístup může být krátkodobě méně efektivní z hlediska nákladů (5-10 rublů), ale z dlouhodobého hlediska by takové studie byly mimořádně účinné, protože by bylo možné odhalit nositele odpovídajících genů a zapojit se do včasné prevence onemocnění. .

Léčba

Heterozygotní forma SG
FH se zpravidla ve standardních situacích léčí léky ze skupiny statinů. Statiny působí tak, že inhibují enzym C-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzym A reduktázu (HMG-CoA reduktázu) v játrech. Zároveň játra produkují více LDL receptorů, které pomáhají odstraňovat cirkulující LDL z krevního řečiště. Statiny jsou účinné při snižování hladiny cholesterolu a LDL, i když je někdy nutná další léčba jinými léky, jako jsou sekvestranty žlučových kyselin (cholestyramin nebo kolestipol), niaciny nebo fibráty.
Nezbytná je také kontrola dalších rizikových faktorů kardiovaskulárních onemocnění, protože riziko zůstává mírně zvýšené ve srovnání s běžnou populací, i když jsou hladiny cholesterolu pod kontrolou. Odborníci doporučují, aby rozhodnutí o léčbě pacientů s FH statiny nebyla založena na konvenčních nástrojích predikce rizik (jako jsou ty, které navrhuje Framinghamská studie), protože mají tendenci podceňovat riziko kardiovaskulárních onemocnění u této skupiny pacientů. Na rozdíl od zbytku populace má FH od narození vysoké hladiny cholesterolu, což zvyšuje riziko výskytu onemocnění v rodině. Před zavedením statinů se ke snížení hladiny LDL-cholesterolu užíval klofibrát (starší lék ve skupině fibrátů, často spojený se žlučovými kameny), probukol (zejména u velkých xantomů) a tyroxin.
Kontroverzní je použití ezetimibu, který narušuje vstřebávání cholesterolu ve střevě. Ačkoli snižuje LDL cholesterol, nevykazuje zlepšení markeru aterosklerózy známého jako ztluštění intima-media. Proto přínos léčby ezetimibem v léčbě FH není v současnosti znám.
Dosud neexistují žádné intervenční studie, které by přímo prokázaly mortalitu snížení hladiny cholesterolu u pacientů s FH. Je pravděpodobné, že přínosy se projeví v závislosti na počtu studií provedených u lidí, kteří mají polygenní hypercholesterolémii (ve které hraje dědičnost menší roli). Observační studie z velkého britského registru však ukázala, že mortalita pacientů s FH začala mírně klesat od počátku 90. let, kdy byly k léčbě zavedeny statiny.

Homozygotní forma SG
Homozygotní FH se léčí obtížněji. LDL receptory fungují minimálně, pokud vůbec. Pouze statiny ve vysokých dávkách, často v kombinaci s jinými léky, jsou středně účinné ve zlepšení hladiny lipidů. Pokud medikamentózní terapie nedokáže snížit hladinu cholesterolu, lze použít LDL aferézu, což je odstranění LDL z krve v procesu podobném dialýze. Ve velmi závažných případech lze zvážit transplantaci jater, která zajistí játrům normální fungování LDL receptorů a povede k rychlému zlepšení hladiny cholesterolu, ale zvyšuje se tím riziko komplikací ze samotného transplantátu (jako je odmítnutí štěpu, infekce, popř. negativní účinky cytostatické léčby nezbytné k zastavení reakce těla na transplantaci). Mezi další chirurgické metody patří: parciální ileální bypass, kdy se část tenkého střeva nepodílí na vstřebávání živin, potažmo cholesterolu, navíc portokavální anastomóza, kdy je portální žíla napojena na dolní dutou žílu, umožňující krev s živiny ze střeva k obejití jater. Inhibice mikrosomálního triglyceridového transferového proteinu např. lékem AEGR-733, který je v současnosti studován, a jako možnost léčby se studuje infuze rekombinantního lidského proteinu apolipoprotein A1. Genová terapie je považována za budoucí možnost léčby.

Dětští pacienti
Vzhledem k tomu, že FH je přítomna od narození a aterosklerotické změny mohou začít brzy v životě, je někdy nutné léčit mladé lidi nebo dokonce dospívající se známkami kardiovaskulárního onemocnění, které by se u průměrného člověka objevily později. Pro větší bezpečnost mnoho lékařů upřednostňuje použití sekvestrantů žlučových kyselin a fenofibrátů u dětí, protože jsou licencovány pro použití u dětí. Zdá se však, že statiny jsou bezpečné a účinné jak u starších dětí, tak u dospělých.
Mezioborový panel v roce 2006 doporučil, aby časná kombinovaná léčba u dětí s nejvyšším rizikem homozygotní FH zahrnovala LDL aferézu, statiny a inhibitory vychytávání cholesterolu.

Epidemiologie
Ve většině studované populace se heterozygotní FH vyskytuje přibližně u 1:500 lidí, ale ne u každého se rozvinou příznaky. Homozygotní FH se vyskytuje přibližně v 1:1 000 000 případů.
Mutace LDLNR jsou běžnější u určitých populací kvůli genetickému jevu známému jako efekt zakladatele – byly založeny malou skupinou lidí, z nichž jeden nebo více neslo mutace. Afrikánci, francouzští Kanaďané, libanonští křesťané a Finové mají vysokou míru specifických mutací, díky kterým je FH v těchto skupinách příliš běžná. Mutace ApoB jsou běžnější ve střední Evropě.

Příběh
Norský lékař profesor K. Müller poprvé spojil fyzické vlastnosti, vysoký cholesterol a autozomálně dominantní dědičnost v roce 1938. Na počátku 70. a 80. let 20. století popsali genetickou příčinu FH profesor Joseph L. Goldstein a profesor Michael S. Brown v Dallasu v Texasu. Zpočátku zjistili zvýšenou aktivitu HMG-CoA reduktázy, ale studie ukázaly, že to nevysvětluje vysoce abnormální hladiny cholesterolu u pacientů s FH.
Poté se důraz přesunul na kombinaci LDL s jeho receptorem a důsledky narušené kombinace v metabolismu, která se ukázala být hlavním mechanismem FH. Následně byly sekvenováním přímo identifikovány četné mutace v proteinu. V roce 1985 obdrželi Nobelovu cenu za medicínu za objevy metabolismu cholesterolu a lipoproteinů.

Lidé s onemocněním koronárních tepen (ICHS) v raném věku mohou mít vrozené problémy s cholesterolem, zvláště pokud se zdá, že se v jejich rodině vyskytuje předčasné srdeční onemocnění. Nejčastějším typem genetického onemocnění, které ovlivňuje hladinu cholesterolu, je familiární hypercholesterolémie.

Familiární hypercholesterolémie(FH) je genetický syndrom, při kterém se hladina LDL (low-density lipoprotein) cholesterolu zvyšuje již od narození.

Lidé s FH jsou vystaveni vysokému riziku předčasného rozvoje onemocnění, jako je srdeční onemocnění a onemocnění periferních tepen (PAD). Ve skutečnosti se tento stav rozvine u mnoha lidí, kteří trpí ve velmi raném věku.

Naštěstí agresivní léčba ke snížení hladiny cholesterolu může významně snížit vaše riziko rozvoje srdečních onemocnění. Z tohoto důvodu je důležité diagnostikovat familiární hypercholesterolemii co nejdříve – a zajistit, aby rodinní příslušníci každého s tímto onemocněním také podstoupili vyšetření krevních lipidů (lipidogram).

Příznaky familiární hypercholesterolémie

Mnoho lidí s familiární hypercholesterolémií nemá vůbec žádné příznaky, dokud se u nich nevyvine zjevná ischemická choroba srdeční (která často způsobuje nebo je horší), mrtvice nebo onemocnění periferních tepen (které často způsobuje vážné křeče nohou při cvičení).

SGHS může způsobit výskyt charakteristických tukových usazenin kolem loktů, kolen, podél šlach a kolem rohovky očí. Tyto tukové zásoby se nazývají xantomy . Usazeniny cholesterolu na očních víčkách tzv xanthelasmas , jsou také běžné. Kdykoli se u pacienta objeví xantelasmata, měla by kvalifikovanému lékaři okamžitě přijít na mysl diagnóza FH.

Příčiny familiární hypercholesterolémie

Familiární hypercholesterolémie může být způsobena několika různými genetickými defekty, z nichž většina postihuje receptor LDL cholesterolu. Když LDL receptor nefunguje normálně, LDL cholesterol není účinně odstraňován z krevního řečiště. V důsledku toho se lipoproteiny s nízkou hustotou hromadí v krvi. Tyto nadměrné hladiny LDL cholesterolu výrazně urychlují aterosklerózu a kardiovaskulární onemocnění.

Genetické abnormality, které způsobují FH, mohou být zděděny od otce, matky nebo obou rodičů. Říká se, že lidé, kteří zdědili anomálii od obou rodičů homozygotní na familiární hypercholesterolémii. U lidí s homozygotní familiární hypercholesterolemií se často ve velmi mladém věku rozvine těžké kardiovaskulární onemocnění. Postihuje jednoho z 250 000 lidí.

Jsou považováni za lidi, kteří zdědí abnormální gen pouze od jednoho rodiče heterozygotní na familiární hypercholesterolémii. Jedná se o méně závažnou formu onemocnění, ale přesto výrazně zvyšuje riziko kardiovaskulárních onemocnění. Přibližně jeden z 500 lidí má heterozygotní familiární hypercholesterolémii.

To je opravdu hodně lidí.

Bylo identifikováno více než 1000 různých mutací, které ovlivňují gen receptoru pro lipoproteiny s nízkou hustotou (LDL) a každá z nich ovlivňuje receptor LDL trochu jiným způsobem. Z tohoto důvodu nejsou všechny SGHS stejné. Závažnost se může značně lišit v závislosti na konkrétním typu genetické mutace, kterou člověk má.

Před příchodem statinů byl výskyt předčasných kardiovaskulárních onemocnění velmi vysoký u lidí s familiární hypercholesterolémií a jejich příbuzných. Ve velké studii provedené v 70. letech (před užíváním statinů) mělo srdeční onemocnění 52 procent mužských příbuzných s FH ve věku 60 let (ve srovnání s očekávaným rizikem 13 procent), stejně jako 32 procent žen, které měly srdce onemocnění do věku 60 let (oproti očekávanému riziku 9 %). Tato studie odhalila familiární povahu tohoto stavu.

Diagnostika

Lékaři stanoví diagnózu familiární hypercholesterolemie měřením hladiny krevních lipidů, přičemž berou v úvahu rodinnou anamnézu a fyzikální vyšetření.

Krevní testy u lidí s FH ukazují vysoké hladiny celkového cholesterolu a vysoké hladiny LDL cholesterolu. Celková hladina cholesterolu v tomto stavu často přesahuje 300 mg/dl u dospělých a více než 250 mg/l u dětí. Typicky jsou hladiny LDL cholesterolu vyšší než 200 mg/dl u dospělých a vyšší než 170 mg/dl u dětí. Hladiny triglyceridů obvykle nejsou u lidí s tímto stavem zvláště zvýšené.

Každý s familiární hypercholesterolémií může mít příbuzné, kteří mají také tento stav. Rodinná anamnéza časného kardiovaskulárního onemocnění tedy může být pro lékaře vodítkem k podezření na tuto diagnózu.

Přítomnost xantomů nebo xantelasmat by také měla upozornit lékaře na pravděpodobnost této diagnózy.

Předpokládaná diagnóza SGHS lze dodat pokud jsou hladiny LDL cholesterolu velmi vysoké, hladiny triglyceridů jsou normální a rodinná anamnéza je kompatibilní. Pokud jsou přítomny i xantomy nebo xantelasmata, lze diagnózu FH považovat za poměrně přesnou. Genetické testování může být užitečné (ale obvykle není vyžadováno) při stanovení diagnózy a může být velmi užitečné pro účely genetického poradenství.

Kardiovaskulární onemocnění způsobená FH začínají v dětství. Děti v rodinách s touto poruchou by proto měly být pravidelně testovány na vysokou hladinu lipoproteinu s nízkou hustotou, a to již od 8 let.

Pokud jsou jejich hladiny cholesterolu zvýšené, měla by se důrazně doporučit léčba statiny.

Léčba familiární hypercholesterolémie

Vývoj výkonných statinů „druhé generace“ změnil léčbu familiární hypercholesterolémie. Před příchodem těchto silných léků vyžadovala léčba této poruchy použití několika léků, včetně méně účinných statinů „první generace“.

I když tento vícelékový přístup snižuje riziko kardiovaskulárních onemocnění pacientů, léčba může být obtížně tolerovatelná a jistě obtížně léčitelná.

S rozvojem výkonnějších statiny druhé generace- Atorvastatin, Rosuvastatin (Crestor) nebo Simvastatin - změnil se přístup k léčbě familiární hypercholesterolémie. V současné době léčba začíná vysokou dávkou jediného statinového léku druhé generace. Tyto léky obvykle způsobují významné snížení hladiny LDL cholesterolu a mohou také vést ke skutečnému zmenšení aterosklerotických plátů.

Pokud se hladina cholesterolu při vysokých dávkách statinů dostatečně nesníží, je třeba přidat druhý lék. Někteří odborníci doporučují použijte Ezetimib jako lék druhé linie, zatímco jiní doporučují používat potentní inhibitory PCSK9.

Protože snížení LDL cholesterolu je pro lidi s FH tak důležité, pokud samotný statin nestačí, měli by být pacienti odesláni ke specialistovi na lipidy.

Léčba homozygotní formy FH.

U lidí narozených s homozygotní (závažnou) familiární hypercholesterolémií je kardiovaskulární riziko tak vysoké, že je doporučována velmi agresivní terapie pod vedením specialisty na lipidy, jakmile je onemocnění diagnostikováno. Vzhledem k náhlému a extrémnímu zvýšení hladin lipoproteinů o nízké hustotě u těchto pacientů je v současnosti doporučeno zahájit terapii jak vysokodávkovaným statinem, tak inhibitorem PCSK9.

Avšak i při takto agresivní medikamentózní léčbě zůstávají hladiny cholesterolu vysoké. V těchto případech to může být nutné ošetření aferézou ke snížení hladiny cholesterolu.

Lékařské vzdělání

Pshennova V. S. RODINNÁ HYPERCHOLESTEROLEMIE

GBOU VPO "RNIMU im. N.I. Pirogov" Ministerstvo zdravotnictví Ruska, 117997, Moskva, Rusko

♦ Familiární hypercholesterolémie (FH) je příčinou předčasného rozvoje kardiovaskulárních onemocnění u mladých lidí. U tohoto onemocnění se zaznamenává vysoká hladina cholesterolu v lipoproteinech s nízkou hustotou a sleduje se rodinná anamnéza, ale dnes neexistuje jednotné mezinárodní kritérium pro diagnostiku FH. Problematika diagnostiky a léčby HS zůstává aktuální dodnes. Každý rok se objevuje stále více genových mutací, které vedou k FH. Tento článek je přehledem prací, které prezentují moderní pohled na tento problém.

klíčová slova: familiární hypercholesterolémie; kardiovaskulární choroby; mladý věk; genetické mutace.

Pro citaci: Pshennova V.S. Familiární hypercholesterolémie. Ruský lékařský časopis, 2016; 22(5): 272-276. DOI 10.18821/0869-2106-2016-22-5-272-276

Pro korespondenci: Veronika Sergeevna Pshennová, Ph.D. Miláček. věd, asistent Kliniky vnitřních nemocí MBF GBOU VPO „RNRMU pojmenované po. N.I. Pirogov" Ministerstvo zdravotnictví Ruska, Moskva, E-mail: [e-mail chráněný]

Pshennova V.S. RODINNÁ HYPERCHOLESTEROLEMIE N.I. Pirogov Ruská národní výzkumná lékařská univerzita, 117997, Moskva, Rusko

♦ Rodinná hypercholesterolémie patří mezi příčiny předčasného rozvoje kardiovaskulárních onemocnění u pacientů v mladém věku. U tohoto onemocnění je registrována vysoká hladina cholesterolu lipoproteinů nízké hustoty a sledována rodinná anamnéza. V současnosti však neexistuje jednotné mezinárodní kritérium pro diagnostiku hypercholesterolémie. Problematika diagnostiky a léčby hypercholesterolémie je stále aktuální. Každým rokem se objevují nové a stále nové genové mutace vedoucí k hypercholesterolemii. Aktuální článek představuje přehled publikací prezentujících moderní pohled na tento problém. Klíčová slova: rodinná hypercholesterolémie; kardiovaskulární choroby; mladý věk; genetické mutace.

Pro citaci: Pshennova V.S. Rodinná hypercholesterolémie. Rossiiskii meditsinskii zhurnal (Lékařský časopis Ruské federace, ruský časopis). 2016; 22(5): 272-276 (v Rusku). DOI 10.18821/0869-2106-2016-22-5-272-276 Pro korespondenci: Veronika S. Pshennová, kandidátka lékařských věd, asistentka interního oddělení Medikobiologické fakulty N.I. Pirogov Ruská národní výzkumná lékařská univerzita, 117997, Moskva, Rusko. E-mailem: [e-mail chráněný]

Konflikt zájmů. Autoři neprohlašují žádný střet zájmů. Financování. Studie neměla žádné sponzorství.

Přijato 27.04.2016 Přijato 24.05.2016

Familiární hypercholesterolémie (FH) je skupina dědičných genetických poruch, které vedou k prudkému zvýšení koncentrace cholesterolu v krvi. Nejčastěji se FH dědí autozomálně dominantně a je charakterizováno poruchou metabolismu cholesterolu a lipidů způsobenou mutacemi v genu receptoru pro lipoprotein s nízkou hustotou (LDL). U takových pacientů již v dětském věku dochází ke zvýšení hladiny cholesterolu a LDL v krvi, což vede k časnému a agresivnímu rozvoji aterosklerózy a jejích kardiovaskulárních komplikací.

Vliv cholesterolu na lidský organismus byl studován již velmi dlouho. Ruský vědec N. N. jako první navrhl teorii o vedoucí roli cholesterolu v patogenezi aterosklerózy. Aničkov v roce 1913. FH byl popsán v roce 1938 norským lékařem-vědcem K. Müllerem jako „vrozená chyba metabolismu“, která vede k vysokým hladinám cholesterolu v krvi a infarktu myokardu (IM) u mladých lidí. Müller dospěl k závěru, že FH se přenáší jako autozomálně dominantní vlastnost, určená jediným genem. V roce 1986 byli američtí vědci Joseph L. Goldstein a Michael S. Brown oceněni Nobelovou cenou za fyziologii a medicínu za práci na regulaci metabolismu cholesterolu v lidském těle a objasnění příčiny rozvoje FH.

SG je zcela běžné - od 1/200 do 1/500 v Evropě. Celosvětově je takových pacientů od 20 do 35 milionů, v Ruské federaci je přibližně 287 - 700 tisíc pacientů s FH, což je méně než 5 % všech pacientů s hypercholesterolemií.

Dnes jsou nejčastějšími příčinami vedoucími k FH mutace LDL receptoru (LDL), apoliproteinu B (apoB), PC8K9 (protein konvertáza subtilisin/kexin typ 9) a mutace genu LDL-AB1 (LDL adaptorový protein 1).

gen LPNPR. Dnes existuje více než 1700 různých mutací tohoto genu, které způsobují FH v 85–90 % případů. Hladina LDL v plazmě je nepřímo úměrná aktivitě LDL. U pacientů s homozygotním typem je aktivita LDLPR nižší než 2 %, zatímco u heterozygotů se pohybuje v rozmezí 2 až 25 % v závislosti na charakteru mutací.

Existuje pět hlavních tříd FH podle mutací LDLNR:

♦ Třída I – LDLPR není vůbec syntetizován;

♦ Třída II - LDLPR je nesprávně transportován z endoplazmatického retikula do Golgiho aparátu pro prezentaci na buněčném povrchu;

Lékařské vzdělání

♦ Třída III - LDLPR správně neváže LDL na buněčném povrchu kvůli defektu v apoB-100 nebo LDLPR;

♦ Třída IV – LDLPR není správně sestavena v dutinách potažených klatrinem (membránový protein účastnící se adsorpce a transportu různých látek) pro endocytózu zprostředkovanou receptory;

♦ Třída V – LDLPR se nevrací na povrch buňky.

ApoB. Mutace se nachází na části proteinu, který se normálně váže na LDL-PR, což způsobuje, že se tyto dva nevážou. Stejně jako u LDL-C určuje závažnost hypercholesterolémie počet abnormálních kopií. Jako příčina je FH relativně vzácná ve srovnání s mutacemi LDLNR.

RSBK9. Mutace tohoto genu způsobuje výskyt FH především v důsledku snížení počtu LDL buněk v jaterních buňkách. Mutace jsou možné jak u autozomálně recesivního, tak autozomálně dominantního typu.

LPNPR-AB1. Anomálie v genu LDL-AB1 vedou k tomu, že nemůže dojít k internalizaci (ponoření molekul receptoru dovnitř buňky) a všechny LDL receptory se hromadí na buněčné membráně. Na rozdíl od jiných příčin má mutace tohoto genu autozomálně recesivní typ dědičnosti. Genové mutace obvykle způsobují syntézu zkráceného proteinu.

Všechny tyto mutace vedou k narušení struktury nebo funkce LDL receptorů na somatických buňkách (játra a další) a/nebo jejich počtu nebo k narušení struktury molekuly apoB-100 a apoC, proteinových složek lipoproteinů. . V důsledku toho je narušena syntéza, transport a vazba LDL v buňce.

Závažnost klinického obrazu a věk, ve kterém se onemocnění rozvine, jsou určeny stavem LPNPR. Na základě tohoto kritéria lze všechny pacienty rozdělit do dvou skupin – heterozygoti a homozygoti. U pacientů, kteří mají jednu abnormální kopii genu LDL (heterozygotní forma, kdy dítě dostává mutantní geny od jednoho z rodičů), se může kardiovaskulární onemocnění (CVD) objevit poměrně brzy (často ve věku 30 až 40 let). Přítomnost dvou abnormálních kopií (homozygotní forma, dítě dostává mutantní geny od obou rodičů) může způsobit těžké KVO i v dětství. Navíc prevalence heterozygotních forem v populaci je mnohem vyšší než homozygotních.

Klinické projevy

Klinická kritéria pro FH:

♦ vysoké hladiny celkového cholesterolu a LDL cholesterolu v krevní plazmě;

♦ rodinná anamnéza hypercholesterolémie;

♦ ukládání cholesterolu ve tkáních (xantelasmata, šlachové xantomy, senilní oblouk (lipoidní oblouk rohovky));

♦ časný rozvoj kardiovaskulárních komplikací u pacienta a/nebo jeho příbuzných.

Heterozygotní forma FH

Hypercholesterolémie u pacientů s heterozygotní formou je pozorována od narození, její závažnost se zvyšuje s věkem. Hladina celkového cholesterolu u těchto pacientů je 2x vyšší než u zdravých lidí a je přibližně 9-14 mmol/l, přičemž hladina triglyceridů a lipoproteinů s vysokou hustotou (HDL) obvykle nebývá zvýšená.

Šlachové xantomy jsou považovány za specifický diagnostický znak HS. Šlachové xantomy se vyskytují v jakémkoli věku (nejčastěji v Achillově šlaše a šlachách natahovače prstů, ale mohou se vyskytnout i ve šlachách kolenního a tricepsu), tuberózní xantom neboli xantelasma se vyskytuje u pacientů mladších 20-25 let.

Přítomnost senilního rohovkového oblouku a xantelasmat je typičtější pro pacienty s heterozygotním fenotypem FH do 45 let.

Uvedené příznaky odhalené při fyzikálním vyšetření nejsou přítomny u všech pacientů s FH, ale pokud jsou přítomny, lékař by měl mít podezření na FH a předepsat nezbytné testy ke stanovení hladin lipidů.

Studie provedené u těchto pacientů ještě před příchodem účinných hypolipidemik (statinů) ukázaly, že bez specifické (tj. hypolipidemické) léčby se koronární srdeční choroba (ICHS) u mužských heterozygotů manifestuje v průměru ve 30-40 letech věku. , a pro ženy - 10-15 let později. U heterozygotní FH bez léčby je pravděpodobnost IM před 30. rokem věku 5 % u mužů a u žen<1%, к 50 годам - 50 и 15% и к 60 годам - 85 и 50% соответственно. Таким образом, выживаемость в таких семьях, особенно среди мужчин, существенно снижена. В популяции пациентов с ранней ИБС частота гетерозиготной СГ резко повышена, примерно в 20-30 раз. Считается, что СГ, являющаяся наиболее частой причиной ранней ИБС вследствие дефекта отдельного гена, ответственна приблизительно за 5% всех случаев ИМ у пациентов в возрасте до 60 лет. Несмотря на то что СГ является моногенным заболеванием, скорость развития атероскле-ротического поражения кровеносных сосудов у разных пациентов иногда значительно различается. Существенная разница в сроках появления и тяжести атеросклеро-тических осложнений отмечена даже среди носителей одной и той же мутации .

Homozygotní forma SG

K homozygotní formě dochází, když dítě zdědí dvě mutantní alely LDLLR od obou rodičů. Klinické projevy u této formy začínají zpravidla dříve a jsou mnohem závažnější než u pacientů s heterozygotní formou. V důsledku úplné absence LDLPR nebo prudkého poklesu jejich aktivity (až 2–25 % normálu) se rozvíjí těžká hypercholesterolémie. Navíc hladina LDL u pacientů s homozygotní formou převyšuje hladinu zdravých lidí 5-10krát a může dosáhnout 15-20 mmol/l. Hladiny HDL jsou obvykle sníženy. Charakterizovaná těžkou kožní xantomatózou (ploché xantomy na dorzu meziprstních membrán rukou, hýždí, v loketní a podkolenní jamce), poškození kořene aorty a aortální chlopně. Později se může objevit rozvoj tuberózního xantomu na extenzorové straně loktů a kolen. Xantomy šlach jsou přítomny u homozygotů ve 100 % případů. Anamnéza možného rozvoje rekurentní Achillovy tendovaginitidy. Kardiovaskulární komplikace v důsledku agresivního rozvoje aterosklerózy se u těchto pacientů mohou rozvinout již v dětství (angina pectoris, vady aortální chlopně atd.). Byly popsány ojedinělé případy rozvoje IM u dětí s FH ve věku dvou let. Očekávaná délka života takových pacientů bez léčby nepřesahuje 20-30 let.

Lékařské vzdělání

Rychlost progrese onemocnění u heterozygotů i homozygotů je nepředvídatelná, navíc základem akutních klinických projevů aterosklerózy, jako je akutní koronární syndrom, mozková mrtvice a gangréna, je destabilizace aterosklerotického plátu s následnou tvorbou trombu.

FH je tedy multifaktoriální onemocnění s genetickou predispozicí. Riziko rozvoje komplikací u tohoto onemocnění je dáno nejen tím, do jaké míry je narušen metabolismus LDL, ale také přítomností dalších rizikových faktorů (kouření, arteriální hypertenze, diabetes mellitus aj.). V posledních letech se ukázalo, že rizikovými faktory mohou být i defekty jiných genů nesouvisejících s metabolismem LDL.

Klinický příklad

Pacient P., nar. 1973, byl přijat se stížnostmi na bolesti hlavy, hlavně v pravé polovině, nevolnost, někdy zvracení, závratě, které se objevily na pozadí zvýšeného krevního tlaku.

Z anamnézy je známo, že od roku 2006 je zaznamenávána arteriální hypertenze s maximálním zvýšením krevního tlaku na 230/140 mm Hg. Umění.; Při vyšetření byla zjištěna těžká hypercholesterolémie (cholesterol >10 mmol/l s dyslipidémií). V roce 2007 prodělal akutní cévní mozkovou příhodu (CMP) na vertebrobazilárním systému, v roce 2008 opakovanou ischemickou cévní mozkovou příhodu v pravé střední mozkové tepně a v roce 2009 na pozadí hypertenzní krize tranzitorní ischemickou ataku. Neustále užívá amlodipin 5 mg na noc, concor 5 mg ráno, atacand 8 mg ráno, trombo-ACC 100 mg/den. Během terapie došlo k určitému zlepšení pohody a poklesu krevního tlaku; Pacientka odmítla hypolipidemickou léčbu. O rok později však došlo ke zhoršení stavu, na pozadí destabilizace krevního tlaku byly výše uvedené obtíže častější. Pacient několik měsíců nevyhledal pomoc, po další hypertenzní krizi byla přivolána záchranka, EKG odhalilo nestabilitu prokrvení zadní stěny (negativní vlny T), pacient byl urgentně hospitalizován.

Dědičnost: můj otec trpěl od raného věku arteriální hypertenzí a hyperlipidémií.

Špatné návyky: kouření až 15 cigaret denně, nezneužívání alkoholu.

Doprovodná patologie: psoriáza, erozivní gastritida, bronchiální astma. Cerebrovaskulární onemocnění (CVD). Dyscirkulační encefalopatie stadium III. Reziduální účinky opakovaných cévních mozkových příhod v pravé fronto-parietální a levé parietální oblasti. Cerebrální ateroskleróza. Stenózní ateroskleróza hlavních tepen mozku. Fokální symptomatická epilepsie s fokálními a sekundárními generalizovanými záchvaty. Organická porucha osobnosti v důsledku cévního onemocnění mozku s epileptiformními záchvaty střední frekvence a asthenodepresivním syndromem.

Alergologická anamnéza: použití streptocidu způsobuje dušení, mastek - dermatitida, lokální edém, včelí bodnutí - Quinckeho edém.

Objektivní stav v době přijetí: uspokojivý stav. Kůže má normální barvu a vlhkost, nejsou žádné vyrážky. V plicích je dýchání vezikulární, prováděné ve všech částech, nedochází k sípání. Dechová frekvence 17 za minutu. Srdeční ozvy jsou tlumené, akcent druhého tónu je nad aortou, nejsou žádné šelesty. Rytmus je správný. Tepová frekvence 64/min, krevní tlak 180/90 mm Hg. Jazyk je vlhký a pokrytý bílým povlakem. Břicho je při palpaci měkké, v epigastriu nebolestivé a není roztažené. Játra nejsou zvětšená. Stolice: normální. Neexistuje žádná dysurie.

Laboratorní vyšetření. Klinický krevní test bez patologie; biochemický rozbor: glukóza 4,7 (3,85-6,10) mmol/l; triglyceridy 0,9 (0,32-1,71) mmol/l; celkový cholesterol 10,5 (3,70 - 5,17) mmol/l; HDL cholesterol 2,1 (0,90-1,90) mmol/l; VLDL cholesterol 0,52 (0,00-1,00) mmol/l; LDL cholesterol 7,37 (0,00-2,59) mmol/l.

Údaje z instrumentálních studií. Na EKG: sinusový rytmus, 66 za 1 min; vertikální poloha elektrické osy srdce; středně těžké změny na myokardu ve formě negativní T vlny ve svodech III, aVF.

Na EchoCG: kořen a přístupná vizualizace ascendentní aorty nejsou dilatované, jsou zhutněné. Srdeční dutiny jsou v přijatelných mezích. Střední hypertrofie myokardu levé komory. Globální kontraktilita myokardu levé komory je uspokojivá. Nebyly identifikovány žádné oblasti lokálního poškození kontraktility. Utěsnění cípů aortální chlopně. Aortální regurgitace není zaznamenána. Utěsnění cípů mitrální chlopně. Mitrální regurgitace I-II stupně. Trikuspidální regurgitace prvního stupně. Nebyla zjištěna žádná plicní hypertenze.

Víceřezová počítačová tomografie mozku: následky dříve prodělaných cévních mozkových příhod ischemického typu v oblasti pravé střední mozkové tepny, levé střední mozkové tepny; jednotlivé fokální změny v mozkové substanci, pravděpodobně vaskulárního původu.

Duplexní/triplexní angioscaning extrakraniálních úseků brachiocefalických tepen s barevným mapováním průtoku krve: echo známky aterosklerózy brachiocefalických tepen a stenóza při bifurkaci společných karotických tepen na obou stranách: vpravo 30 %, vlevo 20 %. Echo známky stenózy u ústí vnitřních krčních tepen na obou stranách: vpravo o 45-50 %, vlevo o 30 %. Žádná dynamika ve srovnání s protokolem předchozí studie.

Ultrazvuk břišních orgánů a ledvin: neodhalil žádnou patologii.

Konzultace s neurologem. Závěr: CVB. Dyscirkulační encefalopatie třetího stupně, smíšeného původu (aterosklerotická, hypertenzní), dekompenzace ve vertebrobazilárním arteriálním systému. Reziduální účinky opakovaných cévních mozkových příhod ve vertebrobazilárním arteriálním systému z roku 2007, pravé hemisféře od roku 2008 a levé hemisféře od roku 2009. Stenózní mozková ateroskleróza. Hypertenze stadium III, stupeň 3, riziko 4. Fokální symptomatická epilepsie s fokálními a sekundárními generalizovanými záchvaty.

Konečná diagnóza. Hlavní: stupeň III hypertenze, stupeň 3, riziko 4. Hypertenzní krize.

Průvodní patologie: CVB - dyscirkulační encefalopatie III. stupně, smíšeného původu (aterosklerotická, hypertenzní), dekompenzace ve vertebrobazilárním arteriálním systému. Reziduální účinky opakovaných cévních mozkových příhod ve vertebrobazilárním arteriálním systému z roku 2007, pravé hemisféře od roku 2008 a levé hemisféře od roku 2009. Stenózní mozková ateroskleróza. Fokální symptomatická epilepsie s fokálními a sekundárními generalizovanými záchvaty Organická porucha osobnosti v důsledku nemoci (OCPD) s epileptiformními záchvaty střední frekvence. Dyslipidémie typu IIb.

Léčba: amlodipin 5 mg 1x denně, bisoprolol 5 mg 1x denně, micardis + 80/12.5 1x denně, trombo-ACC 100 mg/den 1x denně, Tulip 20 mg/den 1x denně

Během 14 dnů terapie se stav pacienta výrazně zlepšil: bylo dosaženo stabilizace krevního tlaku v cílových hodnotách, zlepšila se celková pohoda, snížily se projevy dyscirkulační encefalopatie. Při kontrolním biochemickém krevním testu byl zaznamenán pokles hladiny cholesterolu na 7,5 mmol/l.

U pacienta se tedy arteriální hypertenze projevila v dosti raném věku (33 let) a byla u něj diagnostikována dyslipidémie s vysokým obsahem LDL. Navíc jeho otec také od mládí trpěl hypercholesterolemií. Vysoké hladiny cholesterolu, rodinná anamnéza, časná manifestace a těžký průběh arteriální hypertenze, rychlá progrese aterosklerózy naznačují, že pacient má FH. Nedostatek včasné specifické hypolipidemické terapie u SG vedl k rozvoji závažných komplikací v podobě opakovaných ischemických cévních mozkových příhod.

Lékařské vzdělání

Diagnóza FH

1. Stanovení lipidového profilu. Základní diagnostika poruch lipidového profilu zahrnuje kvantifikaci hladin celkového cholesterolu a triglyceridů v séru nalačno. Patologické výsledky vyžadují potvrzení po několika týdnech. Opakovaný výzkum by měl být doplněn stanovením hladiny HDL a LDL.

Podezření na FH může vzniknout u dospělých nad 20 let s hladinami LDL > 4,9 mmol/l nebo HDL > 5,7 mmol/l; u dětí, dospívajících a mladých dospělých (do 20 let) - LDL > 4,1 mmol/l nebo HDL > 4,9 mmol/l.

2. Hladiny cholesterolu by měly být kontrolovány od dvou let u dětí s rodinnou anamnézou časného nástupu KVO nebo vysokého cholesterolu.

3. U pacientů se zvýšenou hladinou cholesterolu je nutné shromáždit rodinnou anamnézu (kaskádový screening) týkající se zvýšené hladiny cholesterolu a přítomnosti srdečního onemocnění u blízkých příbuzných (příbuzní I. stupně). Pravděpodobnost vzniku FH je mnohem vyšší u osob s genetickou predispozicí k hypercholesterolemii nebo časným projevem ICHS v rodinné anamnéze (počátek onemocnění před 55. rokem věku u mužů a před 65. rokem věku u žen).

4. Fyzická data. Mohou se objevit další vnější známky tohoto onemocnění, které si mohou všimnout jak pacienti sami, tak jejich okolí: xantomy šlach v jakémkoli věku; oblouk rohovky u pacientů mladších 45 let; tuberózní xantom nebo xanthelasma u pacienta mladšího 20-25 let.

Je důležité vzít v úvahu, že nepřítomnost všech těchto projevů nevylučuje přítomnost FH.

V současné době neexistují jednotná mezinárodní kritéria pro klinickou diagnózu FH, ačkoli tři nezávislé výzkumné skupiny (USA, Spojené království a Nizozemsko) vyvinuly svá vlastní diagnostická kritéria, která se v těchto zemích používají pro vědecké a praktické účely a řada ostatní.

K identifikaci fenotypu charakteristického pro heterozygotní formu FH se navrhuje použít kritéria MedRed a WHO (viz tabulka).

Homozygotní FH je diagnostikován na základě klinických příznaků, jako jsou hladiny celkového cholesterolu > 15,4 mmol/l (> 600 mg/dl), přítomnost xantomu na kůži, časný vývoj ischemické choroby srdeční v dětství a přítomnost heterozygotní FH v rodinnou anamnézu rodičů.

5. Genetické testování na FH není obvykle vyžadováno pro diagnózu nebo klinické hodnocení, ale může být užitečné, pokud je diagnóza nejednoznačná. Nepřítomnost identifikovaných mutací však nevylučuje diagnózu FH, zejména pokud fenotyp pacienta s vysokou pravděpodobností indikuje přítomnost FH.

2. Kontrola krevního tlaku.

3. Kontrola hladiny glukózy v krvi, léčba diabetes mellitus, metabolický syndrom.

Léčba drogami

1. U všech dospělých s FH by léčba měla začít podáváním vysoce účinných statinů v maximální tolerované dávce, dosažení cílové hladiny LDL< 2,59 ммоль/л. Больным с СГ чаще всего назначают симвастатин, аторвастатин и розувастатин, которые характеризуются высокой активностью в снижении уровня ЛПНП. Больным с СГ необходимо назначать статины в достаточно высокой дозе, которая могла бы обеспечить снижение уровня ЛПНП на 45-50%.

Statiny, a to i ve vysokých dávkách, jsou pacienty dobře snášeny a nežádoucí účinky jako zvýšené hladiny jaterních enzymů, myopatie a rhabdomyolýza jsou pozorovány jen zřídka. Monitorování jaterních enzymů (ALT, AST, CPK) by však mělo být prováděno pravidelně, jednou měsíčně.

2. Při intoleranci statinů nebo k zintenzivnění terapie je vhodné předepsat ezetemib, niacin a léky odstraňující žlučové kyseliny (kolesevelam).

Ezetimib je lék snižující hladinu lipidů, který inhibuje absorpci cholesterolu z potravy a žlučových cest v tenkém střevě snížením transportu cholesterolu přes střevní stěnu. Monoterapii ezetimibem provází pokles sérových hladin LDL pouze o 15–17 %. Pokud je však ezetimib kombinován se statiny, účinek snižující lipidy se významně zvyšuje.

Fibráty, sekvestranty žlučových kyselin a kyselina nikotinová se nepoužívají jako monoterapie k léčbě FH a jsou předepisovány pouze v případech, kdy je hypercholesterolémie kombinována s hypertriglyceridémií nebo nízkou koncentrací HDL.

3. Někdy pacienti potřebují tři a více léků k dosažení cílových hladin LDL cholesterolu, což je důležité zejména pro sekundární prevenci.

Mimotělní terapie SG Jako mimotělní metody lze využít různé metody, zejména hemosorpce, plazma

Diagnostická kritéria pro heterozygotní FH podle MedPed a

Kritéria

Rodinná historie

Klinická anamnéza

Léčba FH je komplexní, celoživotní, zaměřená na snížení vysoké hladiny cholesterolu a rizika rozvoje kardiovaskulárních komplikací jako IM a cévní mozková příhoda.

Nemedikamentózní léčba

1. Změny životního stylu (nízkocholesterolová dieta, odvykání kouření, alkoholu, hubnutí, fyzická aktivita).

Vyšetření

hladina LDL

Zápis pozitivní diagnózy FH - posouzení<3.

Časný nástup KVO a/nebo LDL úrovně 1 nad 95. centilem u příbuzného prvního stupně

Přítomnost šlachového xantomu u blízkého příbuzného a/nebo hladiny LDL nad 95. centilem u dětí mladších 18 let

Raný vývoj CVD 2

Časný vývoj aterosklerózy 1

léze mozkových/periferních tepen

Xantomy šlach 6

Rohovkový oblouk u pacientů do 45 let 4

>8,5 mmol/l (více než ~330 mg/dl) 8

6,5-8,4 mmol/l (~250-329 mg/dl) 5

5,5-6,4 mmol/l (~190-249 mg/dl) 3

5,4-4,9 mmol/l (~155-189 mg/dl) 1

Skóre: jednoznačné SG - skóre >8; Preferované skóre 6-8; možný SG - skóre 3-5; Ne

moferéza, imunoferéza, selektivní sorpce LDL z krevní plazmy (lipoproteinová apoferéza).

Lipoproteinová aferéza je mimotělní léčebná metoda, při které jsou lipoproteiny obsahující apoB odstraněny z krevního řečiště. Odstranění LDL pomocí apoferézy zlepšuje výsledky ischemické choroby srdeční, zpomaluje progresi aterosklerózy a fibrózy aorty a pomáhá normalizovat funkci endotelu a hemokoagulační parametry u FH.

Apoferéza může být zvažována jako možnost léčby u pacientů, u kterých selhala farmakoterapie při maximálních tolerovaných dávkách. Počet procedur nad 6 měsíců se liší individuálně. Hlavním problémem této metody je její vysoká cena (náklady na léčbu jsou srovnatelné s náklady na hemodialýzu).

Nové léčby

Bohužel metody, které mají lékaři k dispozici, nemohou vždy dosáhnout optimálního a stabilního snížení plazmatické hladiny LDL cholesterolu. Proto se objevují nové high-tech inovativní léčebné metody, které poskytují významné snížení plazmatických hladin LDL cholesterolu, zejména u pacientů s homozygotní FH.

Inhibice PCSK9. Terapie monoklonálními protilátkami proti PCSK9 zvyšuje dobu zdržení a hustotu LDL receptorů na buněčném povrchu, což znamená zvýšené odstraňování LDL z krevního řečiště. Je také důležité vzít v úvahu, že protilátky proti PCSK9 také významně snižují hladinu apoB, celkového cholesterolu a HDL. Tyto monoklonální protilátky v současné době procházejí studiemi fáze III a dosud nebyly oficiálně schváleny pro klinické použití.

Mipomersen. Mipomersen je antisense 20-merní oligonukleotid, který se váže na komplementární sekvenční RNA transportér kódující apoB, čímž inhibuje ribozomální translaci. Inhibicí biosyntézy apoB mipomersen významně snižuje produkci a sekreci VLDL. Po subkutánním podání se mipomersen koncentruje v játrech, kde je metabolizován. Tento lék získal schválení FDA pro použití při léčbě homozygotní FH. Mipomersen také významně snižuje celkový cholesterol, apoB, triglyceridy, LDL a lipoproteiny s velmi nízkou hustotou (VLDL). Kromě reakcí v místě vpichu, rychlé únavy a myalgie může mipomersen způsobit steatózu jater a také zvýšené hladiny aminotransferáz. Mipomersen má označení léku pro vzácná onemocnění a vzhledem k jeho hepatotoxicitě může být předepisován pouze v rámci programu Risk Evaluation and Mitigation Strategies (REMS) ve Spojených státech amerických.

Lomitapide. Mikrosomální triglycerid transferový protein (MTP) je lokalizován v endoplazmatickém retikulu jaterních a střevních buněk a přenáší triglyceridy na VLDL v játrech a na chylomikrony ve střevě. Lomitapid je perorální inhibitor MTP, který snižuje syntézu a sekreci VLDL v játrech. Lomitapide je schválen pro použití v USA a Evropě jako doplňková terapie pro homozygotní FH.

Závěrem lze říci, že racionálně organizovaná terapie může u pacientů s FH několikanásobně snížit výskyt jakýchkoliv projevů

Lékařské vzdělání

IHD a výrazně prodloužit jejich životnost. Zvláště důležité je poznamenat, že terapie by měla začít v dětství, od 8 do 10 let a někdy dokonce od narození, a pokračovat po celý život, přičemž by se léčba měla pravidelně upravovat v závislosti na stupni vývoje onemocnění a dosažených výsledcích.

Financování. Studie neměla žádné sponzorství.

LITERATURA (položky 1, 4, 6 - 10, 12-14 viz Reference)

2. Kukharchuk V.V., Malyshev P.P., Meshkov A.N. Familiární hypercholesterolémie: moderní aspekty diagnostiky, prevence a terapie. Kardiologie. 2009; (1): 76-83.

3. Safarova M.S., Sergienko I.V., Ezhov M.V., Semenova A.E., Kachkovsky M.A., Shaposhnik I.I. a další ruský výzkumný program pro včasnou diagnostiku a léčbu pacientů s familiární hypercholesterolemií: zdůvodnění a návrh ruského registru familiární hypercholesterolemie (RoFHHS). Ateroskleróza a dyslipidémie. 2014; (3): 7-15.

5. Bochkov N.P. Klinická genetika. M.: GEOTAR-Med; 2002. 11. Susekov A.V. Ezetimib, inhibitor adsorpce cholesterolu: nové možnosti v léčbě dyslipidémie a aterosklerózy. Terapeutický archiv. 2005; 77(8): 24-9.

1. Goldberg A.C., Hopkins P.N., Toth P.P., Ballantyne C.M., Rader D.J., Robinson J.G. a kol. Familiární hypercholesterolémie: screening, diagnostika a léčba dětských a dospělých pacientů: klinické pokyny od expertního panelu National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia. J. Clin. Lipidol. 2011; 5(3Suppl.): S1-8.

2. Kukharchuk V.V., Malyshev P.P., Meshkov A.N. Familiární hypercholesterolémie: nové diagnostické aspekty, prevence a léčba. Kar-diologie. 2009; (1): 76-83. (v Rusku)

3. Safarova M.S., Sergienko I.V., Ezhov M.V., Semenova A.E., Kachkovskiy M.A., Shaposhnik I.I. a kol. Ruský výzkumný program pro včasnou diagnostiku a léčbu pacientů s familiární hypercholesterolemií. Ateroskleróza a dislipidémie. 2014; (3): 7-15. (v Rusku)

4. Fahed A.C., Nemer G.M. Familiární hypercholesterolémie: lipidy nebo geny? Nutr. Metab. (Londýn). 2011; 8(1): 23.

5. Bochkov N.P. Klinická genetika. Moskva: GEOTAR-Med; 2002. (v ruštině)

6. Luirink I.K., Hutten B.A., Wiegman A. Optimalizace léčby familiární hypercholesterolémie u dětí a dospívajících. Curr. Cardiol. Rep. 2015; 17(9): 629.

7. Daniels S.R. Familiární hypercholesterolémie: Důvod pro screening dětí na abnormality cholesterolu. J. Pediatr. 2016; 170: 7-8.

8. Watts G.F., Gidding S., Wierzbicki A.S., Toth P.P., Alonso R., Brown W.V. a kol. Integrované poradenství v péči o familiární hypercholes-terolemii od International FH Foundation. Int. J. Cardiol. 2014; 171(3): 309-25.

9. European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation, Reiner Z., Catapano A.L., De Backer G., Graham I., Taskinen M.R. a kol. Směrnice ESC/EAS pro management dyslipidemií: Pracovní skupina pro management dyslipidemií Evropské kardiologické společnosti (ESC) a Evropské společnosti pro aterosklerózu (EAS). Eur. Srdce J. 2011; 32(14): 1769-818.

10. Patel R.S., Scopelliti E.M., Savelloni J. Therapeutic Management of Familial Hypercholesterolemia: Current and Emerging Drug Therapes. Farmakoterapie. 2015; 35(12): 1189-203.

11. Susekov A.V. Ezetimib inhibitor absorpce cholesterolu, nové možnosti v léčbě dyslipidémie a aterosklerózy. Tera-pevticheskiy archiv. 2005; 77(8): 24-9. (v Rusku)

12. Seidah N.G. Inhibitory proprotein konvertázy subtilisin kexin 9 (PCSK9) v léčbě hypercholesterolémie a dalších patologií. Curr. Pharm. Des. 2013; 19(17): 3161-72.

13. Visser M.E., Witztum J.L., Stroes E.S., Kastelein J.J. Antisense oligonukleotidy pro léčbu dyslipidémie. Eur. Srdce J. 2012; 33: 1451-8.