Nízkomolekulární hepariny (LMWH). Nízkomolekulární heparin: enoxaparin

Larisa Ivanovna Maltseva - hlavní porodník-gynekolog Federálního okruhu Volha, vedoucí oddělení porodnictví a gynekologie č. 1 Státní rozpočtové vzdělávací instituce dalšího odborného vzdělávání KSMA Ministerstva zdravotnictví Ruska, profesor

Existuje celá řada onemocnění, jejichž výsledky léčby je obtížné předvídat. Potrat se týká specificky takových onemocnění, nicméně nepředvídatelnost výsledků léčby v případě této patologie má zvláštní dramatický význam.

O efektivitě použití nízkomolekulárních heparinů (LMWH) při potratu hovoříme s hlavním porodníkem-gynekologem volžského federálního okruhu, přednostou oddělení porodnictví a gynekologie č. 1 Státního rozpočtového vzdělávacího ústavu dalšího odborného Vzdělání KSMA Ministerstva zdravotnictví Ruska, profesor Larisa Ivanovna Malcevová.

— Co jsou to nízkomolekulární hepariny?

— Heparin je hlavní lék s přímým antikoagulačním nebo antitrombotickým účinkem. Jeho účinky jsou zprostředkovány několika plazmatickými proteiny: antitrombin III, heparinový kofaktor II, TFPI (inhibitor vnější koagulační cesty). Běžný (nefrakcionovaný) heparin (NG) je vysokomolekulární sloučenina, jeho molekulová hmotnost je 15–20 tisíc Ano, zatímco biologická dostupnost je pouze 30 %. Ta je dána heterogenitou struktury, schopností vázat se na různé proteiny a makrofágové buňky, endoteliální buňky atd. Nefrakcionovaný heparin je navíc ovlivněn antiheparinovým destičkovým faktorem, tvoří s ním specifický komplex, který může způsobit heparin imunitní trombocytopenie a trombóza. Velké dávky heparinu snižují hladinu antitrombinu III, což může způsobit hyperkoagulabilitu a také způsobit trombózu. Běžný heparin má tedy spolu s mnoha výhodami řadu nežádoucích účinků, které nízkomolekulární heparin (LMWH) nemá. LMWH má molekulovou hmotnost 3-4x menší než nefrakcionovaný heparin a 100% biologickou dostupnost, díky čemuž léky této skupiny cirkulují v krvi déle a poskytují dlouhodobý antitrombotický účinek ve výrazně nižších denních dávkách. Změna struktury molekuly heparinu, tedy téměř trojnásobný pokles molekulové hmotnosti, měla za následek změny ve farmakodynamice a farmakokinetice léčiva. Jedním z nejdůležitějších kvalitativních rozdílů mezi LMWH a NG je schopnost významně neprodlužovat takové ukazatele, jako je aPTT a TV, což je spojeno především s účinkem na faktor Xa (a nikoli na antitrombin III) a inhibici vnější koagulační dráhy. Menší závislost LMWH na aktivitě antitrombinu III umožňuje použití léků na LMWH u pacientů s deficitem tohoto faktoru. LMWH nezpůsobují hypokoagulaci a při jejich použití nevyžadují prakticky žádné laboratorní sledování. V poslední době je aktivně studována schopnost LMWH blokovat systémovou zánětlivou odpověď, která je základem takových stavů v porodnictví, jako je preeklampsie, sepse, antifosfolipidový syndrom a potrat. V případě potratu se léky LMWH používají velmi široce.

— S čím to souvisí?

— Faktem je, že ve více než 50 % případů jsou podle některých údajů příčinou potratu různé formy trombofilie, mezi nimiž převažuje antifosfolipidový syndrom (APS). Jeho role při potratu a předčasném těhotenství byla prokázána a tato zřejmá skutečnost je již široce známá v porodnické komunitě. Hlavní léčbou jsou LMWH léky. Jiné příčiny potratů: akutní a chronické infekční nemoci, genetické faktory, endokrinní patologie, abnormální vývoj pohlavních orgánů - mají nižší podíl (zejména u opakovaných potratů) než trombofilie.

— Existují nějaké kontraindikace pro použití nízkomolekulárních heparinů?

V Rusku je registrováno několik léků LMWH používaných v porodnictví: nadroparin, enoxyparin, deltaparin. Kontraindikacemi pro jejich použití jsou dědičná nebo získaná trombocytopenie a/nebo trombocytopatie, poruchy plazmatické hemostázy - von Willebrandova choroba, nosičství hemofilie A nebo B, vzácné hemoragické defekty (nedostatek faktoru V, V a VIII, VII, X, XI, XIII, II). Patologii hemostázy lze podezřívat na základě analýzy anamnézy ženy: krvácení po porodu/potratu, menoragie, krvácení z nosu, krvácení z dásní, při operacích vč. minimální (tonzilektomie, extrakce zubu atd.). LMWH jsou kontraindikovány pro krvácení jakéhokoli původu, vysoký krevní tlak, jaterní patologii s koagulopatií. Na porodnicko-gynekologickém oddělení RCH č. 2 jsou léky LMWH hojně využívány k léčbě potratů a dalších patologií spojených s rizikem trombotických komplikací.

— Jaký výzkum v tomto směru probíhá na katedře?

— Vědecké zájmy oddělení souvisejí s optimalizací léčby opakovaných potratů, předčasných porodů a placentární insuficience. Zjistili jsme, že APS se často kombinuje s chronickými zánětlivými onemocněními pohlavních orgánů: chronická endometritida, cervicitida, kolpitida. Antifosfolipidové protilátky podporují zánětlivý proces, posilují autoimunitní složku zánětu a LMWH nemusí vždy snižovat úroveň zánětlivé odpovědi. Proto je dle našeho názoru neúčinnost léčby potratu v řadě případů s prokázanou APS. Zařazení přirozeného progesteronu a aspirinu v malých dávkách do léčebného komplexu, stejně jako rozumná terapie imunoglobuliny pro intravenózní podání, významně snižuje hladinu prozánětlivých cytokinů, produktů degradace fibrinu, čímž se zvyšuje účinnost léčby. Kromě toho mají různé léky různou protizánětlivou aktivitu. Výzkum pokračuje.

LMWH vytvořené v roce 1995 se tak ukázaly jako prakticky nenahraditelné léky pro určité patologie v porodnictví a gynekologii. Alternativní metody léčby APS pro spontánní potrat ve formě plazmaferézy, velkých dávek imunoglobulinu pro intravenózní podání a aspirinu jsou výrazně horší než LMWH jak v účinnosti, tak v bezpečnosti. Zároveň musí lékař jasně pochopit, že použití LMWH vyžaduje dovednosti a jasné znalosti.

Gulnara Abdukaeva

A.V. Muraško
Gynekologicko-porodnická klinika MMA pojmenovaná po. JIM. Sechenov

Klinické studie provedené v posledních letech odhalily nedostatečné využití antikoagulační terapie pro prevenci a léčbu tromboembolických onemocnění a potenciál této terapie. Před více než půl stoletím byl objeven a začal se používat heparin. Objev a zavedení nízkomolekulárních heparinů rozšířilo klinické možnosti preventivní a terapeutické péče spolu se zlepšením bezpečnosti terapie. Multidisciplinární studie prokázaly mnohostranné účinky heparinu a LMWH. Mezi potenciální mechanismy jejich účinku patří antikoagulační, antitrombotické, protizánětlivé a protinádorové. To vysvětluje široké indikace pro použití antikoagulační léčby - prevence žilní trombózy včetně plicní embolie, prevence arteriální trombózy u onemocnění srdečních chlopní, chronického srdečního selhání a srdečních arytmií.

Těhotenství a první měsíc po porodu jsou obdobím zvýšeného rizika tromboembolických onemocnění. Jsou vytvořeny příznivé podmínky pro tvorbu trombu, včetně všech prvků: krevní stáze, hyperkoagulace, poškození cév. Hormonální změny vedoucí k relaxaci hladkého svalstva cévních stěn, stagnace krve, zvýšené koncentrace koagulačních faktorů a snížení fibrinolytické aktivity vedou ke zvýšenému riziku tromboembolických komplikací.
S postupujícím těhotenstvím se zvyšuje koagulační potenciál v krvi matky v důsledku zvýšení množství fibrinogenu. Kromě toho aktivita faktorů (VIII, IX, X, XI a XII), které tvoří vnitřní dráhu srážení krve, a také faktorů vnější dráhy (II, V, VII, X), způsobující zvýšení protrombinový index se postupně zvyšuje. Obecně na konci těhotenství postupně nastává stav zvýšené srážlivosti krve.
Hyperkoagulační stav je kompenzován mnoha faktory, včetně proteinu C, S a antitrombinu III. Tato rovnováha je však křehká. Například fyziologický proces poporodní rejekce placenty je doprovázen velkým uvolňováním tromboplastinu a prudkým vypnutím placentárních faktorů antikoagulačního systému, což vede k aktivaci všech složek. K podobným důsledkům s následnou aktivací hemostatického systému může vést i poškození cévního endotelu (s předčasným abrupcí placenty, gestózou, zánětlivými změnami při tromboflebitidě a flebotrombóze a dalších stavech). Těhotenství je tedy spojeno se zvýšením plazmatických koncentrací koagulačních faktorů a inhibitorů fibrinolýzy, změnami charakteru žilního prokrvení a změnami na cévní stěně.
K rozvoji nejnebezpečnější tromboembolické komplikace (TEC), plicní embolie, během těhotenství dochází s frekvencí 0,3–1 na 1000 těhotných žen. Fatální plicní embolie (PE) zůstává celosvětově hlavní příčinou mateřské mortality. Výskyt TEC u těhotných žen s žilním onemocněním je výrazně vyšší než v běžné populaci a dosahuje 10 %. Mateřská úmrtnost u těhotných žen s umělými srdečními chlopněmi je 1–4 %. Do vysoce rizikové skupiny patří těhotné ženy s onemocněním srdečních chlopní, těžkou plicní hypertenzí, obstrukcí výtokového traktu levé komory a těžkými cyanotickými vrozenými syndromy. U 80 % těhotných žen se vyvinou poruchy srdečního rytmu, z nichž některé mohou vést k TEC.
Následuje identifikace pacientů s vysokým rizikem TEO:

1. Historie VTEC.
Incidence VTE a rekurentní VTE během těhotenství je 0,05–1,8 % a 1,4–11,1 % (Brill-Edwards et al., 2000).
2. Dědičné trombofilní stavy (tabulka 1).
3. Nepříznivé důsledky předchozích těhotenství (těžká preeklampsie, HELLP syndrom, intrauterinní úmrtí plodu, abrupce placenty.

Screening trombofilních mutací by měl být proveden u pacientek s DVT nebo VTE v anamnéze, nevysvětlitelnou ztrátou plodu před 20. týdnem těhotenství, těžkou preeklampsií/HELLP syndromem, těžkou IUGR nebo rodinnou anamnézou trombózy, časných mozkových příhod a/nebo srdečních záchvatů.
Základní trombofilní screening zahrnuje studie: Leidenská mutace faktoru V, mutace protrombinového genu, deficit proteinu C a S (včetně funkčního), deficit AT-III, VA, hladina homocysteinu, antikardiolipinové protilátky.

4. Nadcházející operace.

Nízké riziko: pacienti Střední riziko: operace > 30 minut v celkové anestezii a věk > 40 let nebo další rizikové faktory nebo Vysoké riziko: věk > 40 let nebo další rizikové faktory, „velká“ operace.

5. Dlouhodobé užívání antikoagulancií před otěhotněním.
Pokud žena užívala antikoagulancia delší dobu před těhotenstvím, pak pokus o vysazení antikoagulancií v těhotenství vede ke zvýšenému riziku tromboembolických komplikací.
6. Ženy s umělými srdečními chlopněmi.
Ženy s umělými srdečními chlopněmi představují nejvyšší riziko rozvoje VTE během těhotenství a poporodního období.
7. Další rizikové faktory (tabulka 2).

Medikamentózní prevence fetální tromboembolie v těhotenství, porodu a poporodním období
Antikoagulancia během těhotenství jsou předepisována k prevenci a léčbě VTEC, profylakticky u žen s umělými chlopněmi, na trombofilii a řadu dalších komplikací těhotenství, ačkoli předepisování antikoagulancií během těhotenství pokaždé představuje problém, který nutí vážit všechny „klady“. a nevýhody“ této léčby.
V současné době jsou pro prevenci a léčbu VTEC k dispozici následující antikoagulancia: deriváty kumarinu (warfarin aj.), heparin a jeho deriváty (UFH, LMWH a heparinoidy), nepřímé inhibitory faktoru Xa (fondaparinux) a přímé inhibitory trombinu (hirudin a jeho deriváty, oligopeptidy).
Antikoagulační léčbu matky mohou potenciálně provázet dva typy fetálních komplikací: teratogenita a krvácení. UFH ani LMWH neprocházejí placentou, a proto nemají potenciál způsobit krvácení nebo mít teratogenní účinek na plod, i když krvácení v místě spojení placenty a dělohy je možné. Řada studií statisticky významně potvrzuje bezpečnost terapie LMWH/UFH pro plod.
Naproti tomu deriváty kumarinu (warfarin) procházejí placentou a mohou potenciálně způsobit fetální krvácení a být teratogenní. Deriváty kumarinu mohou způsobit jak embryopatii, včetně hypoplazie nosu a/nebo deformity kostí a chrupavek, připomínající punkční chondromalacii epifýz končetin, po použití antagonistů vitaminu K v prvním trimestru těhotenství, tak poruchy CNS při použití v v jakékoli fázi těhotenství. Tyto léky jsou pravděpodobně bezpečné v prvních 6 týdnech těhotenství, ale jsou potenciálně teratogenní, pokud jsou užívány od 6. do 12. týdne těhotenství. A přestože řada studií uvádí úspěšné užívání kumarinů ve druhém a třetím trimestru, které nebylo spojeno s vrozenými vadami a vývojovými poruchami potomků, neuropsychiatrické problémy byly u těchto dětí zaznamenány častěji. Antagonisté vitaminu K (VKA) navíc vyvolávají u plodu antikoagulační účinek, což je znepokojivé zejména v době porodu, kdy kombinace antikoagulačního účinku léku a komprese během porodu může vést k rozvoji krvácení. a krvácení u novorozence (tabulka 3).
Přímé perorální inhibitory trombinu (zejména ximelagatran) mají vysokou účinnost pro prevenci a léčbu VTEC u netěhotných pacientek, podobně jako použití warfarinu. Použití přímých inhibitorů trombinu v experimentech na zvířatech, navzdory jejich průniku placentou a průchodu do mateřského mléka, neprokázalo žádný škodlivý účinek na plod. V současnosti však existuje velmi málo údajů o jejich bezpečnosti během těhotenství.
Na základě bezpečnosti jsou UFH a LMWH antikoagulancia volby během těhotenství v situacích, kdy byla prokázána jejich účinnost. Bylo prokázáno, že LMWH neprocházejí placentou a mnoho klinických studií potvrdilo bezpečnost LMWH pro plod. Nashromážděné zkušenosti s použitím LMWH (zejména sodné soli nadroparinu) k prevenci a léčbě VTEC během těhotenství ukazují, že LMWH jsou stejně účinné a bezpečné jako UFH.
Na rozdíl od UFH mají LMWH menší afinitu k vazbě na plazmatické proteiny, endoteliální buňky a makrofágy. Tyto rozdíly vysvětlují farmakokinetické charakteristiky LMWH. LMWH mají oproti UFH výhody - biologická dostupnost LMWH po IV nebo SC podání je 87-98%, zatímco biologická dostupnost heparinu po SC podání je 15-25%, biologický poločas LMWH je dvakrát delší než UFH, kdy subkutánně, LMWH má předvídatelnější odpověď závislou na dávce, LMWH méně pravděpodobně způsobí heparinem indukovanou trombocytopenii (HIT), je možné jednorázové nebo dvojnásobné podání denně, laboratorní sledování není nutné. Vzhledem k výše uvedeným faktorům v posledních desetiletích nahradily LMWH UFH v prevenci a léčbě tromboembolických onemocnění (tab. 4).

1.1. Epizoda VTE před těhotenstvím

U pacientek s jedinou epizodou VTE způsobenou přechodným faktorem, který v současnosti chybí, se doporučuje klinické sledování a poporodní antikoagulancia. Pokud byla předchozí epizoda VTE spojena s těhotenstvím nebo užíváním estrogenů nebo existují další rizikové faktory (například obezita), doporučuje se zahájit profylaxi antikoagulancii během těhotenství.
U pacientek s jednou idiopatickou epizodou VTE, které nedostávaly dlouhodobá antikoagulancia, se doporučují profylaktické dávky LMWH nebo minidávky UFH nebo střední dávky UFH nebo klinické sledování následované antikoagulancii po porodu.
U pacientů s jednou epizodou VTE a trombofilií (laboratorně potvrzenou) nebo s trombózou v rodinné anamnéze a kteří dlouhodobě neužívali antikoagulancia se doporučují profylaktické nebo střední dávky LMWH nebo minidávky nebo střední dávky UFH s předepsáním antikoagulancií v poporodním období.
U žen s deficitem antitrombinu v kombinaci s heterozygotní nebo homozygotní mutací protrombinu nebo Leidenského faktoru se doporučují střední dávky LMWH nebo střední dávky UFH.

U žen s více epizodami (dvě nebo více) VTEC a/nebo ženy, které dlouhodobě užívaly antikoagulancia (například pro předchozí epizodu VTEC), individuálně upravená dávka UFH nebo individuálně upravená dávka LMWH následovaná doporučuje se dlouhodobé podávání antikoagulancií po porodu.

1.2. Trombofilie a VTEC spojené s těhotenstvím

U žen s deficitem antitrombinu, které mají heterozygotní mutaci protrombinu nebo Leidenskou mutaci nebo jsou pro tyto stavy homozygotní, bez předchozích epizod VTEC, se doporučuje aktivní profylaxe.
U všech ostatních pacientek bez předchozích epizod VTEC a laboratorně potvrzené trombofilie se doporučuje pozorování nebo profylaktické dávky LMWH nebo minidávky UFH s pokračujícími antikoagulancii po porodu.

2. Léčba VTEC během těhotenství

2.1. U žen s VTEC, která se rozvine během těhotenství, doporučujeme individuálně upravené dávky LMWH během těhotenství nebo IV UFH (bolus následovaný aPTT v terapeutickém rozmezí) po dobu minimálně 5 dnů s následným přechodem na UFH nebo LMWH po celou dobu těhotenství. zbytek těhotenství. Antikoagulancia by měla být podávána 3-6 měsíců po porodu.
2.2. Před plánovaným porodem se doporučuje vysadit heparin 24 hodin před porodem.

3. Trombofilie a těhotenské komplikace

3.1. Ženy s opakovanou ztrátou těhotenství (3 a více), stejně jako s anamnézou závažných forem gestózy, abrupce placenty, intrauterinního úmrtí plodu a zmrazeného těhotenství, se doporučuje provést screening na vrozenou trombofilii a AFA.
3.2. U žen s APA a anamnézou potratů (2 nebo více) nebo 1 nebo více pozdních těhotenských ztrát, preeklampsie, intrauterinní růstové restrikce (IUGR) nebo abrupce placenty v anamnéze, aspirin plus minidávka nebo střední dávka UFH nebo profylaktické dávky Doporučují se LMWH.
3.3. Ženám s mutací MTHFR se doporučují udržovací dávky kyseliny listové v období početí, a pokud jsou již těhotné, začít co nejdříve a pokračovat v užívání po celou dobu těhotenství.
3.4. Ženy s vrozenými trombofilními mutacemi a opakovanými potraty, pozdější ztrátou těhotenství, závažnou preeklampsií v anamnéze, abrupcí placenty se doporučuje léčit nízkou dávkou aspirinu plus profylaktické minidávky heparinu nebo profylaktické dávky LMWH s pokračujícím užíváním antikoagulancií po porodu doba.
3.5. Ženy s APA a žilní trombózou v anamnéze obvykle dostávají antikoagulační léčbu pro vysoké riziko recidivy. V těhotenství se doporučuje individuálně upravená dávka LMWH nebo UFH s nízkou dávkou aspirinu a následně antikoagulancia v poporodním období.

3.6. U žen s APA a bez anamnézy VTE nebo ztráty těhotenství by mělo být zvažováno zvýšené riziko rozvoje VTE v daném těhotenství a možná ztráta těhotenství. Doporučují se následující: aktivní sledování, minidávky heparinu nebo profylaktické dávky LMWH a/nebo nízké dávky aspirinu (75-162 mg/den).

4. Management žen, které dlouhodobě užívají antagonisty vitaminu K a plánují těhotenství

4.1. U žen, které potřebují VKA a plánují těhotenství, se doporučuje provádět těhotenské testy častěji a na začátku těhotenství (před 6. týdnem těhotenství) přejít na UFH nebo LMWH místo warfarinu.

5. Prevence TEC u žen s umělými srdečními chlopněmi

5.1. Individuálně zvolená dávka LMWH dvakrát denně po celou dobu těhotenství za účelem udržení hladiny anti-Xa 4 hodiny po injekci na přibližně 1,0-1,2 U/ml nebo vypočtená na základě tělesné hmotnosti.
5.2. Nebo agresivní podávání individuálně zvolených dávek nefrakcionovaného heparinu, tj. podávání subkutánně každých 12 hodin v dávce dostatečné k udržení průměrných terapeutických hodnot aPTT s alespoň dvojnásobným monitorováním nebo do dosažení hladiny anti-Xa 0,35-0,70 U/ml. dosaženo
5.3. Buď LMWH, nebo UFH (jak je uvedeno výše) do 13. týdne, poté přejděte na warfarin do poloviny 3. trimestru a poté znovu začněte UFH nebo LMWH. Dále je nutné pokračovat v podávání antikoagulancií v poporodním období.
5.4. Kromě toho se ženám s vysoce rizikovými umělými srdečními chlopněmi doporučuje nízká dávka aspirinu (75–162 mg/den).

6. Prevence TEC u žen s kardiovaskulárním onemocněním (kromě protetických srdečních chlopní)

6.1. Preventivní antikoagulační léčba je v těhotenství indikována u žen s vrozenou těžkou cyanotickou srdeční vadou, při stavech provázených v těhotenství srdečním selháním funkční třídy NYHA III-IV, s těžkou mitrální nebo aortální stenózou, s těžkou plicní hypertenzí.

Hodnocení účinnosti a sledování bezpečnosti antikoagulační léčby
Při použití LMWH se anti-Xa faktor stanoví 3-4 hodiny po subkutánním podání léku:

Profylaktický předpis – 0,2-0,4 IU/ml;
terapeutická dávka – 0,5-1 IU/ml.

Po 12 hodinách by hladiny anti-Xa faktoru měly být 0,1-0,3 IU/ml při profylaktickém použití LMWH a 0,2-0,4 při terapeutické dávce.
Anti-Xa faktor se stanovuje nejprve před zahájením léčby LMWH, poté každé 3 týdny.
U všech pacientů užívajících hepariny by měl být počet krevních destiček monitorován na začátku léčby, poté jednou týdně po dobu tří týdnů. Snížený počet krevních destiček
Doporučení pro regionální anestezii během porodu u pacientek užívajících antikoagulancia
Zrušte LMWH 12-24 hodin před porodem (vyvolání porodu nebo plánovaný císařský řez).
Antikoagulační léčbu začněte nejdříve 10-12 hodin po odstranění epidurálního katétru, s ohledem na hemostaziologické testy a celkový stav pacienta.
Použití celkové intubační anestezie v případě nouzového porodu do břicha těhotných žen, kterým byla podána profylaktická dávka LMWH méně než 12 hodin před operací a terapeutická dávka méně než 24 hodin.
Navzdory obtížím s prováděním randomizovaných prospektivních studií o použití LMWH a stanovení režimů antikoagulační terapie u těhotných žen se UFH i LMWH v posledních letech pevně usadily ve standardech a doporučeních pro management těhotných žen s rizikem tromboembolických komplikací. LMWH jsou spojeny s nižší úrovní mateřské a perinatální mortality, což v kombinaci s vysokou účinností a bezpečností a snadností použití činí jejich použití výhodnějším.

Tento článek byl připraven s podporou společnosti GlaxoSmithKline.

Doporučená četba
1. Zabolotskikh I.B., Sinkov S.V., Shaposhnikov I.A. Diagnostika a korekce poruch hemostatického systému: příručka pro lékaře // ed. "Praktické lékařství" 2007; 335.
2. Kirienko A.I., Matyushenko A.A., Andreyashkin V.V. a další.Tromboembolismus plicních tepen: diagnostika, léčba a prevence // Consillium medicum. 2001; 3:6:224-228.
3. Bates S.M., Greer I.A., Hirsh J., Ginsberg J.S. Použití antitrombotických látek během těhotenství: Sedmá konference ACCP o antitrombotické a trombolytické terapii // Hrudník. 2004; 126: 3: Suppl: 627S-644S.
4. Boda Z., Laszlo P., Pfliegler G., Tornai I., Rejto L., Schlammadinger A. Trombofilie, antikoagulační terapie a těhotenství // Orvosi Hetilap 1998; 139: 3113-16.
5. Chan W.S., Anand S., Ginsberg J.S. Antikoagulace těhotných žen s mechanickými srdečními chlopněmi: systematický přehled literatury // Arch Intern Med. 2000; 160: 191-6.
6. Duhl A.J., Paidas M.J., Ural S.H. a kol. Antitrombotická terapie a těhotenství: konsenzuální zpráva a doporučení pro prevenci a léčbu žilního tromboembolismu a nepříznivé výsledky těhotenství // Am J Obstet Gynecol. 2007; 197; 5: 457e1-457e21.
7. Greer I.A., Nelson-Piercy C. Nízkomolekulární hepatiny pro tromboprofylaxi a léčbu žilního tromboembolismu v těhotenství: systematický přehled bezpečnosti a účinnosti // Krev. 2005; 106: 401-407.
8. Kupferminc M.J., Eldor A., ​​​​Steinman N. et al. Zvýšená frekvence genetické trombofilie u žen s komplikacemi těhotenství // N Engl J Med. 1999; 340: 9-13.
9. Lindqvist P., Dahlback B. a Marsal K. Trombotické riziko během těhotenství: populační studie // Obstet Gynecol. 1999; 94:595-599.
10. Rey E., Kahn R.S., David M., Shrier I. Trombofilní poruchy a ztráta plodu: metaanalýza // Lancet. 2003; 361:901-908.
11. Rodie V.A., Tomson A.J., Stewart F.M., Quinn A.J., Walker I.D., Greer I.A. Nízkomolekulární heparin pro léčbu žilního tromboembolismu v těhotenství: série případů // BJOG. 2002; 109: 1022-1024.

Pro cenovou nabídku: Bitsadze V.O., Makatsaria A.D. Využití nízkomolekulárních heparinů v porodnické praxi // Rakovina prsu. 2000. č. 18. P. 772

MMA pojmenované po I.M. Sechenov

D o současné době trombóza a tromboembolické komplikace zůstávají hlavní příčinou úmrtí ve většině rozvinutých zemí . Jen ve Spojených státech zemřou ročně na arteriální a žilní trombózu asi 2 miliony lidí a přibližně stejnému počtu pacientů se ročně podaří přežít epizody hluboké žilní trombózy, tromboembolie, cerebrovaskulární trombózy, tranzitorních ischemických příhod, koronární trombózy, retinální trombózy, atd. I na zhoubné novotvary umírá přibližně čtyřikrát méně pacientů. To naznačuje, že trombóza je mimořádnou příčinou morbidity a mortality v populaci, včetně mateřské mortality. Podle zobecněných údajů ze světové literatury připadá na 1000 porodů 2-5 trombotických komplikací. 50 % všech žilních tromboembolických komplikací se vyskytuje u žen mladších 40 let a jsou zpravidla spojeny s těhotenstvím.

I při fyziologicky probíhajícím těhotenství, zejména ve třetím trimestru, dochází k hyperkoagulaci, která je primárně spojena s téměř 200% zvýšením krevních srážlivých faktorů I, II, VIII, IX, X v kombinaci s poklesem fibrinolytické aktivity a přirozeným antikoagulantem. (antitrombin III a protein S) aktivita. Navíc ve třetím trimestru se rychlost proudění krve v žilách dolních končetin snižuje na polovinu, což je částečně způsobeno mechanickou obstrukcí žilního odtoku těhotnou dělohou, částečně poklesem tonusu žilní stěna v důsledku hormonálních změn v těle během těhotenství.

Tím pádem, tendence ke stagnaci krve v kombinaci s hyperkoagulabilitou vytváří podmínky vedoucí ke zvýšenému riziku trombózy.

Mezi další rizikové faktory trombotických komplikací může patřit věk (nad 35 let), kardiovaskulární patologie, endokrinní poruchy, gestóza, onemocnění ledvin, purulentně-septická onemocnění a také řada akutních stavů (odtržení placenty, embolie plodové vody, prodloužená retence mrtvý plod v děloze atd.). Hyperkoagulaci nahrazuje intravaskulární koagulace, projevující se různými formami diseminované intravaskulární koagulace (DIC).

Je třeba si uvědomit, že rozšíření indikací k císařskému řezu je spojeno i se zvýšeným rizikem trombózy v důsledku chirurgického zákroku, výraznými změnami metabolismu, traumatem, vstupem tromboplastických látek do krevního oběhu, imobilizací, zpomalením žilního průtoku krve apod.

Zvláštní místo mezi rizikovými faktory tromboembolických komplikací zaujímají purulentně-septické procesy v pánevní oblasti , protože ilické, ovariální a děložní žíly jsou zapojeny do patologického procesu, který může být komplikován bakteriální plicní embolií. Současně zvýšená koncentrace vysoce dispergovaných plazmatických proteinů (zejména fibrinogenu) navíc zprostředkovává zvýšenou strukturální hyperkoagulaci.

Klinický obraz byl v posledním desetiletí obohacen o možnost objasnění řady dosud neznámých patogenetických forem trombóz: imunitních, ale i genetických či tzv. dědičných defektů hemostázy, které k trombóze predisponují.

NA imunitní formy patří trombóza způsobená heparinem indukovanou trombocytopenií (HIT), trombóza spojená s cirkulací antifosfolipidových protilátek u antifosfolipidového syndromu a také relativně nedávno objevená nová forma imunitní trombózy způsobená autoprotilátkami proti von Willebrandovu faktoru. U všech imunitních trombóz, bez ohledu na genezi, dochází k intravaskulární agregaci krevních destiček.

V posledních letech se výrazně změnil pohled na patogenezi imunitní trombózy. Jestliže se předchozí koncepce redukovaly na inhibici patofyziologicky významných přirozených antitrombotik (antigenů) protilátkami, nyní je hlavní role dána vazbě protilátek prostřednictvím různých proteinů na krevní buňky (trombocyty apod.) nebo membránu endoteliálních buněk s následná aktivace protrombotických mechanismů těmito buňkami prostřednictvím jejich Fcg RII receptorů nebo prostřednictvím komplementární kaskády.

Za nejvíce prozkoumané jsou dnes považovány mechanismy heparinem indukované trombocytopenie a trombózy způsobené HIT.

Rozlišovat 2 typy GIT : nejčastější typ I má časný nástup, provázený mírnou trombocytopenií, možná spojenou se schopností heparinových frakcí (většinou nefrakcionovaných), které nemají antikoagulační aktivitu, zvýšit aktivitu malých krevních destiček; Typ II způsobuje sporadické, izolované případy těžké trombocytopenie s pozdním nástupem, které jsou imunoindukovány a často jsou spojeny s katastrofickou trombózou.

Základem léčby trombofilních stavů a ​​syndromu DIC je odstranění bezprostřední příčiny jejich výskyt (například antibiotická terapie purulentně-septických procesů), stejně jako dopad na hlavní vazby patogeneze. Řada podmínek v porodnictví diktuje potřebu preventivních opatření.

Indikace k prevenci tromboembolických komplikací v těhotenství a v poporodním období:

Těhotné ženy nad 35-40 let

Těhotné ženy s extragenitální patologií, zejména s onemocněním kardiovaskulárního systému a ledvin

Mnohočetné těhotné s těžkou porodnickou anamnézou (hnisavá-septická onemocnění, prenatální úmrtí plodu, retardace růstu plodu, nefropatie, předčasné odloučení normálně umístěné placenty)

Trombóza a tromboembolismus v anamnéze

Těhotné ženy, které jsou kandidátkami na operaci během těhotenství

Komplikovaný průběh těhotenství, porodu a poporodního období: (nefropatie, předčasné abrupce normálně umístěné placenty, embolie plodovou vodou, hnisavá-septická onemocnění, masivní krevní transfuze)

Akutní trombóza a tromboembolismus

Antifosfolipidový syndrom

Genetické formy trombofilie.

Kritériem antitrombotické terapie v porodnické praxi je její účinnost a bezpečnost pro matku a plod. Z celého arzenálu antitrombotik (nepřímá a přímá antikoagulancia, antiagregancia, trombolytika) Heparin sodný a jeho deriváty byly a zůstávají léky volby . V porodnické praxi zaujímá heparin sodný zvláštní místo díky svému okamžitému antikoagulačnímu účinku, existenci antidota, snadnému řízení dávky a absenci teratogenních a embryotoxických účinků. Nepřímá antikoagulancia procházejí placentou a mají teratogenní a embryotoxické účinky. Ve výjimečných případech je jejich použití omezeno na druhý trimestr těhotenství, kdy je dokončena organogeneze.

Navzdory mnoha výhodám má však konvenční nefrakcionovaný nebo vysokomolekulární heparin řadu nežádoucích vedlejších vlastností, které jsou dány především jeho strukturou. Nefrakcionovaný heparin (UH) je směs kyselých makromolekulárních řetězců sulfatovaných mukopolysacharidových aniontů s vysoce variabilní molekulovou hmotností od 4000 do 40 000 D.

Jak je známo, o Hlavní účinky NG jsou antitrombin a antitromboplastin . Tyto účinky jsou založeny na interakci komplexu heparin-AT III s trombinem a komplexu heparin-AT III s řadou koagulačních faktorů (Xa, XIIa, XIa, IXa). K inhibici trombinu je zapotřebí alespoň 18 cukerných zbytků v molekule heparinu, což je možné s molekulovou hmotností alespoň 5400 D. Poměr anti-IIa a anti-Xa aktivity u NG je 1:1.

Vzhledem k heterogenitě své struktury má NG pouze 30% biologickou dostupnost, protože se váže na mnoho proteinů a buněk (makrofágy, endoteliální buňky atd.). Kromě toho je NG citlivý na vliv antiheparinového destičkového faktoru (faktor IV), který tvoří komplex heparin-faktor. To je plné výskytu heparinové imunitní trombocytopenie v důsledku tvorby protilátek proti tomuto komplexu (nejnebezpečnější forma trombózy).

Jedním z nežádoucích účinků heparinu sodného je deplece AT III při dlouhodobém užívání ve velkých dávkách, což může také způsobit hyperkoagulační stav a způsobit trombózu. Je zřejmé, že zvýšení dávky heparinu sodného v takové situaci nevede k antikoagulačnímu účinku.

Při intravenózním podání je poločas heparinu sodného 2 hodiny, což vyžaduje časté podávání léku; při subkutánním podání se zvyšuje poločas NG v důsledku prodloužené absorpce z podkožního depa: v tomto případě je možné užívat NG 2x denně po 12 hod. Léčebného účinku NG je dosaženo zvýšením aktivované parciální tromboplastinového času (aPTT) o 1,5-2, 5krát ve srovnání s normou. Terapie NG vyžaduje pravidelné laboratorní sledování kvůli nebezpečí krvácení, hlavního vedlejšího účinku NG. Mezi další vedlejší účinky NG patří osteoporóza, alopecie, nekróza kůže; může dojít k reakci přecitlivělosti.

Během posledních 5-7 let byly aktivně zaváděny do klinické medicíny. nízkomolekulární hepariny (LMWH), které se osvědčily jako nejlepší, protože ve většině případů vykazují vyšší antitrombotickou aktivitu a výrazně nižší závažnost hemoragických komplikací a dalších nežádoucích účinků.

LMWH se získávají depolymerací NG, jejich molekulová hmotnost se pohybuje od 4 do 8 kDa. Depolymerizaci lze provádět chemickými, enzymatickými a fyzikálními metodami (g-záření).

Změny ve struktuře molekuly heparinu, tzn. téměř trojnásobný pokles molekulové hmotnosti způsobil změny ve farmakodynamice a farmakokinetice. LMWH mají vyšší biologickou dostupnost než NG (asi 98 %) a delší poločas. LMWH se méně váží na různé proteiny a buňky. Na rozdíl od NG u nich výrazně převažuje renální clearance nad buněčnou (což je důležité u pacientů s renálním selháním zvážit). Navíc se LMWH vážou na endoteliální buňky v mnohem menší míře než NG, což také zajišťuje dlouhodobou cirkulaci v plazmě (2-4x delší).

NMG nemají antitrombinové vlastnosti, a proto nezpůsobují hypokoagulaci . Antitrombotický účinek LMWH závisí především na jeho účinku na faktor Xa.

Pokud však LMWH obsahuje frakce s molekulovou hmotností vyšší než 5400 D, což je ekvivalentní více než 18 disacharidovým zbytkům, objeví se také anti-IIa aktivita. V jednom z nejstarších LMWH, nadroparinu kalcium, jehož molekulová hmotnost je v průměru 4500 D, je tedy díky frakcím s molekulovou hmotností větší než 5400 D poměr aktivity anti-IIa a anti-Xa 1:4.

LMWH také podporují aktivaci fibrinolýzy uvolněním tkáňového plasminogenového aktivátoru t-PA z endotelu; kromě toho jsou méně náchylné k účinku antiheparinového destičkového faktoru IV a je tedy méně pravděpodobné, že způsobí heparinovou imunitní trombocytopenii.

Antitrombotický účinek LMWH byl dlouho spojován výhradně s anti-Xa aktivitou, dokud nebylo jasné, že pouze 30 % aktivity LMWH se uskutečňuje prostřednictvím AT III a 70 % prostřednictvím tzv. inhibitoru vnější koagulační dráhy TFPI, interakce s heparinovým kofaktorem II, inhibice prokoagulačního působení leukocytů, aktivace fibrinolýzy, modulace vaskulárního endotelu (zprostředkovaná receptory a nereceptory). To vysvětluje, proč pacienti zůstávají v „antitrombotickém stavu“ po subkutánním podání profylaktické dávky LMWH po dobu 24 hodin, a to navzdory skutečnosti, že 12 hodin po injekci není detekována žádná anti-Xa aktivita.

Pokrok v oblasti hemostasiologie ukázal, že v genezi většiny trombotických jevů hraje obrovskou roli aktivace vnější koagulační dráhy a uvolnění tkáňového faktoru do krve (TF). Tento mechanismus převládá v těhotenství, v perinatálním, pooperačním období, u hnisavých-septických onemocnění, antifosfolipidového syndromu (APS), obezity, rakoviny a mnoha kardiovaskulárních onemocnění, stejně jako u řady souvisejících stavů: srdeční vady, vena cava filtr, perkutánní transluminální koronární angioplastika, plicní embolie, syndrom plicní tísně, abrupce placenty, embolie plodovou vodou atd.

Faktor TFPI neboli lipoprotein-associated coagulation inhibitor (LACI factor) je silný přirozený inhibitor vnější koagulační dráhy. LMWH mohou výrazně zvýšit jeho hladinu v krvi. Faktor TFPI řídí mechanismus negativní zpětné vazby faktoru Xa a inhibuje řadu komplexů, které prostřednictvím tvorby protrombinázy vedou k tvorbě trombinu a následně fibrinu.

TFPI má další farmakologické vlastnosti jako potenciální antitrombotikum: je inhibitorem tvorby proteáz, přímým inhibitorem faktoru Xa a elastázy, inhibitorem aktivace krevních destiček a makrofágů zprostředkované TF; interaguje s lipoproteiny s nízkou hustotou se změnou jejich patogenetické role (zejména při ateroskleróze), interaguje s cévním endotelem, zajišťuje modulaci endogenních glykosaminoglykanů a neutralizuje endogenně vytvořený TF.

Za normálních fyziologických podmínek je TFPI syntetizován v mikrovaskulárním endotelu a v malých množstvích megakaryocyty a makrofágy a není syntetizován normálními hepatocyty nebo endotelem velkých cév. Menší množství TFPI pochází z fibroblastů, ale když jsou tyto buňky aktivovány, hladiny TFPI se zvýší 6-8krát.

Vrátíme-li se k účinkům LMWH, je třeba poznamenat, že bez ohledu na patogenetický mechanismus trombózy mají společné aktivaci trombinové dráhy a výhodou LMWH je jejich schopnost inhibovat tvorbu trombinu . Vezmeme-li v úvahu menší závislost antitrombotického účinku LMWH na hladině AT III než u NG, pak můžeme uvažovat o použití LMWH u pacientů s deficitem AT III.

Na rozdíl od NG, díky nižší molekulové hmotnosti a větší biologické dostupnosti, LMWH cirkulují v krvi déle a poskytují dlouhodobý antitrombotický účinek ve výrazně nižších denních dávkách. Jednorázové subkutánní podání léku denně je možné: léky nezpůsobují tvorbu hematomů v oblasti vpichu.

LMWH nezpůsobují hypokoagulaci, protože antitrombotický účinek je zaměřen na inhibici faktoru Xa a vnější koagulační cesty; jsou mnohem méně náchylné k vlivu antiheparinového destičkového faktoru 4, proto extrémně vzácně způsobují trombocytopenii a nezpůsobují imunitní trombózu (tab. 1).

S ohledem na mechanismus účinku LMWH a výsledky jejich použití v rozšířené klinické praxi se většina výzkumníků domnívá, že při použití LMWH pro profylaktické účely není potřeba laboratorní sledování. Jejich antikoagulační účinek však lze posoudit pomocí anti-Xa aktivity. Biologické metody monitorování terapie NG a LMWH s přihlédnutím k jejich vlivu na různé složky hemostatického systému jsou uvedeny v tabulce 2.

Před příchodem LMWH byla kontrola terapie zaměřena na zajištění adekvátní dávky NG, aby se předešlo nebezpečným hemoragickým komplikacím. Při použití LMWH prakticky nevzniká problém hypokoagulačních účinků. Sledování účinnosti léku je však velmi důležité. Pro tento účel mohou být použity markery trombofilie, jako je komplex trombin-antitrommin, fragmenty protrombinu F1+2 a zejména produkty degradace fibrin-fibrinogen. Markery intravaskulární koagulace a trombofilie jsou uvedeny v tabulce 3.

Prohlášení absence transplacentárního přenosu LMWH otevřelo velké možnosti pro jeho široké využití v porodnické praxi, zejména u těhotných žen s onemocněním kardiovaskulárního systému, s APS a u řady stavů provázených trombofilií a intravaskulární koagulací. Převládající účinek LMWH na vnější dráhu koagulace krve otevírá atraktivní vyhlídky pro léčbu endoteliálních změn u preeklampsie.

Zkušenosti s používáním LMWH Nadroparin vápník (Fraxiparin) v porodnické praxi ukazuje, že LMWH jsou léky volby pro prevenci tromboembolických komplikací u těhotných žen s umělými srdečními chlopněmi, protože tyto pacientky vyžadují dlouhodobé (po celou dobu těhotenství, porodu) užívání antikoagulancií, stejně jako u těhotných žen s umělou srdeční chlopní. filtr duté žíly, u pacientek s trombózou v anamnéze a deficitem přírodních antikoagulancií - AT III a proteinu C jako prevence tromboembolických komplikací po císařském řezu a v poporodním období u rizikových skupin pro tyto komplikace. LMWH mají pozitivní vliv u žen s opakovaným potratem a APS. Patogeneticky je to opodstatněné tím, že LMWH ovlivňují ty poruchy hemostázy, které jsou indukovány lupusovým antikoagulantem, antikardiolipiny a jejich komplexy, a to narušení aktivační dráhy a působení proteinu C, poškození endotelu a narušení uvolňování AT. III, TFPI, prostacyklin atd. LMWH tedy brání rozvoji mikro- a makrotrombózy u APS.

Pozitivní vlastností LMWH (zejména vápníku nadroparinu) je úleva DIC syndromu během 2-3 dnů u těhotných žen s gestózou . Zpravidla je to doprovázeno regresí onemocnění. Pokud však hlavní projevy gestózy nevymizí, není terapie LMWH delší než 1 týden vhodná. Možná je pozorovaný pozitivní účinek LMWH u těhotných žen s iniciálními formami gestózy způsoben jeho účinkem na endotel. Kromě stabilizačního účinku protidestičkových látek a antikoagulancií zabraňují LMWH expresi von Willebrandova faktoru na endotel.

Existují preventivní a terapeutické dávky LMWH . Důležitou otázkou zůstává délka terapie, která závisí na základním onemocnění. U těhotných žen s hereditární trombofilií je tedy nutné užívat LMWH po celou dobu těhotenství. Vzhledem k tomu, že u hereditárních trombofilií je stejně jako v řadě dalších případů nutná antikoagulační léčba po celou dobu těhotenství, je LMWH lékem volby i proto, že při dlouhodobé léčbě nezpůsobuje osteopenii. U těhotných žen s filtrem vena cava se LMWH používá ve třetím trimestru, při porodu a v poporodním období; se současným APS - po celou dobu těhotenství se střídáním profylaktických a terapeutických dávek; u těhotných žen s umělými srdečními chlopněmi se LMWH používají od třetího trimestru těhotenství.

Prevence tromboembolických komplikací po císařském řezu je zvláště důležitá při kombinaci několika rizikových faktorů: extragenitální onemocnění (zejména kardiální patologie), obezita, APS atd. Její trvání je minimálně 10 dní. Profylaktická dávka jednoho z prvních a nejvíce studovaných LMWH, nadroparin kalcium (Fraxiparine), je obvykle 150 ICU/kg jednou denně subkutánně (obvykle 0,3 mg). Je třeba poznamenat, že anti-Xa aktivita nadroparinu kalcia se nejčastěji měří v anti-Xa jednotkách JIP. 1 JIP odpovídá 0,41 mezinárodní jednotky anti-Xa.

Roztok Fraxiparinu je dostupný v jednorázových injekčních stříkačkách o objemu 0,3, 0,4, 0,6, 1 ml. Použití je pohodlné, injekce jsou nebolestivé a nezanechávají modřiny. Lék se podává pod kůži břišní stěny, což umožňuje jeho ambulantní použití.

Využití LMWH v porodnické praxi tak otevírá nové perspektivy pro účinnou prevenci a léčbu tromboembolických komplikací, onemocnění vyskytujících se u DIC syndromu, ale i šokových a šokových stavů.

Nadroparin vápník -

Fraxiparine (obchodní název)

(Sanofi-Synthelabo)

Patologická tachykardie vyžaduje lékařskou nebo chirurgickou léčbu

Komplikace způsobené vaskulární trombózou jsou hlavní příčinou úmrtí u kardiovaskulárních onemocnění. Proto se v moderní kardiologii přikládá velký význam prevenci rozvoje trombózy a embolie (ucpání) cév. Koagulaci krve v její nejjednodušší formě lze znázornit jako interakci dvou systémů: krevních destiček (buňky odpovědné za tvorbu krevní sraženiny) a bílkovin rozpuštěných v krevní plazmě - koagulačních faktorů, pod jejichž vlivem se tvoří fibrin. Výsledný trombus se skládá z konglomerátu krevních destiček zapletených do fibrinových vláken.

K prevenci tvorby krevních sraženin se používají dvě skupiny léků: antiagregancia a antikoagulancia. Protidestičkové látky zabraňují tvorbě krevních sraženin. Antikoagulancia blokují enzymatické reakce vedoucí k tvorbě fibrinu.

V našem článku se podíváme na hlavní skupiny antikoagulancií, indikace a kontraindikace pro jejich použití a vedlejší účinky.

Podle místa aplikace se rozlišují přímá a nepřímá antikoagulancia. Přímá antikoagulancia inhibují syntézu trombinu a inhibují tvorbu fibrinu z fibrinogenu v krvi. Nepřímá antikoagulancia inhibují tvorbu faktorů srážení krve v játrech.

Přímé koagulanty: heparin a jeho deriváty, přímé inhibitory trombinu a také selektivní inhibitory faktoru Xa (jeden z faktorů srážení krve). Mezi nepřímá antikoagulancia patří antagonisté vitaminu K.

Antagonisté vitaminu K

Základem prevence trombotických komplikací jsou nepřímá antikoagulancia. Jejich tabletové formy lze užívat dlouhodobě ambulantně. Použití nepřímých antikoagulancií prokazatelně snižuje výskyt tromboembolických komplikací (mrtvice) v přítomnosti umělé srdeční chlopně.

Fenylin se v současné době nepoužívá kvůli vysokému riziku nežádoucích účinků. Sinkumar má dlouhou dobu účinku a hromadí se v těle, proto se používá zřídka kvůli obtížím s monitorováním terapie. Nejběžnějším antagonistou vitaminu K je warfarin.

Warfarin se od ostatních nepřímých antikoagulancií liší časným účinkem (10–12 hodin po podání) a rychlým zánikem nežádoucích účinků při snížení dávky nebo vysazení léku.

Mechanismus účinku je spojen s antagonismem tohoto léčiva a vitaminu K. Vitamin K se podílí na syntéze některých faktorů srážení krve. Pod vlivem warfarinu je tento proces narušen.

Warfarin je předepsán k prevenci tvorby a růstu žilních krevních sraženin. Používá se k dlouhodobé léčbě fibrilace síní a přítomnosti intrakardiálního trombu. Za těchto stavů se výrazně zvyšuje riziko srdečních infarktů a mozkových mrtvic spojených s ucpáním cév odloučenými částicemi krevních sraženin. Užívání warfarinu pomáhá těmto závažným komplikacím předcházet. Tento lék se často používá po infarktu myokardu, aby se zabránilo opakující se koronární příhodě.

Po náhradě srdeční chlopně je nutný warfarin alespoň několik let po operaci. Je to jediný antikoagulant používaný k prevenci tvorby krevních sraženin na umělých srdečních chlopních. Tento lék musíte pravidelně užívat při některých trombofiliích, zejména antifosfolipidovém syndromu.

Od svých pacientek, které plánují nebo již vstoupily do těhotenství a byly jim předepsány nízkomolekulární hepariny, slýchám fráze o „ředění husté krve“ a „zlepšení hemostázy“. Navíc se při výslechu často ukáže, že takové fráze pochytili od zdravotníků. Sestra odebírá krev na analýzu a zalapala po dechu: "Ach, jak hustá máš krev, nikdy jsem nic takového neviděl!" Lékař, který se zamyšleně podíval na nepochopitelné křivky ve 20 genetických testech a půl tuctu koagulogramových testů a viděl srozumitelná slova „mutace“ a čísla zvýrazněná tučně, která přesahují hranice referenčního intervalu, prohlašuje: „Ano, hemostáza je hraní triků. Rychlost srážení je vysoká a jsou tam mutace...“

A je to. Dále jakékoli „pozitivní“ změny v testech budou důkazem správnosti receptů a úspěšnosti léčby a „negativní“ (nemluvě o těhotenských komplikacích) budou důkazem zákeřnosti a závažnosti onemocnění.

A vlastně, co lidé obvykle chtějí od těhotenství? Troufám si navrhnout: aby to proběhlo bez komplikací a narodilo se donošené zdravé miminko. V zásadě je vám fuk, co se stane v analýzách, pokud vše dobře dopadne a skončí dobře. Zdravé dítě v konečném důsledku a absence komplikací jsou důležité výsledky (kritéria, „koncové body“) a testy jsou sekundární („náhradní“). Pojďme se v rychlosti podívat do kuchyně vědecké medicíny, do databáze PubMed – co je na tomto problému zajímavého z hlediska základních, klinických výstupů?

Preskripce heparinů v těhotenství může teoreticky sledovat 2 cíle.

1. Zvyšuje se pravděpodobnost donosení a porodu zdravého dítěte.
2. Prevence žilních tromboembolických komplikací (VTEC).

Nebudeme se dotýkat žilních tromboembolických komplikací.

Použití LMWH u žen s opakovaným potratem. Randomizovaná multicentrická studie v několika nemocnicích v Německu a Rakousku.

Ann Intern Med. 5. května 2015;162(9):601-9. Nízkomolekulární heparin pro ženy s nevysvětlitelnou opakovanou ztrátou těhotenství: multicentrická studie s minimalizačním randomizačním schématem. Schleussner E a kol.; skupina ETHIG II.

Pozorování bylo provedeno u 449 těhotných žen. 2 skupiny těhotných žen, jedné byly podávány multivitaminy, druhé multivitaminy + dalteparin (Fragmin)

Nebyly zjištěny žádné rozdíly v přenášení těhotenství do 24. týdne, živém porodu a rozvoji pozdních těhotenských komplikací.

Závěr: použití LMWH u žen s opakovaným potratem nezvyšuje pravděpodobnost otěhotnění a narození zdravého dítěte.

LMWH snižují riziko těhotenských komplikací souvisejících s placentou. Metaanalýza výsledků 6 RCT.

Krev. 6. února 2014;123(6):822-8. Metaanalýza nízkomolekulárního heparinu k prevenci opakujících se těhotenských komplikací zprostředkovaných placentou. Roger MA. Etc. Nízkomolekulární heparin pro placentou zprostředkované komplikace těhotenství Studijní skupina.

Abstrakt začíná větou: „35letá žena se závažnými komplikacemi souvisejícími s placentou ze dvou předchozích těhotenství se ptá: Pomohou nízkomolekulární hepariny předejít komplikacím souvisejícím s placentou v jejím příštím těhotenství?“ Aby autoři na tuto otázku odpověděli, provedli metaanalýzu studií na toto téma nalezených v registru RCT Medline, OVID a Cochrane.

Výsledek studie:

LMWH snižují riziko těhotenských komplikací souvisejících s placentou. Závažné komplikace závislé na placentě (preeklampsie, potrat delší než 20 týdnů, předčasný porod, nízká porodní hmotnost) se vyvinuly u 18,7 % těhotných žen ve skupině užívající LMWH a u 42,9 % těhotných žen ve skupině bez LMWH. (Celkem bylo pozorováno 848 těhotných žen).

V diskusi autoři poznamenávají, že zjevně Podávání LMWH nesnižuje riziko časné ztráty těhotenství. Svědčí o tom data jejich metaanalýzy (ačkoli středem zájmu studie byly pozdní ztráty) a výsledky řady studií z posledních let (seznam bude poskytnut). Podle autorů jde zřejmě o zcela jiné mechanismy těchto ztrát. Hepariny mohou zabránit trombóze placentárních cév v pozdním těhotenství, ale v raných stádiích nemohou pomoci - neexistuje žádný „bod použití“.

Existuje souvislost mezi trombofilií (tradičně označovanou pouze polymorfismy faktorů II a V) a těhotenskými komplikacemi? Autoři zaznamenávají mírné zvýšení rizika ztráty plodu v přítomnosti Leidenského polymorfismu a žádné zvýšení rizika v přítomnosti polymorfismu protrombinového genu. Kromě, mezi nosičstvím těchto polymorfismů a rozvojem komplikací závislých na placentě nebyla žádná souvislost. To znamená, že ať už existuje trombofilie nebo ne, je nepravděpodobné, že by to ovlivnilo účinnost LMWH při snižování rizika komplikací souvisejících s placentou.

Jak vidíme, nemluví se o žádných testech k posouzení rizik a k rozhodnutí, zda antikoagulancia předepsat či nikoliv. Hodnocení rizik opět vychází z historie. A LMWH jsou v určitých situacích nesmírně důležité! Ale ne k „ředění krve“.

1. Kaandorp SP. Aspirin plus heparin nebo samotný aspirin u žen s opakovaným potratem. N Engl J Med 2010; 362 (17):1586-1596.
2. Clark P; Spolupracovníci Scottish Pregnancy Intervention Study (SPIN). Studie SPIN (Scottish Pregnancy Intervention): multicentrická, randomizovaná kontrolovaná studie nízkomolekulárního heparinu a nízké dávky aspirinu u žen s opakovaným potratem. Krev 2010; 115 (21):4162-4167.
3. Laskin CA. Nízkomolekulární heparin a aspirin pro opakované těhotenské ztráty: výsledky randomizované, kontrolované studie HepASA. J Rheumatol 2009; 36 (2):279-287.
4. Fawzy M. Možnosti léčby a výsledek těhotenství u žen s idiopatickým opakovaným potratem: randomizovaná placebem kontrolovaná studie. Arch Gynecol Obstet 2008; 278 (1):33-38.
5. Badawy AM, Nízkomolekulární heparin u pacientů s opakovanými časnými potraty neznámé etiologie. J Obstet Gynaecol 2008; 28 (3):280-284.
6. Dolitzky M. Randomizovaná studie tromboprofylaxe u žen s nevysvětlitelnými po sobě jdoucími opakovanými potraty.Fertil Steril 2006; 86 (2):362-366.
7. Visser J. Tromboprofylaxe pro opakované potraty u žen s trombofilií nebo bez ní. HABENOX: randomizovaná multicentrická studie. Thromb Haemost2011; 105 (2):295-301.

Flebolog Ilyukhin Evgeniy