Genová diagnostika syndromu fragilního X (Martin-Bellův syndrom). Genetické znaky syndromu fragilního X Gen křehkého X

Vyskytuje se u 1 z přibližně 4 000 mužů (chlapců) a 1 z 6 000 až 8 000 dívek, bez ohledu na rasový nebo etnický původ. Z generace na generaci se hromadí genetické mutace a to se zjevně stává pro lidstvo problémem.

Známky a příznaky syndromu křehkého X.

Děti a dospělí se syndromem křehkého X mají řadu duševních a fyzických příznaků a symptomů od mírných až po těžké. U mužů jsou změny výraznější. Mezi běžné psychiatrické příznaky patří:

Určitý stupeň intelektuálního poškození nebo problémy ve vzdělávacím učení (škola), zejména s matematikou; porucha pozornosti; zpoždění řeči; úzkost, deprese, plachost; omezené sociální dovednosti. Problémy s chováním, jako jsou potíže se soustředěním a časté záchvaty vzteku; Autistické chování, jako jsou opakované pohyby, činy nebo slova; Zpoždění v behaviorálním učení – trvá dlouho, než se naučíte sedět, chodit a mluvit; Problémy s řečí; Úzkost a nestabilita nálady; Citlivost na světlo, zvuk, dotek a prostředí; V těžkých případech klinika schizofrenie.

Pacienti s křehkým X mohou mít fyzické známky vývojové poruchy, které se stávají zjevnějšími s věkem: Velká hlava; Dlouhý, úzký obličej; Velké uši; Konvexní čelo a brada; Nadměrně ohebné klouby (zejména prsty); Chlapci mají zvětšená varlata, která se po pubertě ještě zvětší. U dívek jsou fyzické známky syndromu křehkého X méně výrazné. Jejich intelektuální schopnosti trpí v 1/3-1/2 případů této patologie.

Další zdravotní problémy způsobené Martin-Bell syndromem.

Většina dětí se syndromem křehkého X nemá vážné zdravotní problémy a obvykle žijí normální délku života. Asi 15 procent chlapců a asi 5 procent dívek se syndromem křehkého X má záchvaty, které lze snadno kontrolovat pomocí antikonvulziv. Děti se syndromem fragilního X mají často chronické infekce vnitřního ucha. Je také možné odhalit srdeční šelesty, které jsou často způsobeny prolapsem mitrální chlopně. Tato srdeční vada není život ohrožující a ve většině případů nevyžaduje léčbu.

Příčiny genetické patologie - syndrom fragilního X.

Syndrom fragilního X je spojen s abnormalitou v jednom genu – místě Xq27.3. V roce 1991 byl objeven gen nazvaný FMR-1, který se nachází na chromozomu X. Každý člověk má 23 párů chromozomů nebo 46 jednotlivých chromozomů. Pár pohlavních chromozomů (X a Y) určuje pohlaví člověka, ženy mají dva chromozomy X a muži jeden chromozom X a jeden chromozom Y. Právě proto, že ženy mají 2 podobné chromozomy, je závažnost onemocnění menší, chybějící funkce jednoho je nahrazena druhým. Výjimkou může být možnost mít 2 defektní X chromozomy, ale tato pravděpodobnost bývá nulová. U mužů jeden chromozom X s mutovaným genem způsobuje syndrom křehkého X. Takové mutace se nazývají genetické „koktání“. To znamená, že malý kousek genetického materiálu (jmenovitě sekvence 3 nukleových kyselin CHG) se opakuje příliš mnohokrát. U zdravých lidí se tento úsek opakuje 5 až 40krát, u pacientů s Martin-Bellovým syndromem až 200 a více opakování. Více než 200 opakování se nazývá úplná mutace. Kompletní mutace zcela vyřadí gen a protein, za jehož syntézu je tento lokus zodpovědný, se přestane syntetizovat. Protein řízený tímto genem se nachází v mnoha typech buněk, ale hlavně v nervových buňkách. Vědci se domnívají, že protein napomáhá vývoji mozku a je zodpovědný za propojení nervových buněk mezi sebou. Syndrom dostal své jméno podle vzhledu chromozomu. Lokus obsahující mutovaný gen se zdá ztenčený a koncový fragment jako by visel na niti.

Diagnostika syndromu fragmentovaného chromozomu X a pravděpodobnost dědičnosti.

Syndrom křehkého X je diagnostikován odběrem krve pro testování. Vzorek krve je odeslán do genetické laboratoře a test je poměrně dostupný. Rozbor lze provést ihned po narození dítěte. Nejčastěji, za přítomnosti příslušné kliniky, je genetické potvrzení diagnózy pozorováno u chlapců do 3 let a u dívek do 4-5 let. Dítě by mělo být diagnostikováno, pokud má mentální retardaci, opožděný vývoj nebo autismus, fyzické nebo behaviorální známky a příznaky syndromu křehkého X, v rodinné anamnéze syndromu křehkého X nebo jiné mentální postižení neznámé příčiny. Ženy plánující těhotenství by měly podstoupit test přenašečství, pokud mají následující faktory: rodinná anamnéza syndromu fragilního X nebo poruchy spojené se syndromem křehkého X; rodinná anamnéza mentálního postižení neznámé příčiny; osobní nebo rodinná anamnéza opožděného vývoje nebo autismu; osobní anamnéza poruch reprodukce a časné menopauzy. Zjištěné genetické poruchy by měly být konzultovány s genetikem.

Diagnostika genetických poruch u dítěte je možná během těhotenství, před narozením. Prenatální (amniotické a lidské choriové) genetické testy pomohou určit pravděpodobnost zdědění mutace nebo premutace.

Dědičnost je komplexní, dochází k akumulaci počtu repetic mutovaného genu. Při normálním počtu opakování lokusu u rodičů (5-40) se počet opakování u dítěte nemění a pravděpodobnost výskytu patologie u novorozence prakticky chybí. Při středním počtu opakování (41-58) předávají rodiče podobný nebo o něco větší počet svým dětem, pravděpodobnost výskytu onemocnění u dítěte také není vysoká, ale akumulace může postupovat z generace na generaci (Shermanův paradox ), počet opakování může dosáhnout 4000.

Za premutaci je považován počet opakování genu od 59 do 200, přičemž premutaci má v genomu přibližně 1 z 250 žen a 1 z 800 mužů. Z nich pouze ženy jsou schopny porodit dítě se syndromem křehkého X. Pravděpodobnost přenosu abnormálního genu na dítě během každého těhotenství je 50%. U některých dětí, které zdědily abnormální gen, pokud se počet opakování nezvýší nad 200, pak se příznaky syndromu fragilního X nevyskytují. Pokud se počet opakování zvýší a premutace se změní v plnou mutaci (více než 200 opakování), pak děti trpí syndromem fragmentovaného X chromozomu. Otec s premutací ji předá pouze všem svým dcerám. Chlapci dostávají od otce Y. Dcery takových otců obvykle nemají příznaky syndromu křehkého X, ale jsou přenašečkami premutace.

Plná mutace: Žena s plnou mutací má přibližně 50procentní šanci, že ji předá svému dítěti v každém těhotenství. Muži s plnou mutací jsou obvykle neplodní.

Rizika a zdravotní problémy u jedinců s premutací

U takových dětí většinou nejsou pozorovány jasné projevy syndromu fragilního X, ale určité problémy jsou stále přítomny.

Výchovné a behaviorální problémy: inteligence je normální, ale vyskytují se mírné poruchy chování a výchovy;

Neurologické poruchy: třes rukou a ataxie (nesouřadnost pohybů) se vyskytuje přibližně u 30 % mužů starších 50 let. U žen jsou poruchy možné také ve 4-8 %, ale ve vyšším věku a méně výrazné;

Porucha plodnosti – postupný pokles funkce vaječníků a v důsledku toho snížení schopnosti otěhotnět je pozorováno u 20 % žen s premutací. Ve věku 40 let prožívají časnou menopauzu.

Léčba syndromu fragilního (fragmentovaného, ​​fragilního) X chromozomu

Neexistuje žádná specifická léčba. Léčba probíhá podle individuálního plánu již od předškolního věku. Léčbu provádějí zdravotníci a učitelé. Důsledná a včasná korekce poruch a stimulace zaostávajících funkcí umožňuje dětem realizovat jejich potenciál. Důraz by měl být kladen na rozvoj řeči, sociální adaptaci a profesní poradenství a rozvoj fyzického zdraví. Léky se užívají symptomaticky a zlepšují prognózu. Předepisují se antidepresiva, antikonvulziva, stimulancia a antipsychotika. Vědci vyvíjejí léky, které nahrazují chybějící protein a léky zlepšující mezibuněčné spojení.

Vyskytuje se u 1 z přibližně 4 000 mužů (chlapců) a 1 z 6 000 až 8 000 dívek, bez ohledu na rasový nebo etnický původ. Z generace na generaci se hromadí genetické mutace a to se zjevně stává pro lidstvo problémem.

Známky a příznaky syndromu křehkého X.

Děti a dospělí se syndromem křehkého X mají řadu duševních a fyzických příznaků a symptomů od mírných až po těžké. U mužů jsou změny výraznější. Mezi běžné psychiatrické příznaky patří:

Určitý stupeň intelektuálního poškození nebo problémy ve vzdělávacím učení (škola), zejména s matematikou; porucha pozornosti; zpoždění řeči; úzkost, deprese, plachost; omezené sociální dovednosti. Problémy s chováním, jako jsou potíže se soustředěním a časté záchvaty vzteku; Autistické chování, jako jsou opakované pohyby, činy nebo slova; Zpoždění v behaviorálním učení – trvá dlouho, než se naučíte sedět, chodit a mluvit; Problémy s řečí; Úzkost a nestabilita nálady; Citlivost na světlo, zvuk, dotek a prostředí; V těžkých případech klinika schizofrenie.

Pacienti s křehkým X mohou mít fyzické známky vývojové poruchy, které se stávají zjevnějšími s věkem: Velká hlava; Dlouhý, úzký obličej; Velké uši; Konvexní čelo a brada; Nadměrně ohebné klouby (zejména prsty); Chlapci mají zvětšená varlata, která se po pubertě ještě zvětší. U dívek jsou fyzické známky syndromu křehkého X méně výrazné. Jejich intelektuální schopnosti trpí v 1/3-1/2 případů této patologie.

Další zdravotní problémy způsobené Martin-Bell syndromem.

Většina dětí se syndromem křehkého X nemá vážné zdravotní problémy a obvykle žijí normální délku života. Asi 15 procent chlapců a asi 5 procent dívek se syndromem křehkého X má záchvaty, které lze snadno kontrolovat pomocí antikonvulziv. Děti se syndromem fragilního X mají často chronické infekce vnitřního ucha. Je také možné odhalit srdeční šelesty, které jsou často způsobeny prolapsem mitrální chlopně. Tato srdeční vada není život ohrožující a ve většině případů nevyžaduje léčbu.

Příčiny genetické patologie - syndrom fragilního X.

Syndrom fragilního X je spojen s abnormalitou v jednom genu – místě Xq27.3. V roce 1991 byl objeven gen nazvaný FMR-1, který se nachází na chromozomu X. Každý člověk má 23 párů chromozomů nebo 46 jednotlivých chromozomů. Pár pohlavních chromozomů (X a Y) určuje pohlaví člověka, ženy mají dva chromozomy X a muži jeden chromozom X a jeden chromozom Y. Právě proto, že ženy mají 2 podobné chromozomy, je závažnost onemocnění menší, chybějící funkce jednoho je nahrazena druhým. Výjimkou může být možnost mít 2 defektní X chromozomy, ale tato pravděpodobnost bývá nulová. U mužů jeden chromozom X s mutovaným genem způsobuje syndrom křehkého X. Takové mutace se nazývají genetické „koktání“. To znamená, že malý kousek genetického materiálu (jmenovitě sekvence 3 nukleových kyselin CHG) se opakuje příliš mnohokrát. U zdravých lidí se tento úsek opakuje 5 až 40krát, u pacientů s Martin-Bellovým syndromem až 200 a více opakování. Více než 200 opakování se nazývá úplná mutace. Kompletní mutace zcela vyřadí gen a protein, za jehož syntézu je tento lokus zodpovědný, se přestane syntetizovat. Protein řízený tímto genem se nachází v mnoha typech buněk, ale hlavně v nervových buňkách. Vědci se domnívají, že protein napomáhá vývoji mozku a je zodpovědný za propojení nervových buněk mezi sebou. Syndrom dostal své jméno podle vzhledu chromozomu. Lokus obsahující mutovaný gen se zdá ztenčený a koncový fragment jako by visel na niti.

Diagnostika syndromu fragmentovaného chromozomu X a pravděpodobnost dědičnosti.

Syndrom křehkého X je diagnostikován odběrem krve pro testování. Vzorek krve je odeslán do genetické laboratoře a test je poměrně dostupný. Rozbor lze provést ihned po narození dítěte. Nejčastěji, za přítomnosti příslušné kliniky, je genetické potvrzení diagnózy pozorováno u chlapců do 3 let a u dívek do 4-5 let. Dítě by mělo být diagnostikováno, pokud má mentální retardaci, opožděný vývoj nebo autismus, fyzické nebo behaviorální známky a příznaky syndromu křehkého X, v rodinné anamnéze syndromu křehkého X nebo jiné mentální postižení neznámé příčiny. Ženy plánující těhotenství by měly podstoupit test přenašečství, pokud mají následující faktory: rodinná anamnéza syndromu fragilního X nebo poruchy spojené se syndromem křehkého X; rodinná anamnéza mentálního postižení neznámé příčiny; osobní nebo rodinná anamnéza opožděného vývoje nebo autismu; osobní anamnéza poruch reprodukce a časné menopauzy. Zjištěné genetické poruchy by měly být konzultovány s genetikem.

Diagnostika genetických poruch u dítěte je možná během těhotenství, před narozením. Prenatální (amniotické a lidské choriové) genetické testy pomohou určit pravděpodobnost zdědění mutace nebo premutace.

Dědičnost je komplexní, dochází k akumulaci počtu repetic mutovaného genu. Při normálním počtu opakování lokusu u rodičů (5-40) se počet opakování u dítěte nemění a pravděpodobnost výskytu patologie u novorozence prakticky chybí. Při středním počtu opakování (41-58) předávají rodiče podobný nebo o něco větší počet svým dětem, pravděpodobnost výskytu onemocnění u dítěte také není vysoká, ale akumulace může postupovat z generace na generaci (Shermanův paradox ), počet opakování může dosáhnout 4000.

Za premutaci je považován počet opakování genu od 59 do 200, přičemž premutaci má v genomu přibližně 1 z 250 žen a 1 z 800 mužů. Z nich pouze ženy jsou schopny porodit dítě se syndromem křehkého X. Pravděpodobnost přenosu abnormálního genu na dítě během každého těhotenství je 50%. U některých dětí, které zdědily abnormální gen, pokud se počet opakování nezvýší nad 200, pak se příznaky syndromu fragilního X nevyskytují. Pokud se počet opakování zvýší a premutace se změní v plnou mutaci (více než 200 opakování), pak děti trpí syndromem fragmentovaného X chromozomu. Otec s premutací ji předá pouze všem svým dcerám. Chlapci dostávají od otce Y. Dcery takových otců obvykle nemají příznaky syndromu křehkého X, ale jsou přenašečkami premutace.

Plná mutace: Žena s plnou mutací má přibližně 50procentní šanci, že ji předá svému dítěti v každém těhotenství. Muži s plnou mutací jsou obvykle neplodní.

Rizika a zdravotní problémy u jedinců s premutací

U takových dětí většinou nejsou pozorovány jasné projevy syndromu fragilního X, ale určité problémy jsou stále přítomny.

Výchovné a behaviorální problémy: inteligence je normální, ale vyskytují se mírné poruchy chování a výchovy;

Neurologické poruchy: třes rukou a ataxie (nesouřadnost pohybů) se vyskytuje přibližně u 30 % mužů starších 50 let. U žen jsou poruchy možné také ve 4-8 %, ale ve vyšším věku a méně výrazné;

Porucha plodnosti – postupný pokles funkce vaječníků a v důsledku toho snížení schopnosti otěhotnět je pozorováno u 20 % žen s premutací. Ve věku 40 let prožívají časnou menopauzu.

Léčba syndromu fragilního (fragmentovaného, ​​fragilního) X chromozomu

Neexistuje žádná specifická léčba. Léčba probíhá podle individuálního plánu již od předškolního věku. Léčbu provádějí zdravotníci a učitelé. Důsledná a včasná korekce poruch a stimulace zaostávajících funkcí umožňuje dětem realizovat jejich potenciál. Důraz by měl být kladen na rozvoj řeči, sociální adaptaci a profesní poradenství a rozvoj fyzického zdraví. Léky se užívají symptomaticky a zlepšují prognózu. Předepisují se antidepresiva, antikonvulziva, stimulancia a antipsychotika. Vědci vyvíjejí léky, které nahrazují chybějící protein a léky zlepšující mezibuněčné spojení.

Jedná se o jednu z nejčastějších forem mentální retardace po Downově syndromu. Frekvence populace 1:2000 - 1:2500 novorozenců. Chlapců je 2-3x více nemocných než dívek a onemocní vážněji.

Vzhled pacientů není vždy specifický. Charakteristický protáhlým obličejem, vysokým vystupujícím čelem, makro- a dolichocefalií a hypoplazií střední části obličeje. Pysky jsou silné, spodní ret je často evertovaný. Charakterizováno makrootií, velkými rukama a nohama. U adolescentů se objevuje typický příznak, makroorchismus. Varlata se zvětšují v důsledku vývoje pojivové tkáně. Sexuální aktivita je minimální. Jsou pozorovány příznaky vrozené dysplazie pojivové tkáně - slabost kloubních vazů, ploché nohy, někdy deformace páteře atd.

Mentální retardace je často střední, zřídka hluboká (10–15 %). Většina pacientů je sociálně adaptovaná a může vykonávat jednoduchou fyzickou práci. Přenašečky mají snížené IQ.

Onemocnění je způsobeno mutací genu FMR-1 (fragilní mentální retardace), který je lokalizován na dlouhém raménku chromozomu X (Xq). Patologický gen má velký počet trinukleotidových repetic (TNR) v 5 1 - netranslatované oblasti tohoto genu. Normálně je počet opakování od 6 do 42. Chromozom s 50-200 opakováními je považován za premutaci. V další generaci se počet opakování může zvýšit na 1000, což vede k výraznému klinickému obrazu. Klinický obraz závisí na počtu opakování.

Pokud žena zdědila velký počet opakování, pak také onemocní. Ale to je vzácné.

Hlavní diagnostickou metodou je karyotypizace. Lymfocyty pacienta jsou kultivovány v médiu bez kyseliny listové. „Křehký“ („křehký region“) se nachází v dlouhém rameni chromozomu X. Navenek to připomíná sekundární zúžení a satelit. Chromozom je poškozen v oblasti velkého počtu trinukleotidových repetic.

Molekulárně genetická diagnostika je možná a byly vyvinuty metody prenatální diagnostiky.

Fosfátový diabetes (hypofosfatémie)

Typ dědičnosti je X-vázaný dominantní. Gen je lokalizován Xp 22.2 - p 22.I.

Hypofosfatemii lze zjistit ihned po narození a známky křivice se objevují na konci prvního - začátku druhého roku života, kdy děti začínají chodit. Výraznější jsou změny na dolních končetinách: varózní zakřivení dlouhých tubulárních kostí. Charakterizován malým vzrůstem, omezenou pohyblivostí ve velkých kloubech (kyčel, koleno, loket), dolichocefalií a dysplazií nehtů. Chůze je nejistá, v těžkých případech pacienti nemohou vůbec chodit. Na rozdíl od křivice z nedostatku vitaminu D není celkový stav narušen. U žen jsou kosterní abnormality méně výrazné. Rentgenové snímky odhalí změny typické pro křivici – hrubou vazivovou strukturu houbovitých kostí. Hladina alkalické fosfatázy v krvi je zvýšená, hladina vápníku v normě. Onemocnění je způsobeno poklesem reabsorpce fosfátů v ledvinových tubulech.

Dědičná onemocnění spojená s chromozomem X.

Studium polymorfismu repetice CGG v genu FMR1 (spojeného s nosičstvím premutací syndromu fragilního X (fragilní chromozom X))

• Martin-Bellův syndrom (syndrom křehkého X, syndrom mentální retardace křehkého X, FraX) je dědičné onemocnění, které se vyznačuje fyzickými, behaviorálními a emocionálními charakteristikami a poruchami učení. Tento stav postihuje 1 ze 4 000 chlapců a 1 z 5 000 až 8 000 dívek.
• Tento stav se vyvíjí v důsledku změn v genu FMR1 („Fragile X Mental Retardation 1“) a v důsledku toho ve stejnojmenném mozkovém proteinu, FMRP. Tento gen se nachází na X chromozomu. Dívky mají dvě kopie chromozomu X a chlapci jeden X a jeden Y. Změna genu se projevuje vícenásobným opakováním jedné z částí genu (triplet CGG). Většina lidí má málo opakování, kdekoli od 6 do 50krát, s průměrem 30 - což obvykle nezpůsobuje křehký chromozom X.
• Při průměrném počtu opakování (od 50 do 200krát) je vývoj považován za nosný stav. premutace. V tomto případě gen funguje dál, nevzniká syndrom křehkého X a netrpí duševní aktivita, ale existuje riziko rozvoje neurologických poruch ve věku 50 let a riziko rozvoje předčasného selhání vaječníků (časná menopauza (menopauza ) a neplodnost). Tyto stavy se nazývají syndrom fragilního X-asociovaného třesu/ataxie (FXTAS) a fragilní X-asociované primární ovariální insuficience (FXPOI).
• Od 40 do 55 opakování je „šedá zóna“, ve které se normální varianta a premutace překrývají.
• Když je počet opakování příliš vysoký, více než 200, gen se poškodí, tomu se říká plná mutace. U mužů, protože existuje pouze jeden chromozom X, se rozvíjí syndrom fragilního X. Žena bude nositelkou křehkého chromozomu X. Mohou se objevit projevy syndromu, záleží na aktivitě genu FMR1.
• Dědičnost tohoto stavu je X-vázaná. To znamená, že od matky po jakékoli dítě a od otce - pouze pro dcery. Velikost opakující se sekvence se může během dědění zvětšit: například matka nebo otec s premutací mohou mít dítě s plnou mutací. Pokud tedy matka má premutaci, ale otec nemá mutaci chromozomu X, během každého těhotenství mají jejich synové šanci 1 ku 2, že zdědí defektní gen a rozvine se u nich syndrom křehkého X. U dcery je podobné procento možnosti zdědění vadného genu.
• Genetické testování umožňuje určit, zda jste nositelem genu s premutací nebo úplnou mutací. Hlavní diagnostickou metodou je PCR (polymerázová řetězová reakce).

Změny genu FMR1

Naše chromozomy jsou dlouhé řetězce DNA, které obsahují geny. Informace v genu je zapsána ve formě genetického kódu 4 písmeny – A, T, G, C. Tato písmena označují jednoduché složky DNA. Každý gen se skládá z řetězce „kódových slov“, z nichž každé se skládá ze 3 písmen. Každé slovo se nazývá triplet. V některých genech se tyto triplety opakují několikrát. Triplet opakující se v genu FMR1 se skládá ze tří písmen - CGG. Když se počet opakování tripletů stane příliš velkým, gen se prodlouží tak, že se stane vadným.

Počet repetic tripletu CGG vytváří různé délky oblasti repetice v genu FMR1.

Délka opakování.	Vliv
Krátký gen (6-50 opakování)	Neovlivňuje
Průměrná délka (50-200 opakování) Premutace	Muži a ženy jsou přenašeči. Může se rozvinout syndrom ataxie (častěji u mužů starších 79 let), u žen - primární předčasné ovariální selhání(u 20 % žen).
Dlouhý gen (více než 200 opakování) Plná mutace	Muži mají syndrom křehkého X, který se projevuje vývojovými, fyzickými, řečovými a koordinačními zpožděními; behaviorální a emocionální problémy, včetně zhoršené koordinace pozornosti, poruchy řeči, smyslové problémy, změny nálady se záchvaty agrese a deprese. Může se rozvinout epilepsie, srdeční problémy, opakované ušní infekce a oční problémy. Znaky vzhledu: velké odstávající uši, protáhlý obličej, velká varlata, vysoké, široké čelo, mírně zobákovitá špička nosu, vysoké klenuté patro a problémy s pojivovou tkání (ploché nohy, skolióza, hypermobilita kloubů).
	Ženy budou nositeli křehkého chromozomu X s šancí předat tuto mutaci svým potomkům. Ženy většinou nemají tak živé projevy. Asi 60 % má středně těžké mentální postižení, lze pozorovat hyperaktivitu nebo naopak stydlivost. Mohou být pozorovány behaviorální a emoční změny podobné jako u mužů. Variabilita projevů přítomnosti křehkého X chromozomu se vysvětluje systémem vypínání nebo inaktivace jednoho ze dvou X chromozomů v buňce. To znamená, že u žen stejně jako u mužů funguje pouze jeden z chromozomů X v buňce, druhý je neaktivní. Který z nich funguje a který ne, je náhodný proces. Takže polovina buněk bude mít funkční chromozom X bez mutace a druhá polovina bude mít mutaci. To však obvykle stačí pro normální funkci genu a adekvátní produkci důležitého mozkového proteinu, FMRP. Závažnost projevů závisí na podílu buněk nesoucích defektní gen.

Pozadí

Na začátku století vědci zaznamenali převahu mentální retardace u mužů. Poprvé v roce 1934 J. Martin a Julia Bell popsali rodinu, ve které se mentální retardace dědila v závislosti na pohlaví. V této anglické rodině bylo 11 mužů s mentální retardací a 2 ženy s lehkou mentální retardací. Dále bylo popsáno více a více takových rodin.

Zvýšení počtu CGG tripletových repetic (expanze) v 5-nepřekládané části genu FMR1 je příčinou rozvoje syndromu fragilního X (Martin-Bellův syndrom), X-vázaného dědičného onemocnění.

Synonyma ruština

Fragilní chromozom X (s. Martina-Bell), gen FMR1, expanze tripletových repetic, genetické vyšetření.

SynonymaAngličtina

FMR1-Related Disorders, syndrom fragilního X, gen FMR1, expanze CGG (cytosin-guanin-guanin) tripletových repetic.

Jméno genu

Lokalizace genu na chromozomu

Locus Xq27.3.

Metoda výzkumu

Polymerázová řetězová reakce (PCR) - Fragmentová analýza genu FMR1.

Jaký biomateriál lze použít pro výzkum?

Venózní krev.

Jak se správně připravit na výzkum?

• 30 minut před testem nekuřte.

Obecné informace o studiu

Syndrom křehkého X (Martin-Bell syndrom) je nejčastější monogenní příčinou vývojové poruchy u dětí a nejčastější známá monogenní příčina autismu. Toto dědičné onemocnění je charakterizováno zvýšením počtu CGG repetic v 5-nepřekládané části genu FMR1, lokalizovaného na chromozomu X a kódujícího stejnojmenný protein pro syndrom fragilního X (FXS). Tato genetická aberace vede k hypermytelaci expanzní zóny, stejně jako přilehlého promotoru genu FMR1. Hypermytelace inhibuje genovou transkripci a narušuje syntézu proteinů BCHL.

Normálně není počet opakování vyšší než 59. U pacientů s MBS počet tripletů CGG obvykle přesahuje 200. Prevalence tohoto onemocnění u mužů je 1:3600, u žen 1:4000.

Nemoc MPS je X-vázaná a dědí se dominantním způsobem, to znamená, že existuje 50% riziko, že ji zdědí od postižené matky. Fenomén očekávání není pro SMB typický. Velikost expanze nekoreluje se závažností symptomů, úrovní penetrance ani dobou prvních projevů onemocnění.

BCLC je protein vázající RNA schopný tvořit ribonukleoproteinové komplexy, vázat se na polysomy a inhibovat translaci mnoha proteinů. Předpokládá se, že protein BCHL se podílí na embryonálním vývoji orgánů centrálního nervového systému, vaječníků a také na normální syntéze proteinů lokálně v dendritech neuronů. Expanze repetic CGG inhibuje transkripci genu FMR1 a narušuje syntézu proteinu BCHL.

Klinické projevy:

MPS se může projevit jako nesyndromové opoždění vývoje.

• Vývojové opoždění, hyperaktivita, porucha pozornosti.
• Opožděný vývoj psycho-řeči s prvky autismu.
• Kraniofaciální dysmorfismus – protáhlý obličej, vystouplá brada, velké odstávající uši, strabismus, široké čelo, vysoké patro.
• Hypermobilita kloubu, prolaps mitrální chlopně.
• Makroorchismus.
• Svalová hypotenze.
• Pectus excavatum - deformace hrudníku.
• Konvulzivní syndrom.

K čemu výzkum slouží?

V souladu s mezinárodními klinickými doporučeními se genetické testování na syndrom fragilního X provádí, pokud má pacient klinické příznaky charakteristické pro toto onemocnění, stejně jako jeho příbuzní a děti.

Kdy je studium naplánováno?

• Diferenciální diagnostika vývojového zpoždění;
• pokud máte podezření na syndrom křehkého X;
• pro kognitivní a neuropsychiatrické poruchy;
• s včasnou detekcí onemocnění u příbuzných;
• při plánování rodiny.

Co znamenají výsledky?

Genetické testování je hlavní metodou potvrzení diagnózy a je založeno na počítání trojitých opakování CGG pomocí metody analýzy fragmentů v genu FMR1. Diagnostický význam zjištěného počtu CGG repetic v genu FMR1 je uveden v tabulce:

Co může ovlivnit výsledek?

Genetické vyšetření je sice přesnou metodou laboratorní diagnostiky, ale doba klinických projevů onemocnění (penetrance onemocnění) závisí na zevním prostředí a jednotlivých genetických faktorech. K posouzení povahy dědičnosti u dětí a příbuzných, povahy vývoje onemocnění v budoucnu a předepisování léčby se doporučuje konzultovat s odborníkem.

Důležité poznámky

• Pro získání závěru na základě výsledků vyšetření je nutná konzultace s klinickým genetikem.

Kdo studium objednává?

Neurolog, psychiatr, genetik.

Studie karyotypu (kvantitativní a strukturální abnormality chromozomů) v lymfocytech periferní krve (1 osoba)

Literatura

• Saul RA, Tarleton JC. Poruchy související s FMR1. 16. června 1998. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA a kol., redaktoři. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2018.
• D'Hulst C, Kooy RF Fragile X syndrom: od molekulární genetiky k terapii Journal of Medical Genetics 2009;46:577-584.
• Pugin A, Faundes V, Santa María L, Curotto B, Aliaga S, Salas I a kol. Klinické, molekulární a farmakologické aspekty poruch souvisejících s FMR1. Neurol (anglicky Ed 2017; 32: 241–52.