Все про синдром жильбера. Що означає мутація в гетерозиготному стані

ГЕТЕРОЗИГОТА ГЕТЕРОЗИГОТА

(від гетеро ... і зигота), організм (клітина), у якого гомологічні хромосоми несуть разл. алелі (альтернативні форми) тієї чи іншої гена. Гетерозиготність, як правило, обумовлює високу життєздатність організмів, хорошу пристосовність їх до умов середовища, що змінюються, і тому широко поширена в природних популяціях. В експериментах Р. отримують схрещуванням між собою гомозигот по разл. алелі. Нащадки такого схрещування виявляються гетерозиготними за цим геном. Аналіз ознак у Р. у порівнянні з вихідними гомозиготами дозволяє зробити висновок про характер взаємодії разл. алелей одного гена (повне чи неповне домінування, кодом інування, міжалельна комплементація). Деякі алелі визнач. генів можуть бути тільки в гетерозиготному стані (рецесивні летальні мутації, домінантні мутації з рецесивним летальним ефектом). Гетерозиготність за різними летальними факторами в разл. гомологічних хромосомах призводить до того, що потомство Р. представлене такими ж Р. Це явище т.з. збалансованої летальності може бути, зокрема, основою для «закріплення» ефекту гетерозису, який має велике значення в с.-г. практиці, але «губиться» у ряді поколінь через появу гомозигот. У людини в середньому прибл. 20% генів перебувають у гетерозиготному стані. Визначення гетерози-готності по рецесивним алелям, що викликає спадкові захворювання (тобто виявлення носіїв даного захворювання), - важлива проблема мед. генетики. Термін "Г." використовують і для хромосомних перебудов (говорять про Р. за інверсією, транслокацією тощо). У разі множинного алелізму для Р. іноді використовують термін «компаунд» (від англ. compound – складний, складовий). Напр., за наявності «нормального» алелі А та мутантних а1 та а2 гетерозиготу а1/а2 зв. компаундом на відміну гетерозигот А/а1 чи А/а2. (Див. ГОМОЗИГОТА).

.(Джерело: «Біологічний енциклопедичний словник.» Гл. ред. М. С. Гіляров; Редкол.: А. А. Бабаєв, Г. Г. Вінберг, Г. А. Заварзін та ін. - 2-ге вид. .- М.: Рад.

гетерозигота

Клітина або особина, у якої два гени, що визначають будь-яку ознаку, різні. Тобто алельні гени ( алелі) – батьківський та материнський – не однакові. Напр., у дослідах Р. Менделяз схрещування сортів гороху з різним забарвленням насіння в якості батьків були використані гомозиготні особини за домінантним геном жовтого забарвлення ( А) та гомозиготні особини за рецесивним геном зеленого забарвлення ( а). Усі отримані гібриди першого покоління мали спадкову структуру Аа, тобто. були гетерозиготами. Насіння у них було жовтого кольору, як і у гомозигот за домінантним геном.
Порівняння ознак гетерозиготних особин з ознаками гомозиготних батьків дозволяє вивчати різні форми взаємодії між алелями одного гена (характер домінування та ін.). Загалом гетерозиготність забезпечує організмам більші життєздатність та пристосовність, ніж гомозиготність. Порівняй Гомозигота.

.(Джерело: «Біологія. Сучасна ілюстрована енциклопедія.» Гол. ред. А. П. Горкін; М.: Росмен, 2006.)

Синоніми:

Дивитись що таке "ГЕТЕРОЗИГОТА" в інших словниках:

Гетерозигота. Орфографічний словник-довідник

- (Від гетеро ... і зигота), клітина або організм, у якого гомологічні (парні) хромосоми несуть різні форми (алелі) того чи іншого гена. Як правило, є наслідком статевого процесу (один з алелів привноситься яйцеклітиною, а інший ... Сучасна енциклопедія

- (Від гетеро ... і зигота) клітина або організм, у якого гомологічні хромосоми несуть різні форми (аллелі) того чи іншого гена. Порівн. Гомозигота … Великий Енциклопедичний словник

ГЕТЕРОЗИГОТА, організм, що має дві контрастні форми (АЛЕЛІ) ГЕНА в парі ХРОМОСОМ. У випадках, коли одна з форм домінуюча, а інша лише рецесивна, домінуюча форма виражена у фенотипі. див. також ГОМОЗИГОТА … Науково-технічний енциклопедичний словник

Докладніше про дослідження

Синдром Жильбера – це спадкове захворювання, що проявляється епізодами жовтяниці та підвищенням рівня некон'югованого (вільного, непрямого) білірубіну у сироватці крові. Його поширеність становить близько 5%.

Причина розвитку синдрому – зниження активності ферменту печінки уридиндифосфат-глюкуронілтрансферази (УДФГТ), що кодується геном UGT 1A1.Мутація в промоторній ділянці гена UGT 1A1характеризується збільшенням кількості ТА-повторів (у нормі їх кількість не перевищує 6). Якщо їх стає 7 (або рідше 8) у гомозиготному чи гетерозиготному стані, функціональна активність ферменту УДФГТ знижується – це обов'язкова умова виникнення синдрому Жильбера. У гомозиготних носіїв мутації захворювання характеризується вищим вихідним рівнем білірубіну та більш тяжкими клінічними проявами. У гетерозиготних носіїв переважає латентна форма захворювання.

У нормі при розпаді еритроцитів виділяється непрямий білірубін, який потрібно вивести з організму. Вступивши до клітин печінки, він зв'язується з глюкуроновою кислотою під впливом ферменту уридиндифосфат-глюкуронілтрансферази (УДФГТ). З'єднання білірубіну з глюкуроновою кислотою робить його розчинним у воді, що забезпечує можливість його переходу в жовч та виділення із сечею. Через мутацію в гені UGT1 A1 і, як наслідок, недостатня активність УДФГТ кон'югація непрямого білірубіну порушується, що призводить до підвищення його концентрації в крові. Збільшення вмісту білірубіну в крові, у свою чергу, сприяє накопиченню його в тканинах, особливо в еластичній тканині (міститься в стінці судин, шкірі, склерах) - цим пояснюється жовтяничність.

Прояви синдрому Жильбера можуть виникати у будь-якому віці та провокуються фізичними навантаженнями, стресовими ситуаціями, голодуванням, вірусними інфекціями, прийомом алкоголю, низки лікарських препаратів, які мають гепатотоксичний ефект. У захворювання неспецифічні симптоми: біль у животі, тяжкість у правому підребер'ї, розлади травлення (нудота, відрижка, запори, діарея), втома, загальне нездужання, тривожність. Основний симптом – жовтяничне фарбування шкіри та слизових оболонок та підвищення рівня непрямого білірубіну в крові. Гіпербілірубінемія (підвищення рівня білірубіну) найчастіше може становити не більше 100 ммоль/л з переважанням непрямої фракції. Інші печінкові проби, як правило, не змінені.

Під впливом сонячного світла у хворих із синдромом Жильбера може спостерігатися підвищена пігментація шкіри.

Іноді захворювання проявляється в період новонародженості та розцінюється як фізіологічна жовтяниця новонароджених.

Можливий і постійний безсимптомний перебіг, тоді синдром Жильбера може виявлятися при випадково виявлених відхиленнях у біохімічному аналізі крові (показник білірубіну).

Своєчасна діагностика синдрому Жильбера дозволяє відрізнити його від інших захворювань печінки та крові, вчасно обмежити прийом препаратів, які мають гепатотоксичну дію, здійснити профілактику печінкових кризів, скоригувати спосіб життя пацієнта до зникнення дискомфорту, що викликається гіпербілірубінемією.

Найшвидший спосіб виявити синдром Жільбера - пряма ДНК-діагностика, що полягає у визначенні числа TA-повторів у гені UGT1A1.

Чинники, що провокують загострення синдрому Жільбера:

важкі фізичні навантаження,
похибки в харчуванні (консервовані, смажені, гострі, копчені продукти, газовані напої),
голодування,
алкоголь,
стресові ситуації, перевтома,
інсоляція,
вірусні інфекції,
лікарські препарати, в метаболізмі яких бере участь фермент УДФГТ (анаболічні стероїди, глюкокортикоїди, андрогени, етинілестрадіол, рифампіцин, циметидин, хлорамфенікол, стрептоміцин, левоміцетин, саліцилат натрію, ампіцилін, ампіцилін).

Коли призначається дослідження?

При підозрі на синдром Жільбер.
При диференціальній діагностиці синдрому Жільбера та інших захворювань, що виявляються гіпербілірубінемією.
У зв'язку з високою поширеністю синдрому Жильбера рекомендується проведення генетичного аналізу перед початком лікування з використанням лікарських препаратів, які мають гепатотоксичні ефекти.
Для оцінки ризику ускладнень при терапії іринотеканом (протипухлинним препаратом).
При слабко вираженій неінфекційній жовтяниці.
Коли у пацієнта хронічна жовтушність, що купується барбітуратами.
Якщо концентрація білірубіну збільшена за інших нормальних біохімічних показників крові.
При обтяженому сімейному анамнезі (неінфекційна жовтяниця, гіпербілірубінемія).

Все більшу увагу лікарів, які займаються приватною практикою тут (у США), захоплюють важливі і вже досить добре вивчені до цього моменту генетичні поліморфізми. У зв'язку з цим вирішила розмістити в блозі інтерпретування генетичного аналізу для дівчини – однієї з моїх дорогих мені клієнтів. У своїй практиці тут, мабуть, у кожному другому випадку і особливо при «невдачах» із зачаттям/виношуванням, при аутизмі, затримці розвитку, депресії, панічних атаках, синдромі хронічної втоми, ССЗ, високому гомоцистеїні та ін. (читайте нижче), ми працюємо з генетичною лабораторією тільки набагато ширше, ніж те, що ми змогли розглянути з Катериною.

У конкретному випадку ми протестували на такі варіації генів (див нижче) в біохімічному шляху (СУПЕРВАЖНОМУ для оптимальної роботи нашого організму)-МЕТИЛОВАНИЯ.

Слід сказати, що метилювання ДНК найбільш вивчена епігенетична модифікаціяза останню декаду. Якщо я для когось зараз сказала щось на «іноземному», то я говорю про механізми контролю активності генів у процесі розвитку/формування організму, про внутрішні чинники, що вплинуть на розвиток організму за виняткомсамого чинника зміни послідовності ДНК - первинної (початкової) структури ДНК.

Провели тести на:

MTHFR C677T
MTHFR A1298C
MTR 2756
MTRR 66

3 гени та їх варіації, робота яких заснована на двох ВАЖЛИВИХ складових нашої біохімії: віт В12, фолат.

Доброго дня, Катя!)

Для початку,

ГОМОзигота –обидва гени змінені (ми отримуємо геном від кожного з батьків).

Гетерозигота-один із генів змінений.

Цифри поруч із назвою генів позначають алелі – дві різні форми однієї й тієї ж гена. Різні алелі можуть давати варіації тієї характеристики, яка закодована цим геном.

Гени кодують важливий білки (ферменти), які запускають той чи інший крок у тому чи іншому біохімічному шляху.

Дисфункції чи функції генів внаслідок їх варіацій (мутацій) не абсолютні, це маркери потенційних проблем під впливом тих чи інших умов нашого середовища, наприклад, акумуляція та інтоксикація ртуттю, особливо тіромесал значно компроментує МТR – метіонін синтазу ензим (читати нижче).

За Вашим аналізом на вищезгадані генні варіації:

Три гетерозиготиу циклах біохімічного шляху Метилювання: MTHFR (С677Т)), MTR, MТRR. Зазначу, що це об'ємний біохімічний шлях, у ньому замішані не лише ферменти, закодовані цими генами, які ми тестували, вірніше, Ви знайдете, що кілька біохімічних шляхів переплітаються (вплетені) з метилюванням.

Ці 3 гетерозиготи також знаходяться на стику і впливають на ВН4 (тетрагідрабіоптерин) частину/цикл метилювання, а він у свою чергу на них. Хоча треба відзначити, що за всіма науковими статтями, що мають місце, більший вплив на цикл тетрагідрабіоптерину надає мутація А1298С.

Схема біохімічного циклу -Метилування, якщо поглянути одним оком для особливо допитливих:

Вражає, га?

По генах, які ми розглядали у Ваших аналізах, також просто ознайомитися:

- У Вас, одна гетерозиготау фолатному циклі метилювання, в 677 частини гена МТГФР (кодує фермент метил-тетрагідрофолат редуктазу) і варіації в цій частині гена більш значущі, ніж в А1298 частини і ОСОБЛИВО, якби були комбіновані з варіаціями в А1298, або були б в , У Вас гетерозигота є більш м'яка мутація.

І 2 гетерозиготи в частині перетворення гомоцистеїну в метіоніну тому ж біохіохімічному шляху -метилировании, де ключову роль грає В12, всі разом такі гетерозиготи ін ін підсилюють -погіршують, підсумовуються в ефекті.

Гетерозигота - MTHFR C677T в даному випадку знижує на 30-40% ефективність і швидкість перетворення фолата в його активну форму 5-метилтетрагідрофолат, який необхідний для метилювання В12 для того, що в свою чергу необхідно для конвертації гомоцистеїну в метіонін і далі в SAMe (основний донор груп СН3).

Гетерозигота в гені MТR 2756, це ген, який кодує метилсинтазу- фермент, який необхідний для перетворення гомоцистеїну в метіонін і він В12 залежний, і потребує метильованого вже В12 т МЕТИЛкобаламіне (активної форми віт В12); мутації у разі підвищують функцію і виснажують запаси груп СН3-метилирования. Варіабільність MTRR66 (метилсинтаза редуктазу) -регенерує метил-В12 для МRR, таким чином посилюватиме роботу МТР. На щастя, гетерозигота MTRR A66G є досить м'якою мутацією, якщо порівнювати з варіантом MTRR11 (яку ми не перевіряли).

Значить, у нас при такому розкладі що можливо? Підвищення рівня гомоцистеїну, що є досить серйозним ризиком тромбозів, ССЗ, інсультів, інфарктів, високий гомоцистеїн має також нейротоксичний ефект. Додаткові ризики див. нижче.

Поліморфізм гена МТRR пов'язують із Синдромом Дауна, гострою лейкемією, раком підшлункової, Кроном, виразковим колітом, уродженими дефектами серця.

Ви розумієте, що йдеться, по-перше, про асоціації, по-друге, йдеться не «про вирок», а про можливі наслідки індивідуально низького рівня вит В12. Самі по собі поліморфізми-SNPs не викликають захворювань, дефіцити нутрієнтів під натиском пробуксовок через генні «блоки» та стиль життя (харчування, інтоксикації та ін) викликають їх або поки що лише симптоматику навіть, без діазнозів.
Пам'ятайте, Ви не раз ставили питання про те, що у Вас "якраз навпаки" високий віт В12 у крові (спостерігаю таке у досить високого відсотка моїх клієнтів), я вже відповідала Вам особисто, але ці результати підтримують сценарій, коли в крові віт В12 в неактивній формі не може отримати ефективного доступу в тканини (внутрішньоклітинно) і перетворитися на біохімічно активний В12-Метилкобаламін.

Літій допомагає транспортувати В12 та фолат у клітини. В даному випадку я не говорю про фармакологічне літію, яке широко використовують у психіатрії.

Треба сказати, що у випадках гетерозигот передбачувана збережена функція становить 60-70%, якщо розглядати лише один-два генні поліморфізми, без урахування впливу інших поліморфізмів на той чи інший біохімічний шлях.

З приводу циклу ВН4, загалом є тісний взаємозв'язок між обміном фолатів та біоптерину, зокрема участь дигідробіоптеринредуктази (такий ензим у ВН4 циклі) у метаболізмі тетрагідрофолієвої кислоти:
ВН4 цикл важливий для:

Для подальшого перетворення фенілаланіну на тирозин, а з нього вже утворюються і гормони щитовидної, і надниркових залоз, і нейротрансмітер –допамін, адреналін, норадреналін.
Фомірування (повторюся) нейротрансмітерів:

Серотонін («світ у душі та розумі», нейротрансмітер «доброго настрою», мелатонін (нейротрансмітер сну), допамін (мотивація, контроль над ситуацією, задоволення), адреналін/норадреналін (зліт, підйом – такі нам теж потрібні, але на короткий час) , який завжди хронічно підвищені).

кофактор у процесі утворення оксиду азоту (натуральний нітрогліцерин - розширення судин, ерекція та ін)

Якщо підсумувати, то при таких гетерозиготах ми можемо мати на увазі, особливо, якби ще була залучена частина гена А1298С, що можливі, тобто має місце підвищений ризик: психо/емоційних розладів (як біполярний розлад, депресія та ін), мігрені, безсоння, канцерогенних захворювань, ожиріння, захворювань периферичних артерій, васкуляторні проблеми плаценти (завмерла вагітність), вроджених вад плода, тромбозу глибоких вен, Альцгеймера та ін когнітивних порушень, хвороби Паркінсона, еректальної дисфункції, підвищений ризик 45 років), запальних захворювань кишечника (Крон, виразковий коліт), Синдрому Подразненого кишечника.

Мігрень з аурою (яскраві/специфічні запахи або зорові-світлові спалахи та ін) особливо асоціюються з мутаціями С677Т. Мутації такого типу також схиляють до anxiety and mood fluctuations, це знову ж таки, про те, чому для одних важкі стреси не викликають «зрив» нейротрансмітерів, а для інших це виливається у захворювання. Для того, щоб таке однозначно мало місце все ж таки недостатньо однієї гетерозиготи, мова знову-таки йдеться про «асоціації», ряд посилюють ін ін поліморфізм і мультифакторності захворювання в цілому. Для кого не зрозуміло, ще раз, тобто якщо у вас немає симптоматики, припустимо, панічних атак, то при певних гетерозиготах в дорозі метилювання і в процесі стилю життя, асоційованого з високим рівнем стресу, включаючи стиль харчування, ви набагато більше схильні до панічних атакам, ССЗ, звичним невиношуванням вагітності, ніж група людей, які не мають таких гетерозигот-генетичних варіацій цих генів, які підказують нам, що Вам необхідні набагато більші дози активних форм віт В12 та фолієвої для того, щоб ризики не взяли місце, не виявили себе.

У Вашому випадку, Катя, добре подивитися додатково: COMT, СBS і BHMT -генні поліморфізми.

Біохімічний шлях метилювання дуже делікатний процес для інтерпретування, якщо, наприклад, за СОМТ є гомозигота (+\+), то Ви краще переноситимете форму віт В12-гідроксикобаламін, а не метилкобаламін і поступово замінюючи його на метилкобаламін. Розглянути докладно ВСЕ ці генні поліморфізми неможливо в одному блозі, але вони всі взаємопов'язані ін з ін. », Викликати дратівливість разом з почуттям депресії або ін симптоматику «не в коня корм».

Поліморфізми у генах метилювання отримали високу асоціацію, виходячи з досліджень останніх років, з аутичним спектром. Маючи інформацію про такі асоціації та результати тестів спочатку (якомога раніше, я думаю, що такі генетичні варіації просто чудово було б перевірити з дитинства), далі вже враховується індивідуальна симптоматика і розглядаються додаткові методи досліджень, як І, НАЙГОЛОВНЕ, це супер важливо , як я завжди навчаю своїх клієнтів, перш ніж робити якийсь тест, запитайте фахівців і себе, який практичний підхід це дає, що можна буде поміняти після того, як Ви ознайомилися з результатами, головне це – розробити практичні підходи/дії профілактики чи ефективного лікування. Ми ніколи не повинні робити біопсію та КТ, просто тому, що «а раптом» чи «цікаво», або тільки для встановлення факту, відштовхуватися потрібно від того «що це змінить у моїх діях/підходах». Або більш вдалий приклад, що дає в плані підходів визначення алергенів по панелі Ig E, НІЧОГО, крім, як «все життя» (серйозно???) уникати зіштовхування з цими алергенами (вовна тварин, пилок такий-то, полуниця і т.д. .Це ще примудритися треба, щоб все, що можливо можуть показати Ig E уникнути). Розумієте, про що я? Це не причина, ці результати СЛІДСТВО. Наслідки лише «лікують» фармпрепарати та операції, точніше вони їх маскують. «Ось у мене втрачена чутливість у стопі, як чудово, можна тепер танцювати на печі!» -Приблизно так.

Гомозигота С677Т підвищує ризик смерті від ССЗ утричі, виходячи з досліджень.

Значний рівень асоціацій має місце між варіаціями фолатного гена та шизофренією. За всіма ризиками, які я перерахувала вище, є наукові дослідження, які підтримують такі кореляції, як і ряд захворювань, симптоматики, які мають позитивний ефект від прийому «високих доз» (індивідуально «високих») фолату/В12.

Ось хороший, вірніше сказати, він страшний, фільм подивитися про дефіцит віт В12. Історія про лікаря, який практично був на порозі смерті, якому помилково ставили лейкемію і пропонували вже послуги хоспісу (шпиталь для приречених), чи це не парадокс?

Дефіцит вітамінуB12 може викликати сильну втому (до діагнозу Синдром Хронічної втоми), сильну слабкість (до неможливості утримати в руках фен для волосся або навіть ручку), відчуття нестачі повітря, запори, втрату апетиту, панічні атаки, депресію. Також може спостерігатися порушення почуття рівноваги, сплутаність свідомості, деменція, порушення пам'яті, стоматити. Дефіцит вітаміну В12 нерідко у певних індивідах видаватиме симптоматику синдрому розсіяного склерозу через свій вплив на кістково-м'язову систему і особливо нервові волокна спинного мозку.

Катерина, вдалося вловити з тексту, що статус віт В12 у крові може бути високий, а висока метилмаланова кислота в сечі говоритиме про внутрішньоклітинний дефіцит В12?

Для того щоб точно визначити індивідуальний дефіцит віт В12 роблять такі аналізи:

Рівень віт В12 у крові

Метилмаланова кислота в сечі (метаболіт віт В12) - обов'язковий аналіз

Можна подивитися, але важко знайти такий аналіз - ур віт В12 в лейкоцитах

Гомоцистеїн та клінічний аналіз крові та конкретно в ньому MCV

Генетичні аналізи, які ми розглядаємо у цьому блозі

І нарешті, симптоматика, яка поки що може бути і не яскраво вираженою.

Що робити Вам, Катю?

Вам, Катерино, не бажані саплементи з фолієвою кислотою (форма сапплементації поширена в Росії та країнах СНД для вагітних) - проблема, саме в тому, що Ви не можете ефективно трансформувати її в активну форму, але ця рекомендація не така строга, як якщо була ГОМОзигота по 677 або додаткова гетерозигота в А1298.

Треба зауважити, що в багато борошняних продуктів харчування, включаючи хліб і макарони, добрі харчові промисловості додають таку синтетичну форму філій кислоти. У людей з дефіцитом В12, які вживають такі продукти або фолієву кислоту в сапплементації, маскується В12 залежна анемія, нерідко прихована анемія; дефіциту віт В12. Як Ви розумієте, у такому випадку, однобока сапплементація фолієвою кислотою – це палиця з двома кінцями. На відміну від дефіциту фолієвої кислоти, при недостатності вітаміну В 12 можлива підгостра комбінована дегенерація спинного мозку – серйозна проблема

Тільки вже при серйозному дефіциті В12 аналіз сироватки крові буде показувати низький рівень віт В12. Не забувайте, що фолати та метилкобаламін (активна форма віт В12) відіграють свою роль внутрішньоклітинно, а не в плазмі та серумі крові, тому фолати дивляться ще й внутрішньоклітинно (у лейкоцитах, в еритроцитах), або/і метаболіти В12 та фолатів у МОЧ що більш точні та більш чутливі аналізи. У крові ж їх рівень мають бути хоча б на середній межі лаб норм, рівень віт В12 нижче 350 пг/мл розглядається, як дефіцит (попри ні на які лаб норми, такий рівень НЕ ОПТИМАЛЬНИЙ вже для здоров'я і особливо, якщо підкріплений симптоматикою).

Підвищений рівень віт В12 в крові повинен насторожувати, як внутрішньоклітинний дефіцит віт В12.

Мати на увазі фармпрепарати, які блокують фолатний цикл, як оральні контрацептиви, метотрексат та ін. , препарати класів бігуанідів (як метформін), які блокують всмоктування віт В12, багато АБ, препарати для хіміотерапії. І якщо людина їх приймає або спочатку його фізична, не враховують такі побочки препарату, плюс нашаровується індивідуальна специфіка поліморфізмів, аналізованих генів, то пацієнт націлений в процесі “лікування” отримати значну кількість інших проблем з його здоров'ям. І так, як я вже говорила не раз, "хворий ставати ще болючіше".
-Гомоцистеїн, треба зауважити, не всі лабораторії виміряють, як належить, тому непогано перевірити в парочці різних лаб, якщо є потенційний генетичний ризик або дізнатися деталі проведення аналізу у лаборантів-лікарів, обраної вами лабораторії. Загалом, береться кров з вени, не з пальця, рано вранці натщесерце і за день-два до аналізу ви уникаєте продуктів харчування, багатих на метіонін (хоча я не думаю, що прийом їжі з метіоніном впливає на рівень гомоцистеїну, якщо він підвищений, то підвищений).

Переодично здавати гомоцистеїн, стежити, щоб він не був на високій гр нормі, у серединці або на нижчій гр норми. Коли дуже низький, це теж проблема, але це вже інший шлях-біохічний шлях глутатіону.

Постійний прийом віт/хв комплексів з групою віт В, який знаходяться в раціональних співвідношеннях ін, в АКТИВНИХ формах, якщо говорити про фолат, то це тетрагідрофолати, які тоді в змозі прийняти атом вуглецю в результаті різних катаболічних реакцій у процесі метаболізму амінокислот . Тетрагідрофолат служить транспортером атомів вуглецю і багато, багато-багато реакцій в організмі залежать від цього кроку.
У Вашому випадку достатньо, 800-1600 мкг 5-метилтетрагідрофолату на день (активна форма фолієвої кислоти), 1000-3000 мкг метилкобаламіну сублінгвально, низькі дози літію оротата-курсами.

Не забувайте, що навіть сублінгвально, всмоктування віт В12 становить приблизно 20-30% від дози. Ось чому залежно від симптоматики, але частіше використовують його ін'єкції.

Додаткові кофактори, замішані у фолатному циклі/В12 та біоптерину ВН4:

В6 (Р-5-Р) - можна пропивати курсами,

Ми не перевіряли у Вас поліморфізми у ВН4 циклі, але інформація особисто для Вас – інфрачервоні сауни сприяють детоксикації та підвищують ВН4. Якщо і там є варіації, то розглядали б швидше за все сапплементацію їм.
У MorNatural:

- Multi Thera 1 plus Vit K - ProThera 180 vcaps -віт/хв комплекс з непоганими дозами Віт В12 і фолату - 6 капсул на день з їжею в першій половині дня.

– Vitamin B12 – Active B12 Folate – ProThera 1,000 mcg/800 mcg 60 tabs (В12 та фолат розсмоктувати сублінгвально) – для Вас по 1 Х 1-2 рази на день.

– Lithium Orotate – Complementary Prescriptions 130 mg 120 caps

– Multi Mineral Complex – Klaire Labs 100 vcaps – мінеральний комплекс (див. нижче)

– Multi Mineral Complex без Iron – Klaire Labs 100 vcaps (мінеральний комплекс без заліза)

– Multi Trace Minerals – Pure Encapsulations 60 vcaps (трейселементи)

– Vitamin B6 – P-5-P Plus Magnesium – Klaire Labs 100 vcaps

Дози та порядок введення сапплементації зі зверненням уваги на симптоматику «гіперметилювання» обговоримо особисто.

Ввести до раціону комплекс мінералів, у формах, які добре абсорбуються в кишечнику.

Як Ви вже правильно помітили, для зачаття та під час вагітності “мегадози” віт В12/фолату повинні бути введені і у формах метилфолату (НЕ фолієва кислота), метилкобаламіну (НЕ ціанокобаламіну).

Повідомте вашим близьким, особливо, якщо мають місце гомозиготи, зробити такі ж генетичні аналізи, особливо я б звернула увагу на діток, тобто якби у Вас були діти, але мамі, татові теж не завадять.

Якщо Ви вагітні, то працюйте з гінекологом, який або сам розуміється на таких мутаціях циклу метилювання або працює в парі з генетиком, який у свою чергу розуміється на “відповіді генів на дієтичні компоненти”. І це особливо, якщо у Вас вже, дівчата інші, не Ви, М……., мали місце такі проблеми, як “невиношування”, “завмерла вагітність” та ін.

І як завжди, так, “Світина пісня” (насправді обвал досліджень про глютен/казеїн та аутоімунні захворювання, мій особистий практичний та моїх множинних колег зі США досвід), виключіть джерела ГЛЮТЕНА і особливо пшеницю, скоротите тваринну молочку до практично “не можна ”, або використовуйте, НЕ систематично, і менш алергенну (козяче сире молоко та продукти з нього, але на основі ротаційної дієти).

Віддавайте перевагу цілісним продуктам харчування, не напівфабрикатам і корпоротивним "мішанинкам", як салат "олів'є" або "оселедець під шубою", супчик грибний, лаваш з сиром у Грузинському ресторані та ін.

Ввести до свого раціону овочеві/фруктові соки, зелені смузі обов'язково і ТІЛЬКИ домашні.

Пити досить чисту воду.

Ввести в раціон віт С.

Почати детокс процедури, хоча б дуже прості, але працюючі, як не менше ніж 3 рази на тиждень йога (можна і гарячу), високої інтенсивності вправи -короткі інтервали, сауни, все те, що допомагає потіти.

Поставити фільтри на душ, мінімізувати потрапляння хлору у Ваш організм.

Робіть перекушування між їжею протеїнові, а не вуглеводні.

Намагатися їсти невеликими порціями, якщо необхідні перекушування, або Ви в процесі "зелених смузі", соки/протеїни/амінокислоти, то у Вас швидше за все буде виходити 4-5 прийомів їжі, АЛЕ, між прийомами повинні бути проміжки не менше 3.5 -4 години . Підходи в харчуванні та частоті, кількості дуже індивідуальні, залежать від багато чого: метаболічного типу, що супроводжують вже діагнозів, поліморфізмів ін генів/генетичних схильностей, фізичного способу життя, ваших цілей та ін. Тому я веду зараз про Вас.

Ніколи, ні в якому разі, не використовуйте мікрохвильову піч і в ресторанах питайте, якщо для приготування Вашої страви використовували миркохвильову піч. Ресторани з репутацією навіть їх не мають.

Багато аспектів стилю життя Вам особисто вже добре знайомі, але акценти у своїх підходах все-таки краще розставити.

Здоров'я!

Щиро, Док. Лана.

Posted in

Наперед Вам вдячна!

Також не забувайте дякувати лікарям.

генетик7 22:07

Потрібно знати що спричинило обстеження, хто на нього спрямовував і бачити висновок.

Причиною обстеження став мій стан, у якому я потрапила до клініки. У мене різко розвинулася слабкість, спостерігалася втрата мови. У Казані я пройшла всі можливі аналізи та обстеження. Виявлено: Прогресуюча лейкоенцефалопатія, ймовірно, обумовлена ізольованим церебральним васкулітом, у формі помірних когнітивних порушень, бульбарного синдрому, пірамідної недостатності. Гіпергомоцистеїнемія. Гіперхолістерінемія. Професор рекомендував пройти молекулярно-генетичну діагностику мутації у гені Notch-3.

Висновок молекулярно-генетичної лабораторії я вже надсилала в попередньому листі.

Лікарю, допоможіть мені будь ласка! Розшифруйте цей висновок.

генетик0 20:31

Аналіз підтвердив той синдром, який лікар запідозрив.

Дякуємо за Вашу відповідь. Тепер я знаю, що хвора. Поки що хвороба повністю мене не захопила. Мабуть, це буде згодом. Ну що ж, така моя доля.

Хотілося б знати все ж таки, що таке гетерозиготна мутація. Очевидно, це якось відбивається на принципі спадкування хвороби. Маю двох дітей, хлопчиків. У сестрички – дві дівчинки. Вона мене молодша, їй 38 років. Мені 44 роки. Хворобу я успадкувала від батька. Він помер у 61 рік. Причиною смерті був інсульт. Його молодший брат і старша сестра живі та відносно здорові. Їхні діти так само здорові. Невже я єдина, кому передалася мутація.

Якщо Ви відповісте хоча б на кілька цих питань, буду дуже вдячна Вам.

Усього Вам доброго.

генетик3 10:35

Така сама ймовірність була і для Вас із сестрою. Оскільки вона молодша за Вас, то ще не відомо чи успадкувала вона.

Вашій сестрі та Вашим дітям можна зробити той самий генетичний аналіз, який зробили Вам. Якщо вони хочуть зараз дізнатися успадкували вони мутацію чи ні.

гетерозиготна мутація що це

Mthfr

У розділі Ласкаво просимо на питання чи можна народити здорову дитину, якщо у матері мутація в MTHFR гені? заданий автором Любов Замковенко найкраща відповідь це Мутація у матері в MTHFR гені - НЕ ВИРОК.

Там у різних місцях мутації можуть бути, до речі.

При виявленні мутантного гена MTHFR у гетерозиготному стані* вагомих причин для страхів немає. Як профілактика гіперкоагуляційних станів рекомендовано під час вагітності приймати щодня фолієву кислоту 0,4 мг/добу на два прийоми, повноцінно харчуватися та досліджувати гемостазіограму 1 раз на три місяці (або за показаннями).

Найбільш частим ферментним дефектом, який пов'язаний з помірним підвищенням рівня ГЦ (гомоцистеїну) є мутація в гені, що кодує MTHFR. MTHFR каталізує перехід фолієвої кислоти до її активної форми. На сьогоднішній день описано 9 мутацій гена MTHFR, розташованого в локусі 1р36.3. Найчастішою є заміна С677Т (у білку MTHFR – заміщення аланіну на валин) , яка проявляється термолабільністю і зниженням активності ферменту MTHFR. Помічено, що підвищення вмісту фолатів у їжі здатне запобігти підвищенню концентрації ГЦ у плазмі.

Підвищення рівня гомоцистеїну в плазмі прямо корелює з пригніченням синтезу тромбомодуліну, зниженням активності АТ–III та ендогенного гепарину, а також з активацією вироблення тромбоксану А2. Надалі подібні зміни викликають мікротромбоутворення та порушення мікроциркуляції, що, у свою чергу, відіграє істотну роль у патології спіральних артерій та розвитку акушерських ускладнень, пов'язаних зі зміною матково-плацентарного кровообігу. посилання

Причина підвищеного рівня гомоцистеїну крові: Варіант С677Т у гені MTHFR-мутація у гені ферменту метилентетрагідрофолатредуктази.

Заміна цитозину на тімін у 677 положенні призводить до зниження функціональної активності ферменту до 35% від середнього значення.

Дані про поліморфізм:

*Частота народження гомозиготи в популяції - 10-12%

*Частота народження гетерозиготи в популяції - 40%

У носіїв варіанта Т під час вагітності спостерігається дефіцит фолієвої кислоти, що призводить до дефектів розвитку нервової трубки у плода.

Куріння посилює вплив варіанта 677T.

Призначення фолієвої кислоти може значно знизити ризик наслідків цього варіанта поліморфізму.

Загалом, кого куди вивезе... Однозначно сказати не можна. Ще від батька залежить – що там у геномі у нього.

Спробуйте поставити своє питання докладніше тут - посилання

Все у владі божій. Тут статистика безсила.

гетерозиготна мутація

Універсальний російсько-англійський словник. Академік.ру. 2011 .

Дивитись що таке "гетерозиготна мутація" в інших словниках:

Гени синтезуюча машина - * машина, яка синтезує гени * gene machine автоматичний синтезатор ДНК для отримання коротких (як правило, довжиною вп. о.) ниток ДНК для використання їх у полімеразній ланцюговій реакції. Гени складні гени складні compound genes гени … Генетика. Енциклопедичний словник

гетеродуплексний аналіз г гібридизаційний а - гетеродуплексний аналіз, г. гібридизаційний а. * гетерадуплексний аналіз, м. гібридизаційний а. * heteroduplex analysis or h. hybridization a. метод виявлення генних мутацій шляхом змішування ампліфікованої при ПЛР мутантної молекули ДНК з ДНК Генетика. Енциклопедичний словник

НАСЛІДЖЕННЯ АУТОСОМНИХ ОЗНАК - Розглянемо таку ознаку, як група крові. Є ціла низка типів, чи систем, груп крові. Найбільш відома система AB0, за якою розрізняють чотири основні групи: I, II, III та IV; ці групи позначають також як 0, A, B та AB, оскільки… … Енциклопедія Кольєра

МИШІ - МИШІ, дрібні гризуни, що утворюють разом з щурами підродину Murinae. Mus musculus, домова миша, є космополітом, що поширився з людиною по всьому світу. Живе у будинках та службах; може мешкати в садах і чагарникових чагарниках, ... Велика медична енциклопедія

СПАДЩИНА - СПАДЩИНА, явище передачі потомству матеріальних факторів, що визначають розвиток ознак організму в конкретних умовах середовища. Завданням вивчення Н. є встановлення закономірностей у виникненні, властивостях, передачі та… …

DUMPS or Deficiency of uridine monophosphate synthetase – хвороба, обумовлена мутацією в рецесивному гені як наслідок виведення «суперпорід» с. х. Хвороба виникла США і набула всесвітнього поширення внаслідок продажу племінних тварин, ембріонів і сперми голштинського худоби.… … Генетика. Енциклопедичний словник

Ми використовуємо cookie для найкращого представлення нашого сайту. Продовжуючи використовувати цей сайт, ви погоджуєтесь з цим. Добре

Мутації

F5: Factor V Leiden (G1691A; Arg506Gln)

Інші в яких у вас мутації, я не здавала, це схоже на мутації фолатного циклу. Я здавала інші мутації.

Вам потрібно здати гомоцистеїн.

Живі теми на форумі

Чому були слабкі ембріони?

Ананаси я їжу вже, в першу фазу, після овуляції продовжу, небагато. Дороге задоволення.

Gladis, Христина писала, що їй на той раз перед посадкою призначили Інтраліпід. Наскільки я пам'ятаю.

Найкращі статті у бібліотеці

Відтворення матеріалів сайту можливе лише з активним прямим посиланням на www.babyplan.ru

Гетерозиготна мутація що це

Мені 41 рік, зараз вагітність друга, перша була у 2010 р. і завершилася пологами здорової дитини у 2011 р., обидві вагітності – ЕКЗ (віддалені труби).

У ході виношування першої вагітності був зроблений аналіз на фактори згортання (просто до купи до інших аналізів), з'ясувалися мутації за 3-ма факторами (Лейден і ще два), всі мутації - гетерозиготні. У мене неодноразово лікарі намагалися зібрати анамнез – з'ясовувалося, що жодних проявів проблем зі зсіданням у мене не було. Клексан по 0,2 на день використовувався приблизно протягом місяця після підсадки ембріона і більше не використовувався. У ході першої вагітності нескінченно вимірювали д-димер та коагулограми, все вкладалося у норми для вагітних. Було питання чи супроводжувати пологи фраксипарином, думки лікарів були різними, я прийняла рішень довірити тим, хто не погоджувався з призначенням фраксипарину (причина - очікувалася можлива кровотеча через низьку плацентацію), пологи починалися як природні, але було зроблено екстрене кесарево. Все пройшло добре. Єдиний захід профілактики - після пологів кілька днів носив спец.панчохи. Тромбозів та вен – не з'явилося.

Перед другим ЕКО я консультувалася у гематолога (обрала за рекомендаціями ЕКО-клініки та відгуками пацієнтів, взагалі у нас у місті, як зрозуміла, лише 3 гематологи з подібних проблем, і лікар, до якого ходила я, вважається досить авторитетним). Гематолог сказав, що у мене дуже високий ризик ускладнень, і що я в будь-якому випадку маю ВСЮ вагітність приймати що-небудь з фраксипаринів, треба буде лише коригувати дозу. Те, що з першою вагітністю все нормально, на його думку, ні про що не говорить. І сказав, що треба частіше вимірювати д-дімер. Але його рекомендації розходяться із рекомендаціями репродуктолога, т.к. гематолог мені сказав приймати аспірин-кардіо та фраксипарин весь цикл підготовки до підсадки, а репродуктолог сказав цього не робити (клексан був призначений лише після підсадки). Тому я вже просто не знаю кому вірити і де шукати "правди".

"ЧАВО" на форумі я читала.

1. Все-таки, чи треба приймати профілактично клексан (або інший фраксипарин) ВРЮ вагітність? Чи достатньо підстрахуватися лише у першому триместрі?

2. Якою має бути моя тактика (що і як часто перевіряти, на що звертати увагу), щоб не пролякати, коли дійсно потрібна допомога?

3. І ще, у мене сумніви, чи є взагалі мутація.. тому що у мене були і травми і нехай і невеликі, але порожнинні операції (видалення кісти яєчника, кесарів), а також безліч лапароскопічних операцій (будь-які відновлення прохідності труб, потім видалення труб) - хіба так можливо, що зовсім нічого ніколи? Який метод лабораторної діагностики мутація найдієвіший? (У нас лабораторії працюють, як зрозуміла, за різними методиками) - думаю про те, щоб перевірити ще раз.

Генотип Лейдена (коагуляційний фак.) – гетерозигота

Мутація метилентетрагідрофолатредук. - гетерозигота

Мутація протромбіну (коагуляційний фак.) – гетерозигота

Та лабораторія, яка показала гетерозиготні мутації, у нас вважається нормальною і заслуговує на довіру, саме з нею співпрацюють лікарні.

Перездала, чекатиму на результат.

(хоча, сумніваюся, чи той перездала).

19.13 Тромбоцитарні фактори

GP1BA Тромбоцитарний глікопротеїн 1В T-5C, rs) TT Pyromark24

GP1BA Тромбоцитарний глікопротеїн 1В (T145M, C>T, rs6065) CC Pyromark24

ITGB3 Тромбоцитарний рецептор фібриногену (L33P, A1/A2, rs5918) TT Pyromark24

JAK2 Янускіназа 2 (V617F, G>T, rs) GG Pyromark24

SELPLG Р-селектин ліганд глікопротеїну (M62I,G>A, rs) GG Pyromark24

Примітка до результату: Варіант норми."

За цим аналізом (від 21.11.2013) виявилося таке:

19.11 Плазмові фактори згортання

плазміногену (-675 5G>4G,rs) 4G\4G Pyromark24

(Разом: три різних аналізу з різними результатами..)

Коментарі до повідомлення:

Хотілося б проконсультуватися ще ось з якого питання, пов'язаного з вагітністю та згортанням.

Про свої проблеми зі згортанням я написала вище. Нічого нового поганого не з'явилося, аналізи нормальні, плід по УЗД та плацента в нормі, зараз термін між 19-м та 20-м тижнями. Є невелика залізодефіцитна анемія (гемоглобін 103), планую трохи попити актиферин у профілактичній дозі. Фраксипарини застосовувати перестала ще після того, як ставила вище у цій темі питання. Жодної зміни у самопочутті не помітила.

Куди звернутися із моїм захворюванням?

Центр імунології та репродукції

ЦІР - територія здоров'я!

Нова генетика (геноміка) у профілактиці ускладнень вагітності

Особливістю багатьох варіантних генів і те, що вони можуть довгий час не проявляти себе. Патологічні симптоми можуть виникнути за додаткових умов (особливості харчування, вагітність, прийом ліків, спосіб життя тощо). З'ясування цих додаткових умов допомагає ефективно запобігати розвитку захворювань та їх ускладнень у носіїв варіантних генів.

Тромбофілія як фактор ризику ускладнень вагітності

Тромбофілією називається схильність до розвитку тромбів (кров'яних згустків). Тромбофілія може бути загрозливим для життя станом, якщо тромб замикає кровотік. Тромбофілія може бути спадковим порушенням, але може бути пов'язана з зовнішніми причинами, такими як хірургічні операції, ожиріння, вагітність, використання гормональних контрацептивів, антифосфоліпідний синдром, підвищення рівня гомоцистеїну або тривалий період нерухомості. Лікарі підозрюють наявність тромбофілії у пацієнтів, які мали тромбози у минулому, або у родичів яких були випадки тромбозів, інсультів, інфарктів у молодому віці (до 40 – 50 років). Однак у багатьох людей з тромбофілією немає жодних симптомів або ці симптоми проходять непоміченими, оскільки тенденція до тромбофілії недостатньо сильно виражена. Дослідження останніх років показали, що наявність тромбофілії пов'язана з підвищеним ризиком розвитку ускладнень вагітності (звичне невиношування, плацентарна недостатність, затримка росту плода, пізній токсикоз (гестоз)). До генних маркерів спадкових тромбофілій відносяться мутація метилентетрагідрофолатредуктази, лейденська мутація і мутація гена протромбіну G20210A.

Дослідження останніх років показали, що у пацієнток зі звичним невиношуванням вагітності часто виявляється один або кілька генетичних маркерів тромбофілії. Наприклад, в одному з досліджень було виявлено наявність лейденської мутації у 19% пацієнток з невиношуванням вагітності, тоді як у контрольній групі лейденська мутація була виявлена лише у 4% жінок.

Мутація метилентетрагідрофолат-редуктази

ферменту з порушеннями обміну гомоцистеїну Приблизно у ті роки було показано, що підвищення рівня гомоцистеїну є незалежним чинником ризику судинних ускладнень. Почалися спроби з'ясування генетичної дефіциту природи MTHFR. Клонування гена MTHFR в 1993 р. стало основою визначення мутацій, пов'язаних з різними ступенями дефіциту даного ферменту.

Фолатний цикл

Фермент 5,10-метилентетрагідрофолат-редуктазу відноситься до групи флавопротеїнів і складається з двох однакових субодиниць з молекулярною масою близько 70 кДа. MTHFR є ключовим ферментом фолатного циклу. Фолат і фолієва кислота (синтетичний вітамін, який відсутній у природних продуктах) є двома формами сімейства речовин, пов'язаних із птероілглютаміновою кислотою (ПтеГлу). Ця кислота є складною молекулою, що складається з птероїдної кислоти та одного (моноглютамати) або кількох (до 9, поліглютамати) залишків глютамінової кислоти (див. рис. 1). Їжа, особливо свіжа зелень, печінка, дріжджі та деякі фрукти в основному містять відновлені поліглютамати, які повинні бути гідролізовані за допомогою ферменту птероілполіглютамат-гідролази до моноглютамату, щоб вони могли бути абсорбовані в проксимальному відділі тонкого кишечника. Після всмоктування фолат-моноглютамат швидко відновлюється до тетрагідрофолату, оскільки тільки відновлені форми фолату мають біологічну активність. Після метилювання фолати надходять у кров у вигляді 5-метилтетрагідрофолату. Крім їжі, постійне надходження 5-метилтетрагідрофолату забезпечується кишково-печінковим циклом: птерил-моноглютамат всмоктується з кишечника і надходить у печінку, де він відновлюється і метилюється до 5-метилтетрагідрофолату. 5-метилтетрагідрофолат, що утворився, виділяється з жовчю в кишечник, де він потім всмоктується і розноситься з кров'ю по всьому організму.

У тканині надходження 5-метилтетрагідрофолату всередину клітини відбувається за допомогою ендоцитозу за участю специфічних фолатних рецепторів. Описано три ізоформи фолатних рецепторів. Всередині клітини 5-метилтетрагідрофолат служить донором метильних груп та основним джерелом тетрагідрофолату. Останній виступає як акцептор великої кількості моновуглецевих груп, перетворюючись на різні види фолатів, службовців у свою чергу специфічними коферментами в низці внутрішньоклітинних реакцій. До них відносяться 5-формілтетрагідрофолат (фолінієва кислота, лейковорин), 10-формілтетрагідрофолат і 5,10-метилентетрагідрофолат.

Однією з реакцій, що вимагають наявності 5,10-метилентетрагідрофолату та 5-метилтетрагідрофолату, є синтез метіоніну з гомоцистеїну (шлях реметилювання в обміні гомоцистеїну). У цій реакції MTHFR відіграє ключову роль, відновлюючи 5,10-метилентетрагідрофолат до 5-метилтетрагідрофолату, будучи таким чином каталізатором єдиної всередині клітини реакції утворення 5-метилтетрагідрофолату. Хоча в сироватці та інших тканинних рідинах виявляються різні форми фолатів, головною формою фолату в плазмі є 5-метилтетрагідрофолат, що несе на собі метильну групу, необхідну для перетворення гомоцистеїну на метіонін. У цій реації метильна група спочатку переноситься на коб(I)аламін (форма вітаміну B 12), перетворюючи його на метилкобаламін, який потім віддає метильну групу гомоцистеїну, утворюючи метіонін за допомогою ферменту метіонін-синтази. Однак у деяких випадках коб(I)аламін може окислюватися в коб(II)аламін, що призводить до пригнічення метіонін-синтази. Для підтримки активності ферменту необхідно відновне метилювання за допомогою ферменту метіонін-синтазу-редуктази.

Оскільки кобаламін (вітамін B 12) служить акцептором метильної групи 5-метилтетрагідрофолат, дефіцит цього вітаміну призводить до "пастці для фолату". Це тупиковий шлях метаболізму, оскільки метилтетрагідрофолат не може при цьому відновлюватися до тетрагідрофолату та повертатися у фолатний пул. Нездатність регенірувати метіонін призводить до виснаження запасу метіоніну та викиду в кров надлишку гомоцистеїну.

Ген MTHFR

Ген MTHFR у людини розташований на короткому плечі першої хромосоми (1p36.3). Довжина всього регіону, що кодує, становить близько 1980 п.н. з розрахунковою молекулярною масою продукту 74,6 кДа. Послідовність амінокислот еволюційно збережена, оскільки є 90% гомології з мишачим поліпептидом MTHFR. Була розшифрована та геномна організація гена. Він складається з 11 екзонів завдовжки від 102 до 432 п.н. та інтронів завдовжки від 250 до 1500 п.н., за винятком одного інтрону завдовжки 4200 п.н.

Поліморфізм гена MTHFR

Описано два різновиди гена MTHFR. Найбільш вивченим є варіант, в якому нуклеотид цитозин (C) у позиції 677, що відноситься до 4-го екзону, замінений тимідином (T), що призводить до заміни амінокислотного залишку аланіну на залишок валіну в сайті зв'язування фолату. Такий поліморфізм MTHR позначається як C677T мутація. У осіб, гомозиготних за цією мутацією, відзначається термолабільність MTHFR та зниження активності ферменту приблизно до 35% від середнього значення. Крім того, у осіб, гомозиготних за даною мутацією, відзначається порушений розподіл фолатів в еритроцитах, що виражається в накопиченні формальних поліглютаматів тетраглютамату та метильованих дериватів тетрагідрофолату. Наявність цієї мутації супроводжується підвищенням рівня гомоцистеїну у крові.

Іншим варіантом поліморфізму гена MTHFR є заміна нуклеотиду аденіну (A) на цитозин (C) у позиції 1298. Це призводить до заміни залишку глутаміну на залишок аланіну в регуляторному домені ферменту, що супроводжується невеликим зниженням активності. У осіб, гомозиготних за мутацією А1298С, відзначається зниження активності MTHFR приблизно до 60% норми. Передбачається, що зниження активності ферменту пов'язане із зміною регуляції ферменту його інгібітором S-аденозилметіоніном.

На відміну від поліморфізму C677T, гетерозиготність та гомозиготність за мутацією А1298C не супроводжується ні підвищенням концентрації загального гомоцистеїну, ні зниженням рівня фолату у плазмі. Однак комбінація гетерозиготності алелів 677T та 1298C супроводжується не лише зниженням активності ферменту, але й підвищенням концентрації гомоцистеїну в плазмі та зниженням рівня фолату, як це буває при гомозиготності 677T.

Діагностика гомо-і гетерозиготності за алелями 677T і 1298C проводиться методом полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР).

Поширеність алелю 677T

Алель 677T поширений у популяції. Частота гомозиготності становить близько 10-12%, а гетерозиготності – близько 40% у європейської раси. Існують значні міжрасові та міжетнічні відмінності. Найчастіше ген зустрічається у європейців, найрідше – у чорношкірих африканців, та аборигенів Австралії та Шрі-Ланки.

У Європі найменша частота алелю 677T виявляється у скандинавів, а найбільша - у жителів півдня (жителів Середземномор'я). Незалежно від регіону, наявність алелю 677T пов'язане з підвищенням рівня гомоцистеїну плазми, у гомозигот це підвищення виражено набагато більшою мірою, ніж у гетерозигот.

Висока частота аллеля 677T передбачає, що носії даної мутації могли мати певні переваги у природному відборі. Існує гіпотеза, що під час голоду зниження активності MTHFR призводить до зниження реметилювання гомоцистеїну і таким чином зберігає моновуглецеві радикали тетрагідрофолатного метаболізму для життєво важливого синтезу ДНК та РНК. Згідно з іншою гіпотезою, носії мутантного алелю мають меншу ймовірність захворювання на рак товстої кишки, внаслідок чого частота мутації в популяції може поступово зростати.

Мутація 677T та дефекти нервової трубки у плода

Мутація 677T сприяє розвитку помірної гіпергомоцистеїнемії, особливо на тлі зниження фолатного статусу. Ця взаємодія генетичної схильності та особливостей харчування призводить до підвищення ризику розвитку дефектів нервової трубки у плода. Дослідження виявили підвищену частоту виявлення алелю 677T серед матерів, батьків та дітей при виявленні дефекту нервової трубки у плода. Була виявлена кореляція частоти аллеля 677T у популяції з частотою дефектів нервової трубки.

В даний час зв'язок дефектів нервової трубки у плода з гомозиготністю матері алелелю 677T вважається доведеним. Однак не завжди розвиток дефектів нервової трубки, зумовлений низьким фолатним статусом у вагітних, пов'язаний з алелем 677T, що вказує на важливість адекватного надходження фолієвої кислоти до організму під час вагітності. Поєднання алелю 677T з низьким фолатним статусом пов'язане з більшим ризиком розвитку дефектів нервової трубки, ніж наявність кожного з цих факторів окремо.

Мутація 677T та інші ускладнення вагітності

Жінки з генотипом 677TT схильні до розвитку вітамінодефіцитного стану за фолієвою кислотою. У невагітних жінок, гомозиготних за цим алелем, фолатний дефіцит може виявлятися тільки в еритроцитах, а рівень фолатів у плазмі може бути не порушений. Однак під час вагітності у гомозиготних жінок відзначається зниження концентрації фолатів не тільки всередині еритроцитів, а й у плазмі.

Дослідження показали підвищення ризику розвитку нефропатії у вагітних із судинними захворюваннями. Це добре узгоджується з даними щодо впливу високих концентрацій гомоцистеїну в крові з ризиком розвитку нефропатії у вагітних. Крім того, було показано, що концентрація гомоцистеїну в крові корелює з концентрацією фібронектину в клітинах, що вказує на важливу роль гомоцистеїну у розвитку ендотеліальної дисфункції при вагітності. Підвищення частоти аллеля 677T було відзначено не тільки при пізньому токсикозі (гестозі), але і при інших ускладненнях вагітності (відшарування плаценти, затримки росту плода, смерті антенатальної плода). Поєднання алелю 677T з іншими факторами ризику призводить до підвищення ризику раннього викидня. Додавання фолієвої кислоти до раціону значно знижує ризик розвитку ускладнень вагітності. Профілактичне значення додавання фолієвої кислоти до раціону особливо виражене за наявності гіпергомоцистеїнемії.

Мутація 677T та психічні порушення

У осіб з тяжкими дефіцитами MTHFR часто виявляються психічні порушення, що відповідають терапію фолієвою кислотою. Тому існує гіпотеза, що аллель 677T пов'язаний із підвищеним ризиком розвитку шизофренії, тяжких депресивних порушень та інших психозів. Проте переконливих даних через те, що аллель 677T підвищує ризик розвитку психічних захворювань, поки отримано був. Однак не виключається участь аллеля 677T у розвитку психічних порушень у поєднанні з іншими факторами ризику.

Лейденська мутація

Лейденська мутація гена V фактора зсідання крові характеризується заміною нуклеотиду гуаніну на нуклеотид аденін у позиції 1691. Це призводить до заміни амінокислоти аргініну на амінокислоту глутамін у позиції 506 у білковому ланцюгу, що є продуктом цього гена. Нагадаємо, що кожну амінокислоту кодує три нуклеотиди ДНК, які називаються кодоном. Тому лейденська мутація може позначатися як G1691A (гуанін на аденін); Arg506Gln (аргінін на глютамін) або R506Q (R - однобуквене позначення аргініну, Q - однобуквене позначення глютаміну). Усі три позначення є синонімами однієї й тієї ж мутації.

Ген V фактора зсідання знаходиться на першій хромосомі. Мутація успадковується за аутосомно-домінантним принципом. Це означає, що підвищена схильність до тромбозів, що виникає при заміні R506Q, проявляється за наявності зміненого гена тільки на першій першій хромосомі (на іншій першій хромосомі ген фактора V не змінений). Такий стан називається гетерозиготністю. Лейденська мутація досить поширена у популяції. Гетерозиготні носії є в середньому 4-6% європейського населення. Випадки гомозиготного носійства лейденської мутації (змінений ген обох перших хромосомах) у популяції зустрічаються вкрай рідко.

Мутація названа лейденською у зв'язку з тим, що Лейденська група дослідження тромбофілії вперше розшифрувала генну природу порушень зсідання крові, що виникають при даній мутації. Це сталося 1993 р.

Роль V фактора у каскаді згортання крові.

Фактор V зсідання крові є високомолекулярним білком, що входить до складу протромбіназного комплексу. Протромбіназний комплекс виникає при активації згортання крові зовнішнім або внутрішнім шляхом і складається з активованого фактора X (позначається як Xa), активованого фактора V (позначається як Va) та іонів кальцію, пов'язаних з фосфоліпідними (ФЛ) мембранами (як правило, це мембрани тромбоцитів ). Функція протромбіназного комплексу полягає у відщепленні від молекули протромбіну пептидних фрагментів, що перетворює протромбін на тромбін (фермент, який здійснює полімеризацію фібрину з фібриногену). Фібрин є кінцевим продуктом зсідання крові. Ферментом, що розщеплює протромбін у протромбіназному комплексі, є фактор Xa, проте без участі фактора V ця реакція протікає дуже повільно. Активований фактор V, з'єднуючись з Xa на фосфоліпідній поверхні, прискорює реакцію утворення тромбіну в десятки тисяч разів. (Див. рис. 3).

Обмеження зсідання крові шляхом інактивації фактора Va

Особливістю системи згортання крові є наявність великої кількості реакцій позитивного та негативного зворотного зв'язку. Гармонійне поєднання всього комплексу реакцій дозволяє організму ефективно впоратися з кровотечею і не допустити тромбування судин там, де немає кровотечі. Важливою ланкою антикоагуляційного каскаду є обмеження тромбоутворення активованим протеїном C (латинська буква C).

Головний фермент коагуляції – тромбін – є одним із найзагадковіших та найцікавіших білків організму. Він виконує ферментну функцію, але може грати роль сигнальної молекули, беручи участь у низці реакцій організму, пов'язаних як з тромбообразованием. Як фермент тромбін виконує дві прямо протилежні функції: утворенні фібрину та зупинці фібриноутворення. Антикоагулянтні властивості тромбін отримує, поєднуючись з тромбомодуліном, мембранним білком ендотелію (клітин вистилання кровоносних судин). Молекула тромбіну при цьому так змінює свою конфігурацію, що стає нездатною брати участь у реакції коагуляції, але набуває властивість розщеплювати протеїн C, один з вітамін-К-залежних білків, що синтезуються в печінці і постійно перебувають у кровотоку. [У 1970-і роки дослідники, що вивчали вітамін-К-залежні білки печінки, позначили їх літерами латинського алфавіту. Ще одним вітамін-К-залежним протеїном антикоагуляційного каскаду є кофактор активованого протеїну C протеїн S. Робот, присвячених іншим білкам цієї серії (протеїну Z та протеїну M), останнім часом виходить мало.

Активований протеїн C є одним із головних фізіологічних антикоагулянтів, що розщеплюють активовані фактори згортання V та VIII. Однією з важливих причин тромбофілії є стійкість цих факторів до руйнівної дії APC. Такий стан називається резистентністю до APC. Головною причиною такої резистентності є лейденська мутація.

Причини APC-резистентності при лейденській мутації

У нормальному стані APC інактивує фактор V, тим самим запобігаючи його включенню в протромбіназний комплекс. Для інактивації фактора Va активованим протеїном C необхідна наявність аргініну в позиції 506. Заміна аргініну на глютамін призводить до того, що фактор V стає стійким до розщеплення APC. Крім того, інактивований фактор V необхідний для інактивації VIII фактора зсідання крові комплексом протеїн С/протеїн S. Тому недостатнє утворення інактивованого фактора V призводить до того, що утворення активованого фактора X, що входить до протромбіназного комплексу, також перестає блокуватися активованим протеїном C. Таким чином , В організмі виникають умови, що сприяють гіперактивації протромбіназного комплексу, що може призводити до розвитку тромбозу.

У звичайному стані у носія лейденської мутації може не бути тромбозів. Тромбози розвиваються за наявності додаткових факторів ризику: вагітності, прийому гормональних контрацептивів, підвищення рівня гомоцистеїну, мутацій MTHFR та гена протромбіну, антифосфоліпідних антитіл. Важливо відзначити, що гомоцистеїнемія сама собою призводить до розвитку резистентності до APC, тому таке поєднання стає особливо небезпечним. Крім того, поєднання лейденської мутації з мутацією гена протромбіну G20210A зустрічається частіше, ніж на це можна було б очікувати при випадковому розподілі. Усе це свідчить про важливість досить повного обстеження пацієнта за підозри на наявність тромбофілічного стану.

Лейденська мутація та вагітність

Наявність лейденської мутації підвищує ймовірність розвитку цілого ряду ускладнень вагітності: невиношування вагітності на ранніх термінах (ризик підвищується в 3 рази), відставання розвитку плода, пізнього токсикозу (гестозу), фетоплацентарної недостатності. Найчастіше у жінок з лейденською мутацією виявляються тромбози в плаценті, що є причиною підвищеного ризику розвитку всіх перелічених вище ускладнень. Профілактикою розвитку цих ускладнень є призначення малих доз аспірину, що починається ще до настання вагітності, та підшкірні ін'єкції малих доз препаратів гепарину (нефракціонованого гепарину та низькомолекулярних гепаринів). Таке лікування безпечне для плода і дозволяє різко знизити шанси несприятливого результату вагітності.

Лейденська мутація та гормональні контрацептиви

Одним із найнебезпечніших ускладнень гормональних контрацептивів є тромбози та тромбоемболії. Виявилося, що багато жінок із такими ускладненнями є гетерозиготними носіями лейденської мутації. На тлі прийому гормональних контрацептивів ризик тромбозів підвищується у 6-9 разів. За наявності пацієнтки лейденської мутації ризик розвитку тромбозів на фоні прийому контрацептивів підвищується в 30-50 разів. Тому деякі автори пропонують обстежити на наявність лейденської мутації всіх жінок, які приймають гормональні контрацептиви або збираються приймати їх.

Лейденська мутація та хірургічні операції

Тромбози є одним із грізних ускладнень післяопераційного періоду. Прихильники нової генетики (геноміки) пропонують обстежити на наявність лейденської мутації всіх пацієнтів, які готуються до великих операцій (міома матки, кесарів розтин, кісти яєчників та ін.).

Лейденська мутація та фертильність

Недавнє дослідження (Lancet 2001 Oct 13;358(9289):1238-9) показало, що у носіїв лейденської мутації частота успіху підсадок зародків при IVF (російською "ЕКО") приблизно в 2 рази вище, ніж серед пацієнток, які не є носіями даної мутації. Ці цікаві дані вказують на те, що, незважаючи на підвищену ймовірність розвитку ускладнень, фертильність пацієнток з лейденською мутацією (ймовірність настання вагітності в кожному циклі) може бути вищою. Це може бути одним із пояснень того, чому ця мутація так поширилася в популяції після своєї появи близько 20 тисяч років тому. Ефективне тромбування судин у місці імплантації може бути важливою умовою успіху перших етапів взаємодії зародка зі слизовою оболонкою матки. До речі, саме тому надлишкова гіпокоагуляція не рекомендується у дні підсадки зародків та передбачувані дні імплантації при лікуванні порушень репродуктивної функції, пов'язаних з тромбофілією.

Мутація гена протромбіну G20210A

Мутація гена протромбіну G20210A характеризується заміною нуклеотиду гуаніну на нуклеотид аденін у позиції 20210. Мутація була відкрита Лейденською групою дослідження тромбофілії в 1996 р. Особливістю даної мутацією є те, що заміна нуклеотиду розташовується в 3 послідовності гена, що не транслюється). Це означає, що нуклеотидна послідовність зміненої ділянки не бере участь у кодуванні амінокислотної послідовності гена протромбіну. Тому ніяких хімічних змін самого протромбіну за наявності цієї мутації немає. За наявності даної мутації виявляються підвищені кількості нормально хімічно протромбіну. Рівень протромбіну може бути в півтора-два рази вищим, ніж у нормі.

Ген протромбіну розташовується в одинадцятій хромосомі. Гетерозиготними носіями геня є 2-3% представників європейської раси. Гомозиготний варіант мутації є дуже рідкісною знахідкою. Серед африканців та представників монголоїдної раси ця мутація зустрічається дуже рідко. Мутація успадковується за аутосомно-домінантним типом. Це означає, що тромбофілія виникає навіть у гетерозиготного носія зміненого гена.

У разі виникнення тромбозів мутація G20210A часто зустрічається у поєднанні з лейденською мутацією. Ця мутація є фактором ризику всіх ускладнень, пов'язаних з лейденською мутацією (невиношування вагітності, фето-плацентарна недостатність, внутрішньоутробна загибель плода, гестози, затримка розвитку плода, відшарування плаценти).

Тромбофілічні стани (антифосфоліпідний синдром, гіпергомоцистеїнемія, мутації генів MTHFR, V фактора та протромбіну) є однією з важливих причин невиношування вагітності та фето-плацентарної недостатності. Поза вагітністю ці стани можуть бути причиною тромботичних ускладнень гормональних контрацептивів та хірургічних операцій. Ми рекомендуємо проводити молекулярно-генетичне обстеження у таких випадках:

за наявності минулого двох і більше зупинок розвитку плода на ранніх термінах вагітності;
за наявності у минулому тяжких ускладнень вагітності (важких форм пізнього токсикозу, внутрішньоутробної загибелі плода, затримки розвитку плода);
за наявності родичів із тромботичними ускладненнями віком до 50 років (тромбози глибоких вен, тромбоемболія легеневої артерії, інсульт, інфаркт міокарда, раптова смерть);
при кількох невдалих спробах IVF;
при виявленні підвищення рівня антифосфоліпідних антитіл та/або підвищення рівня гомоцистеїну;
під час планування гінекологічних операцій;
при плануванні гормональної контрацепції

чи можна народити здорову дитину якщо у матері мутація в MTHFR гені? і отримав найкращу відповідь

Відповідь від Нічнаптушка[гуру]
Мутація у матері в MTHFR гені - НЕ ВИРОК.
Там у різних місцях мутації можуть бути, до речі.
При виявленні мутантного гена MTHFR у гетерозиготному стані* вагомих причин для страхів немає. Як профілактика гіперкоагуляційних станів рекомендовано під час вагітності приймати щодня фолієву кислоту 0,4 мг/добу на два прийоми, повноцінно харчуватися та досліджувати гемостазіограму 1 раз на три місяці (або за показаннями).
Найбільш частим ферментним дефектом, який пов'язаний з помірним підвищенням рівня ГЦ (гомоцистеїну) є мутація в гені, що кодує MTHFR. MTHFR каталізує перехід фолієвої кислоти до її активної форми. На сьогоднішній день описано 9 мутацій гена MTHFR, розташованого в локусі 1р36.3. Найчастішою є заміна С677Т (у білку MTHFR – заміщення аланіну на валин) , яка проявляється термолабільністю і зниженням активності ферменту MTHFR. Помічено, що підвищення вмісту фолатів у їжі здатне запобігти підвищенню концентрації ГЦ у плазмі.
Підвищення рівня гомоцистеїну в плазмі прямо корелює з пригніченням синтезу тромбомодуліну, зниженням активності АТ–III та ендогенного гепарину, а також з активацією вироблення тромбоксану А2. Надалі подібні зміни викликають мікротромбоутворення та порушення мікроциркуляції, що, у свою чергу, відіграє істотну роль у патології спіральних артерій та розвитку акушерських ускладнень, пов'язаних зі зміною матково-плацентарного кровообігу.
Причина підвищеного рівня гомоцистеїну крові: Варіант С677Т у гені MTHFR-мутація у гені ферменту метилентетрагідрофолатредуктази.
Заміна цитозину на тімін у 677 положенні призводить до зниження функціональної активності ферменту до 35% від середнього значення.
Дані про поліморфізм:
*Частота народження гомозиготи в популяції - 10-12%
*Частота народження гетерозиготи в популяції - 40%
....
У носіїв варіанта Т під час вагітності спостерігається дефіцит фолієвої кислоти, що призводить до дефектів розвитку нервової трубки у плода.
Куріння посилює вплив варіанта 677T.
Призначення фолієвої кислоти може значно знизити ризик наслідків цього варіанта поліморфізму.
докладніше тут
Загалом, кого куди вивезе... Однозначно сказати не можна. Ще від батька залежить - що там у геномі у нього!
Спробуйте поставити своє питання докладніше тут
Або навіть краще тут -
УДАЧІ!