Лікарський довідник Геотар. Центральну лінію вводять під місцевим чи загальним наркозом

Опис:

Лімфома - група гематологічних захворювань лімфатичної тканини, що характеризуються збільшенням лімфатичних вузлів та/або ураженням різних внутрішніх органів, у яких відбувається безконтрольне накопичення пухлинних лімфоцитів. Перші симптоми лімфом – збільшення розмірів лімфатичних вузлів різних груп (шийних, пахвових чи пахвинних).

Для лімфом характерна наявність первинного пухлинного вогнища, подібно до солідних пухлин. Однак лімфоми здатні не тільки до метастазування (як солідні пухлини), але і до дисемінації по всьому організму одночасно з формуванням стану, що нагадує лімфоїдний.

Виділяють лімфому Ходжкіна (лімфогранулематоз) та неходжкінські лімфоми (англ. Non-Hodgkinlymphoma).

Симптоми:

Як правило, першим симптомом лімфоми є значне збільшення розмірів лімфатичних вузлів на шиї, пахвових пахвах або в паху. При цьому на відміну від інфекційних захворювань збільшені лімфатичні вузли безболісні, їх розміри не зменшуються з часом і при лікуванні антибіотиками. Іноді, внаслідок тиску з боку збільшених печінки, селезінки та лімфатичних вузлів, виникає відчуття переповнення в животі, утруднення дихання, біль у нижній частині спини, що розпирають, відчуття тиску в особі або на шиї

Іншими симптомами, що зустрічаються при лімфомі, є:

      * Слабкість
      * Підвищення температури тіла
      * Пітливість
      * Втрата ваги
      * Порушення травлення

Види лімфом

Терміном неходжкінські лімфоми позначають досить велику групу лімфом, які не є хворобою Ходжкіна (лімфогранулематозом). Рішення про належність лімфоми до групи неходжкінських лімфом або до хвороби Ходжкіна приймається після гістологічного дослідження зразка біопсованої тканини. Якщо при мікроскопічному дослідженні знаходять специфічні для хвороби Ходжкіна клітини Березовського-Штернберга-Ріда, то ставлять діагноз хвороби Ходжкіна. Якщо ці специфічні клітини не знаходять, то лімфому відносять до групи неходжкінських.

Неходжкінські лімфоми мають багато підвидів, які відрізняються за гістологічною картиною, клінічними проявами та підходами до їх лікування. Одні види лімфом мають повільний та сприятливий перебіг, часом тривалий час не вимагають спеціального лікування. Такі лімфоми називають індолентними. Деякі інші лімфи, навпаки, характеризуються швидким прогресуванням, великою кількістю симптомів і вимагають негайного початку лікування. Такі лімфоми називають агресивними. Зустрічаються лімфоми із проміжними характеристиками. Найчастіше аномальне зростання лімфоцитів починається в лімфатичних вузлах, при цьому розвивається класичний варіант лімфоми, що супроводжується збільшенням лімфатичних вузлів. Проте трапляються лімфоми, у яких лімфатичні вузли не збільшуються, т.к. захворювання первинно виникає над лімфатичному вузлі, а різних органах: селезінці, шлунку, кишці, легенях, мозку. Такі лімфоми називають екстранодальними.

Довгий час у багатьох країнах існували різні класифікації, що включають різні назви та терміни для позначення одного і того ж виду неходжкінських лімфів, що створювало великі труднощі як для лікарів, так і для пацієнтів. У 2001 міжнародне співтовариство виробило єдині підходи до класифікації лімфом, і було прийнято єдину, так звану класифікацію Всесвітньої організації охорони здоров'я (ВООЗ), якою сьогодні користуються в більшості країн світу.

Ми представляємо класифікацію ВООЗ у повному обсязі. За бажання кожен може ознайомитися з нею настільки, наскільки вважає для себе необхідним.

Стадії лімфоми

Визначення стадії лімфоми допомагає зрозуміти міру поширеності захворювання. Це важлива інформація для прийняття правильного рішення щодо програми лікування. Підходи до лікування початкових (місцевих) стадій та поширених стадій лімфом зазвичай відрізняються. При обранні програми лікування враховують не лише стадію, а й багато інших факторів: вид лімфоми, результати додаткових досліджень (цитогенетичних, імунологічних, молекулярних та ін.), стан хворого, його вік, супутні захворювання тощо. Проте, інформація про стадії захворювання є надзвичайно важливою для розробки ефективної програми лікування.

Відповідно до загальноприйнятої міжнародної класифікації (її називають класифікацією Анн-Арбор за назвою міста в США, де вона була прийнята) виділяють 4 стадії захворювання: I-ю, II-ю, III-ю та IV-ю. До номеру стадії зазвичай додають літери А або Б. За допомогою цих літер вказують на наявність або відсутність 3-х важливих симптомів, які можуть зустрічатися у хворих на лімфому: лихоманки, вираженої нічної пітливості та зниження ваги. Якщо використовують літеру А - це означає, що вищезгадані симптоми відсутні, якщо використовують літеру Б - це говорить про наявність у хворого на вищевказані симптоми.

У класифікації виділено чотири стадії захворювання, які можуть бути умовно позначені як місцеві (локальні, обмежені) – І-а та ІІ-я стадії та поширені – ІІІ та ІV-я стадії.

Іn стадія - допускається залучення в лімфомний процес однієї області лімфатичних вузлів
II-я стадія - допускається залучення в процес двох і більше областей лімфатичних вузлів з одного боку діафрагми (діафрагма - це м'язовий листок, який розділяє грудну клітину та черевну порожнину).
* III-я стадія - допускається ураження лімфатичних вузлів з обох боків діафрагми.
* IV-я стадія - захворювання поширюється крім лімфатичних вузлів на внутрішні органи: серце, печінка, нирки, кишку, кістковий мозок та ін.

Причини виникнення:

Етіологія лімф залишається невідомою. Серед етіологічних чинників традиційно розглядаються такі, загальні всім неопластичних захворювань, чинники як іонізуюча радіація, хімічні канцерогени, несприятливі умови довкілля. Додатково слід зупинитися на ролі вірусів, оскільки у ряді випадків розвитку лімфом простежується виражений взаємозв'язок між впливом вірусу та пухлинним зростанням. Так було продемонстровано, що у дітей хворих на ендемічну африканську лімфому Беркітта в 95% випадків має місце інфікування вірусом Епштейн-Барр.

Лікування:

Для лікування призначають:

Вибір програми лікування залежить від виду лімфоми та стану хворого.

Індолентні лімфоми в окремих випадках можуть не вимагати лікування, достатнім є спостереження лікаря (гематолога або онколога). Однак поява перших ознак прогресування захворювання: збільшення лімфатичних вузлів, посилення слабкості, підвищення температури тіла та ін є сигналом для початку лікування. При місцево поширених стадіях часто використовують радіотерапію – опромінення уражених пухлиною лімфатичних вузлів. При генералізованих стадіях перевагу надають хіміотерапії. Спектр можливих препаратів для лікування індолентних лімфом досить великий: хлорбутин, флударабін, циклофосфан, вінкристин, ритуксімаб та ін. Індолентні лімфоми відносяться до захворювань, повне лікування яких сьогодні є малоймовірним. Основною метою лікування індолентних лімфом вважають збільшення тривалості та покращення якості життя хворого.
Агресивні лімфоми, як правило, вимагають негайного початку лікування. Однією з найпоширеніших програм хіміотерапії є програма CHOP у поєднанні із застосуванням моноклонального антитіла Ритуксимаб.
Високо агресивні лімфоми лікуються за програмами хіміотерапії для гострих лімфобластних лейкозів або подібних до них. Метою лікування агресивних та високоагресивних лімфом є ​​лікування. Однак це можливо не у всіх випадках.
Однією з ефективних програм лікування агресивних і високоагресивних лімфом є ​​високодозна хіміотерапія з трансплантацією кровотворних стовбурових клітин.

Вибір методу лікування - це етап прийняття дуже важливого рішення, яке має ґрунтуватися на точних даних щодо діагнозу захворювання, з урахуванням індивідуальних особливостей хворого. Обговорення питань лікування з хворим та, за його бажанням, з його близькими є невід'ємним елементом затвердження загальної програми лікування.

6715 0

Неходжкінські лімфоми (НХЛ)(син.: злоякісні лімфоми, лімфосаркоми) є різнорідною групою злоякісних пухлин, що різняться між собою за морфологічною будовою пухлинної тканини, імунного типу, клінічним проявам, відповіді на лікування та прогнозу.

Вони розвиваються з одиночного пухлинного вузла і поширюються шляхом гематогенного та/або лімфогенного метастазування.

Неходжкінськими лімфомами хворіють люди будь-якого віку – з раннього дитинства до глибокої старості.

Тривалість життя хворих коливається в широких межах залежно від клінічних та імуноморфологічних варіантів лімфом: 5-річне виживання пацієнтів із прогностично сприятливими варіантами лімфом перевищує 80%, з несприятливими – не досягає і 30%. Захворюваність на лімфоми за останні роки має тенденцію до неухильного зростання.

Поширення неходжкінських лімфом відбувається по-різному залежно від локалізації первинної поразки. Для визначення поширеності процесу використовується Анн-Арборська класифікація, запропонована в 1971 для лімфоми Ходжкіна і адаптована для НХЛ. Вона найбільш прийнятна для лімфом з первинним ураженням лімфовузлів. Для лімф деяких інших локалізацій до неї внесені поправки.

Визначення поширеності процесу базується не на принципах Анн-Арборської класифікації при неходжкінських лімфомах шлунково-кишковий тракт (ШКТ), лімфоме Беркітта та ін. Клінічна стадія і ступінь поширення повинні бути встановлені ретельно з включенням в план обстеження крім таких загальноприйнятих методів, як фіброларингоскопія, гастроскопія, Комп'ютерна томографія (КТ)грудної клітки, КТ та ультразвукове дослідження (УЗД)органів та лімфовузлів черевної порожнини, заочеревинного простору, пахово-клубової областей, обов'язково – дослідження аспірату та трепанату кісткового мозку, за показаннями – пункція печінки, сканування лімфовузлів з галієм та кісток з технецієм.

Класифікація неходжкінських лімфом

Визначення імуноморфологічного варіанта НХЛ ґрунтується на критеріях оновленої класифікації ВООЗ 2008 р.

Перебіг хвороби залежить від клінічних та молекулярно-біологічних особливостей пухлини.

Лімфоми розділені на індолентні (повільно протікають) і по-різному агресивні, близькі за характером і поняттям колишнім лімфомам низького, проміжного та високого ступеня злоякісності; морфологічно індолентні – переважно зрілоклітинні, дрібноклітинні, а агресивні – бластні, великоклітинні (табл. 10.6). Терміни життя нелікованих хворих з лімфомами, що тривало протікають, обчислюються роками (медіана 7-10 років), агресивними - місяцями і навіть тижнями (медіана 1,5-2 роки).

Таблиця 10.6. Підрозділ неходжкінських лімфом залежно від прогнозу

Для визначення прогнозу у хворих на НХЛ було розроблено спеціальний міжнародний прогностичний індекс (МПІ). Виділено п'ять несприятливих прогностичних факторів: вік (старше 60 років), стадія (III-IV), загальний стан хворого (2-4 бали за шкалою ECOG), кількість зон екстранодального ураження (більше 1), підвищення рівня лактатдегідрогенази (ЛДГ)у сироватці крові. За кількістю цих показників складені групи низького (0-1 фактор), проміжного/низького (2 фактори), проміжного/високого (3 фактори) та високого (4-5 факторів) ступеня ризику раннього прогресування та невдач лікування.

Однак цей єдиний прогностичний індекс не зміг відобразити всі особливості великої різноманітності імуноморфологічних та клінічних варіантів неходжкінських лімфом. Пізніше МПІ було уточнено для літніх пацієнтів (адаптовано до віку), розроблено прогностичні шкали для фолікулярної лімфоми (FLIPI), для лімфом зони мантії, виділено прогностичні фактори для окремих варіантів хвороби (яєчка, шкіри, шлунка, грибоподібного мікозу та ін.).

За сукупністю прогностичних ознак, згідно з існуючими моделями, можна передбачити не лише прогноз хвороби, а й результат лікування. Крім зазначених у міжнародному прогностичному індексі п'яти ознак важливе прогностичне значення мають імуноморфологічний варіант лімфоми, число зон пухлинного ураження, симптоми інтоксикації (В-симптоми), великий розмір окремих пухлинних утворень (bulky), ураження кісткового мозку, попереднє лікування та його результати.

Для лікування лімфом застосовуються всі види протипухлинної терапії.

Протипухлинна терапія

Хірургічне лікування вважалося показаним лише при поодиноких первинних пухлинах ШКТ. Існувала думка про доцільність оперативних втручань при першій стадії хвороби (після радикальної операції майже 60% хворих живуть без рецидивів 5 років і більше). Нині це становище переглянуто.

Хірургічне втручання є І етапом лікування лише за відсутності до-операційного визначення гістогенезу виявленої пухлини ШКТ.

Лікування встановлених імуноморфологічно первинних НХЛ ШКТ, з яких 2/3 локалізуються у шлунку, починається з неоад'ювантної лікарської терапії (схема хіміотерапії вибирається відповідно до імуноморфологічного діагнозу лімфоми).

Динамічне обстеження (послідовно після кожних 2 циклів) визначає лікувальну тактику в цілому: при наростаючому ефекті продовжується лікарська терапія до максимального ефекту; у разі ознак прогресування обговорюється можливість виконання хірургічного втручання з вирішенням питання подальшої терапії залежно від обсягу виконаної операції. При розвитку клінічних проявів НХЛ, що вимагають екстреного хірургічного втручання (кровотеча, перфорація порожнього органу, кишкова непрохідність), необхідне виконання операції, можливо паліативного характеру.

Спроби радикального видалення лімфом периферичних лімфовузлів, середостіння, шкіри, мигдаликів та інших органів та тканин недоцільні, т.к. вони і без операції можуть бути успішно вилікувані при використанні хіміо- та променевої терапії.

Винятком є ​​селезінкова форма лімфоми маргінальної зони, частота якої становить 20% усіх неходжкінських лімфом маргінальної зони та 3% всіх НХЛ. Виникаючи переважно у віці старше 50 років, пухлина характеризується спленомегалією та ураженням кісткового мозку без залучення периферичних лімфовузлів. Пухлинне ураження селезінки виявляється завжди, незалежно від її розміру (навіть якщо встановлено лише ураження кісткового мозку).

Існують чіткі діагностичні складності, але при підтвердженні цього варіанту НХЛ (включаючи t(11; 14)) спленектомія - один з основних методів лікування, а у 50% хворих - єдиний. Результатом спленектомії є ліквідація цитопенії, покращення якості життя та зменшення пухлинної інфільтрації кісткового мозку (аж до нормалізації). Ремісії, що настали, тривалі. За показаннями доповненням до спленектомії може бути монотерапія алкілуючі агенти + ритуксімаб. Обговорюється імунотерапія (ритуксимаб) як альтернатива спленектомії, особливо при вираженій цитопенії, та використання неінтенсивних режимів поліхіміотерапії (ПХТ).

Променева терапія – ефективний метод лікування лімфом. Місцеві рецидиви у зоні опромінення рідкісні. Проте променева терапія при лімфомах як самостійного методу лікування застосовується рідко. Променева терапія використовується в основному в комбінації з хіміотерапією (XT)як завершальний етап лікування.

У вигляді самостійного лікувального підходу променева терапія може бути використана при I (рідше - II) стадії фолікулярних лімфом (I-II цитологічного типу), I стадії негативної MALT-лімфоми шлунка. При інших імуноморфологічних варіантах неходжкінських лімфом незалежно від ступеня поширеності процесу променева терапія застосовується лише після закінчення індукційного курсу хіміо- або імунохіміотерапії.

Комбіноване хіміопроменеве лікування завжди слід починати з XT. Ступінь інтенсивності комбінованого лікування та вибір методу хіміотерапії залежать від стадії, імуноморфологічного варіанту лімфоми та часу настання повної ремісії. У певних клінічних ситуаціях (ранні стадії індолентних лімфом у поєднанні зі швидким настанням повної ремісії) кількість індукційних курсів перед променевою дією може бути скорочена до 3-4. Опроміненню підлягають лише зони колишньої поразки. При агресивних НХЛ променеву терапію слід здійснювати після завершення всього індукційного курсу лікарської терапії (6-8 циклів) незалежно від часу настання повного ефекту. Скорочення обсягу XT у випадках збільшує ризик рецидиву.

У літніх та ослаблених пацієнтів за наявності протипоказань до хіміотерапії може обговорюватися питання про паліативну променеву терапію на зони ураження ( сумарна осередкова доза (СОД) 30-36 Гр), проте результати лікування будуть свідомо гіршими.

Хіміотерапія – універсальний метод лікування, застосовується при всіх імуноморфологічних варіантах, стадіях та локалізаціях НХЛ. Пухлинні вузли при лімфомах виявляють чутливість практично до всіх наявних протипухлинних препаратів. Загальна ефективність монохіміотерапії кожним препаратом коливається в межах, але при цьому частота повних ремісій невелика (10-30%).

При використанні ПХТ ремісії розвиваються частіше, більш тривалі. Виразне поліпшення лікарської терапії в останні роки відзначається при застосуванні таргетних препаратів у поєднанні з цитотоксичною XT: ритуксімаб (Мабтера) практично при всіх варіантах В-клітинних неходжкінських лімфом, бортезоміб (Велкейд) при лімфомах зони мантії, алемту походження.

Терапевтична тактика при НХЛ ґрунтується на імуноморфологічному варіанті лімфоми, поширеності процесу (стадія), локалізації первинного вогнища (клінічний варіант хвороби відповідно до класифікації ВООЗ 2008 р.), прогнозі та етапі розвитку хвороби (перша лінія, лікування рецидиву або рефрактерних). Основа успішного лікування – досягнення ефекту при проведенні першої лінії терапії.

Монохіміотерапія при неходжкінських лімфомах використовується нечасто, тому що доведена можливість збільшення ефекту при застосуванні поліхіміотерапії практично при всіх варіантах НХЛ. Монотерапія алкілуючі агенти може бути використана у літніх хворих при фолікулярній лімфомі (I-II цитологічного типу), нодальної лімфомі маргінальної зони, коли клінічні прояви помірні, а супутня патологія служить протипоказанням для більш інтенсивного впливу.

Поліхіміотерапія

Поліхіміотерапія найчастіше проводиться у вигляді коротких (1-2 тижні) циклів з інтервалом 2-3 тижні. Лікування триває до повної ремісії або доти, доки протипухлинна дія від циклу до циклу наростає. Лікування, що проводиться, не скасовують і не переводять хворого на інші методи ПХТ відразу після першого циклу, якщо він виявився безрезультатним, за винятком випадків, коли захворювання прогресує.

Для визначення чутливості пухлинної тканини до кожного конкретного виду поліхіміотерапії необхідно провести щонайменше 2 цикли лікування. Якщо ж і два цикли не привели до позитивного результату, метод лікування замінюють на інший. Коли пухлинні вузли швидко зменшуються, а за час перерви між циклами знову збільшуються, можна говорити про резистентність пухлини та метод лікування має бути змінений.

Принципи лікування агресивних лімфоїдних пухлин порівняно з індолентними, що тривало протікають, різні. Тривалість життя хворих із агресивними типами лімфом перебуває у прямій залежності від результатів лікування, ступеня вираженості ефекту. Ці хворі завжди з самого початку потребують активного лікування з метою отримання максимального лікувального ефекту за першої лінії терапії - досягнення повної ремісії.

Для хворих на індолентні лімфоми залежність терміну життя від результатів лікування менш помітна. Ця обставина стала підставою, наприклад, для пропозиції утримуватися від лікування до появи вираженої клінічної симптоматики при фолікулярних лімфомах (I-II типу) і надалі без особливої ​​необхідності не інтенсифікувати терапію, що проводиться, для неодмінного досягнення повної ремісії. Тим не менш, якщо розраховувати на одужання та хорошу якість життя, треба прагнути досягти повної ремісії за будь-якого варіанта лімфом.

У зв'язку з різною зустрічальністю велика кількість імуноморфологічних варіантів лімфом на практиці зводиться до лікування декількох видів пухлин, тому що частота дифузної В-крупноклітинної лімфоми становить більше 30%, фолікулярних лімфом - 22-25%, лімфом-8 , периферичних Т-клітинних – 7 %. Інші варіанти зустрічаються із меншою частотою.

Пухлини агресивні та високоагресивні зазвичай швидко ростуть і бурхливо прогресують, тому для них із самого початку (індукція першої ремісії) потрібне інтенсивне, швидкодіюче лікування – ПХТ. Слід пам'ятати, що метою лікування будь-якого імуноморфологічного варіанта НХЛ є досягнення максимального ефекту. Однак при агресивних лімфомах (дифузної В-крупноклітинної, анапластичної Т/О-фенотипу ALK-негативної, лімфомі Беркітта та ін.) тільки досягнення повної ремісії вважається ефективним лікуванням; А досягнення часткової ремісії належить до неефективної терапії.

При схожості лікувальної тактики при агресивних та індолентних лімфомах терапія кожного варіанта має особливості.

Дифузна В-великліткова лімфома

У первинних хворих з дифузною В-крупноклітинною лімфомою в першій лінії терапії рекомендується використання 6-8 курсів імунохіміотерапії (R-CHOP-21, R-CHOP-14, R-EPOCH-21, R-EPOCH-14). Грунтуючись на даних про ефективність та токсичність, в даний час визнано доцільним у хворих віком до 60 років застосовувати схеми з епозидом (R-EPOCH); при сприятливому прогнозі - схему R-EPOCH-21, а при несприятливому прогнозі (наявність понад 3 несприятливі фактори прогнозу, великі пухлинні маси - більше 10 см в діаметрі, тестикулярна лімфома) - R-CHOP-14, СНОР-14, R-EPOCH -14.

Схема R-EPOCH виявляється високотоксичною у пацієнтів похилого віку. Зменшення тривалості інтервалу позитивно впливає на результати. Скорочення інтервалу до 10 днів у схемах R-CHOP-14, R-EPOCH-14 вимагає здійснення лікування з обов'язковим профілактичним застосуванням КСФ-філграстиму відразу після 1-го курсу (нейпоген, невластим, лейкостим) у стандартній дозі 6-11-ї день кожного циклу. Завершується лікування променевою терапією (30–36 Гр).

Показаннями до променевої терапії (локальна променева консолідація) є зони великих пухлинних мас (> 10 см, bulky), екстранодальні зони та залишкові пухлини більше 2 см. На зони великих пухлинних мас доза променевої терапії збільшується до 30-40 Гр і здійснюється незалежно від стадії хвороби.

При початкових стадіях (I-II) та сприятливому прогнозі можлива модифікація терапевтичної тактики: проведення 3-4 курсів R-CHOP-21 з наступною променевою терапією (30-36 Гр).

За наявності несприятливих прогностичних факторів і, особливо, у молодих пацієнтів як консолідацію першої повної ремісії доцільно проведення високодозної хіміотерапії.

Досягнення часткової ремісії та прогресування хвороби є показанням для проведення лікування схемами другої лінії. Терапія неефективно лікованих хворих аналогічна така при рецидивах та рефрактерних формах хвороби. У цих клінічних ситуаціях обговорюється можливість проведення високодозної XT з подальшою аутологічною трансплантацією стовбурових клітин (рідше – алогенною трансплантацією) та залежно від ефективності схеми другої лінії різняться.

p align="justify"> При плануванні високодозної XT для досягнення повної або часткової ремісії використовують схеми DHAP, ESHAP, GDP, GemOx, ICE, MINE, mini-BEAM; можливе додавання ритуксимабу до будь-якої з комбінацій. Якщо високодозна хіміотерапія не планується (хворий не є кандидатом), то застосовуються такі схеми другої лінії: СЕРР, РЕРС, EPOCH + ритуксімаб і паліативна променева терапія.

Через відсутність великого світового досвіду з індивідуалізації лікування різних морфоімунологічних варіантів неходжкінських лімфом тактика ведення хворих з дифузною В-крупноклітинною лімфомою служить основою для лікування інших варіантів агресивних пухлин.

Лімфома зони мантії

Своєрідний агресивний варіант НХЛ – лімфома зони мантії. Прогноз більш сприятливий у хворих при ураженні селезінки, кісткового мозку, наявності пухлинних клітин у периферичній крові без лімфаденопатії – так званий індолентний варіант лімфоми зони мантії. При лімфомі зони мантії потрібна інтенсифікація лікування, особливо у молодих пацієнтів: перша лінія терапії - R-Hyper-CVAD/R-MA, R-EPOCH, R-maxi-CHOP/R-A.

Включення до схем антрациклінів досить ефективно. Додавання ритуксимабу до будь-якої зі схем поліхіміотерапії виправдане та підвищує результативність. Завершенням лікування може бути локальна променева терапія на вихідні зони ураження у дозі 30-36 грн. Лікування літніх хворих більш щадне: використання R+CHOP, модифікована схема Hyper-CVAD з подальшою підтримуючою терапією ритуксімабом у монорежимі.

Оптимістично застосування кладрибіну у поєднанні з ритуксімабом. Завданням первинної терапії мантійноклітинної НХЛ є досягнення повної ремісії. Для лікування рецидивів та рефрактерних форм хвороби (терапія другої лінії) слід використовувати кладрибін, бортезоміб, ПХТ (FC, FCMR, FMR, РЕРС та ін.).

Отримано попередні, непереконливі дані про доцільність проведення підтримуючої монотерапії ритуксимабом як у першій лінії, так і при досягненні ефекту в другій лінії. Також з метою консолідації ефекту можливе здійснення високодозної XT з підтримкою аутологічної або алогенної трансплантації. гемопоетичних стовбурових клітин (ГСК).

Найбільш тривале та інтенсивне лікування лімфоми Беркітта. Схильність до раннього гематогенного поширення та необхідність досягнення повної ремісії саме у первинних хворих вимагають проведення інтенсивної терапії. Традиційно протягом багатьох років ефективно застосовується не менше 6 блоків альтернативних циклів (А/В, А/В, А/В) – протокол BFM-90 (табл. 10.7).

Таблиця 10.7. Протокол BFM-90

Інтратекальна профілактика ураження центральної нервової системи (ЦНС)в 1-й та 5-й дні кожного блоку. Строго обов'язкова профілактика синдрому лізису пухлини (СЛО). Основним видом профілактики ураження ЦНС є інтратекальне введення метотрексату та цитарабіну.

Променева терапія (краніальне та краніоспінальне опромінення) не є адекватним профілактичним заходом і не має переваг перед інтратекальною XT – констатовано розвиток великої кількості ранніх рецидивів у центральній нервовій системі та збільшення віддалених токсичних ушкоджуючих ефектів.

В даний час з'явилися модифіковані, але не менш інтенсивні режими та визначення варіантів лікування залежно від прогнозу. При лімфомі Беркітта до низького ризику відносяться нормальна активність ЛДГ, наявність одиночної екстраабдомінальної пухлини розміром менше 10 см та виконання радикальної резекції абдомінальної пухлини.

Для хворих з низьким ризиком рекомендується лікування за однією з таких програм: R-CODOX-M, R-Hyper CVAD/R-MA, R+EPOCH. У разі неможливості проведення більш інтенсивних режимів та високого ризику рекомендується R-CODOX-M/R-1VAC або схеми, що використовуються за низького ризику. Лікування має супроводжуватися профілактикою СЛО та обов'язковим інтратекальним введенням метотрексату.

При високому ризику раннього прогресування як консолідацію досягнутої повної ремісії можливе проведення високодозової хіміотерапії. За відсутності повної ремісії прогноз несприятливий, ефективної терапії другої лінії практично немає, обговорюється використання високодозної XT з підтримкою аутологічної або алогенної трансплантації ГСК та паліативної променевої терапії.

Первинна медіастинальна (В-клітинна) лімфома

Первинна медіастинальна (В-клітинна) лімфома клінічно характеризується великою поразкою переважно лімфовузлів середостіння, має відносно сприятливий прогноз, але вимагає застосування багатокомпонентної поліхіміотерапії з метою досягнення повної регресії пухлинних вогнищ. Найбільш ефективно використання схеми МАСОР-В; кількість індукційних циклів 6-8 з наступною променевою терапією на середостіння (СОД 32-36 Гр). Вплив на ефективність терапії додавання ритуксимабу до схем ПХТ вивчається.

Зовсім за іншими принципами проводиться XT індолентним лімфом.

Один з найчастіших варіантів індолентних лімфом - фолікулярні, які є гетерогенною групою пухлин з різним прогнозом. Найбільш сприятливий прогноз при фолікулярних лімфомах І-ІІ цитологічного типу. Терапевтична тактика первинних хворих при цій патології залежить від вираженості клінічних проявів хвороби. Тактика «спостерігай і чекай» можлива за відсутності клінічних показань на початок терапії (відсутність у хворого скарг, помірна лімфаденопатія, відсутність симптомів інтоксикації та вираженої пухлинної інфільтрації кісткового мозку). Констатація клінічно виражених проявів хвороби є показанням до початку лікування.

На відміну від агресивних лімфом, лікування яких завжди починають із поліхіміотерапією, при індукції ремісії фолікулярних лімфом цитологічного типу протягом деякого часу з успіхом може проводитись монохіміотерапія. При невеликому збільшенні лімфовузлів, помірної лімфоїдної інфільтрації кісткового мозку без анемії та тромбоцитопенії та за відсутності симптомів хвороби виправдане застосування монохіміотерапії (найчастіше хлорамбуцилом, флударабіном 7-мг3-мене5-4).

У літніх та ослаблених хворих із супутньою патологією при 1 стадії фолікулярної лімфоми 1-ї цитологічного типу можливе проведення тільки локальної променевої терапії на зони ураження.

При поширеному процесі як перша лінія терапії використовується ПХТ з обов'язковим включенням ритуксимабу - R-COP, R-CVP, R-E, R-FND, R-CHOP. Підвищення ефективності при поліхіміотерапії з ритуксімабом нині не викликає сумнівів. Схеми з флударабіном також добре зарекомендували себе у цих клінічних ситуаціях. Необхідно пам'ятати про те, що при використанні флударабіну можливий розвиток гемолітичної анемії та підвищується ризик інфекційних ускладнень, особливо у хворих похилого віку та за наявності супутніх хронічних інфекцій.

Розвиток гемолітичної анемії потребує тимчасової відміни флударабіну та призначення кортикостероїдів (преднізолон у дозі 1 мг/кг усередину з подальшою корекцією дози залежно від динаміки рівня гемоглобіну). ПХТ з антрациклінами (R-CHOP-21) у першій лінії лікування фолікулярної лімфоми I-II цитологічного типу використовується за наявності великої пухлинної маси та вираженої клінічної симптоматики (наприклад, здавлення та/або порушення функції життєво важливих органів пухлинними конгломератами, швидке збільшення раніше невеликих) пухлин, наявність несприятливих факторів прогнозу) та при фолікулярній лімфомі III цитологічного типу. Кількість індукційних циклів 6-8.

При досягненні повної або часткової ремісії показано проведення підтримуючої терапії ритуксимаб протягом 2 років: 375 мг/м2 ритуксимабу у вигляді внутрішньовенних інфузій кожні 2 міс. Доцільність підтримуючої терапії ритуксимабом переконливо доведена: використання сучасних терапевтичних підходів дозволило вперше продемонструвати збільшення показника загального виживання хворих при фолікулярній лімфомі.

За відсутності ефекту (рефрактерні форми), розвитку рецидиву хвороби або констатації трансформації фолікулярної лімфоми в дифузну великоклітинну пухлину доцільно проведення лікування за однією зі схем другої лінії (R-FCM, R-CHOP, схеми, що використовуються при дифузній великоклітинній лімфомі. Можливе обговорення застосування високодозної хіміотерапії за допомогою аутологічної трансплантації ГСК або алогенної трансплантації кісткового мозку у невеликої кількості пацієнтів. Повторні ремісії наступають рідше, їх тривалість менше.

Терапія інших варіантів індолентних лімфом (нодальні та екстранодальні лімфоми маргінальної зони) здійснюється за програмами лікування фолікулярним лімфом.

Периферичні Т-клітинні лімфоми

Найбільші терапевтичні складності викликають периферичні Т-клітинні лімфоми (неспецифікована, ангіоіммунобласна, анапластична великоклітинна, Т-лімфома, асоційована з ентеропатією, NK-лімфома). Стандартної терапевтичної тактики наразі не розроблено. З огляду на більш несприятливий прогноз лімфом Т-клітинної природи порівняно з В-клітинними лікування здійснюється за програмами агресивних лімфом: 6-8 курсів XT + променева терапія при локальних стадіях захворювання в дозі 30-40 Гр.

У першій лінії терапії можуть використовуватись схеми CHOP, EPOCH, Hyper-CVAD/MA. Обґрунтовано інтенсифікацію першої лінії терапії анапластичної великоклітинної лімфоми за відсутності експресії ALK-білка, так званої анапластичної ALK-негативної лімфоми, т.к. цей варіант характеризується найбільш несприятливим прогнозом. Мета лікування – досягнення повної ремісії.

За наявності несприятливих факторів прогнозу (високий ризик відповідно до МПІ) показано консолідацію першої повної ремісії високодозової XT. Досягнення часткової ремісії розцінюється як неефективне лікування. При частковій ремісії, прогресуванні захворювання та розвитку рецидиву хворим рекомендується друга лінія терапії, якщо хворий може бути кандидатом для проведення високодозної терапії, але необхідно лікування за однією з циторедуктивних схем другої лінії (DHAP, ESHAP, GDP, GemOx, ICE, mini-BEAM, MINE) з наступною оцінкою ефекту.

При досягненні повної або часткової ремісії – проведення високодозної хіміотерапії з подальшою підтримкою аутологічної трансплантації ГСК або алогенної трансплантації кісткового мозку. Якщо хворому не планується високодозна XT, то терапія обмежується застосуванням алем-тузумабу (Кемпас), бортезомібу (Велкейд), гемцитабіну (Гемзар) у поєднанні з паліативною променевою терапією.

Слід пам'ятати про особливості лікування окремих клінічних варіантів неходжкінських лімфів.

При первинній НХЛ яєчка першою лінією терапії є радикальна ОФЕ. Однак ОФЕ у самостійному вигляді вважається неадекватним лікувальним впливом: у переважної кількості пацієнтів без додаткових лікувальних заходів розвивається рецидив хвороби у перші 2 роки.

Враховуючи виражену схильність до гематогенного дисемінування та білатерального ураження яєчка, терапія починається з проведення XT - 3 курсу антрациклінсодержащих схем (CHOP, R-CHOP-21, R-CHOP-14, R-CHOEP) з обов'язковою профілактикою ураження ЦНС (інтратекаль- 12 мг/м2 метотрексату, 20 мг/м2 цитарабіну, 20 мг/м2 преднізолону після завершення кожного циклу хіміотерапії).

При досягненні ремісії після 3 курсів необхідно проведення ще 3 курсів XT з обов'язковою наступною променевою терапією: при І стадії – 25-30 Гр на мошонку, при ІІ стадії – 30-35 Гр на мошонку та лімфовузли малого тазу та парааортальних областей. При констатації часткової ремісії після 3 індукційних курсів XT загальна кількість курсів збільшується до 6-8 з обов'язковим подальшим здійсненням променевої терапії на мошонку та регіонарні лімфовузли збільшенням СОД до 35-45 Гр. Адекватна лікувальна тактика дозволяє досягти стійких позитивних результатів: 4-річне безрецидивне виживання 93%.

При сприятливому прогнозі загалом поразка різних відділів кісткової системи надає неоднаковий впливом геть долю хворих: несприятливо поразка хребта і кісток таза (10-річна виживання 24 і 36% відповідно), залучення лицьового скелета 60% хворих переживають цей термін, а розвиток ізольованих пухлин гомілок найбільш сприятливо (Ю-літнє виживання 80%).

Хворі з локальним ураженням кісток повинні отримувати поліхіміотерапію (антациклінсодержащіе схеми) з подальшим опроміненням всієї кістки в дозі 35 Гр. Немає свідчень для профілактики ураження центральної нервової системи. Адекватна комбінована терапія демонструє стійке безрецидивне виживання більш ніж у 70% випадків.

При первинній лімфомі ЦНС хірургічне лікування найменш перспективне; внаслідок мультифокальності пухлини (у ранні терміни з'являються нові пухлинні осередки, настає швидке прогресування) медіана виживання становить 4-6 міс.

Використання тільки променевої терапії також не можна визнати ефективним: у всіх хворих рецидиви наступають у перші 12 місяців, а переживає цей термін менше 20% хворих.

В даний час визнано переваги застосування комбінованого хіміопроменевого лікування, яке перевершує за результатами хіміотерапії. Великий світовий досвід використання різних варіантів променевої терапії дозволяє стверджувати, що з метою найкращої результативності у поєднанні з максимальною безпекою променевої компонент лікування повинен бути завершальним етапом хіміопроменевої терапії та здійснюватись при констатації повної ремісії. У хворих похилого віку (> 60 років) сумарна доза променевої терапії повинна бути знижена.

Використання системної XT ускладнюється складністю проникнення протипухлинних агентів через гематоенцефалічний бар'єр (гематоенцефалічний бар'єр). Тому при виявленні ураження речовини головного мозку має здійснюватися системна XT цитостатиками у високих разових дозах: 2-3 г/м2 метотрексату, або 3 г/м2 цитарабіну, або 2 г/м2 циклофосфаміду. Ефективність використання великих доз метотрексату (> 3 г/м2) обумовлена ​​його трифазним плазмовим кліренсом із гарним проникненням через гематоенцефалічний бар'єр.

Введення має здійснюватися у вигляді тривалих (> 3 год) внутрішньовенних інфузій зі стандартною профілактикою кальцію фолінатом (Лейковорин) та повторенням введень кожні 2-3 тижні. Застосування системної ПХТ поступається результативністю використання високих доз метотрексату. У той же час, додавання до великих доз метотрексату високих доз цитарабіну (2 г/м2) або інших цитостатиків збільшує ефект.

Висока ефективність поєднання метотрексату (1,5 г/м2) з циклофосфамідом (15-30 мг/кг) на фоні 2-тижневого використання прокарбазину (100-150 мг/добу) та дексаметазону (24 мг/добу): повні ремісії зафіксовано більш ніж у 80% випадків. Обговорюється доцільність додавання до метотрексату етопозиду, препаратів нітрозосечовини (ломустин, кармустин). Накопичується світовий досвід використання темозоломіду (Темодал).

Негативний вплив на результати має вік (результати гірші в осіб старше 65 років), тяжкий загальний стан хворого (2-3 бали за ECOG), виражений неврологічний дефіцит, що вимагає застосування протисудомних препаратів, зниження кліренсу креатиніну.

Гематогенний (метастатичний) лептоменінгеальний ураження центральної нервової системи розвивається при всіх варіантах НХЛ (частіше - при агресивних). Поразка оболонок мозку підтверджується під час виконання люмбальної пункції високим вмістом пухлинних клітин у лікворі.

З лікувальною метою до спинномозкового каналу з інтервалом 4 дні вводяться одномоментно метотрексат 12,5 мг/м2, цитарабін 20 мг/м2 та дексаметазон 4 мг/м2 або преднізолон 25-30 мг/м2. Лікування триває доти, доки у трьох послідовних аналізах спинномозкової рідини буде виявлятися трохи більше 5/мкл (нормальний цитоз).

У процесі проведення хіміотерапії спостерігаються ускладнення та побічні явища, зумовлені препаратами, що входять до складу полі- та монохіміотерапії.

Режими терапії представлені у табл. 10.8.

Таблиця 10.8. Режими терапії при неходжкінських лімфомах

І.В. Піддубна

Лімфома – це патологія, яка потребує негайного лікування. Для усунення пухлини застосовують комбіновану методику, в якій основну роль займає хіміотерапія. При лікуванні лімфоми застосовують різні варіанти хіміотерапії із застосуванням певних препаратів.

Лімфома є утворення злоякісного характеру, що вражає клітини лімфатичної рідини. В результаті прогресуючого зниження лімфоцитів патологія отримує швидкий розвиток. Для лімфоми характерний різноманітний прояв. Одним із методів лікування патології є хіміотерапія.

Хіміотерапія – є лікування злоякісних утворень, шляхом впровадження в організм сильних токсинів та отрут, активних щодо онкологічних клітин Засоби, що використовуються, представлені у вигляді спеціальних медикаментозних препаратів. Ця терапія може проводитися як до хірургічного втручання, так і після.

Препарати

Для хіміотерапії використовують лише сильнодіючі препарати, здатні призвести до загибелі ракових клітин або зниження інтенсивності їхнього поширення. Дозування та комбінація засобів підбирається індивідуально залежно від ступеня злоякісного ураження, віку пацієнта, супутніх патологій.

Терапія проводиться циклічно. Кожен цикл складає кілька тижнів. Усього проводиться до 8 циклів з інтервалом для відновлення, тривалістю від 2 до 3 тижнів.

Найбільш ефективними препаратами, які зараз використовують для хіміотерапії, вважають наступні:

Хлорамбуціл.Належить до препаратів алкілуючої групи. Має цитостатичну, протипухлинну та імунодепресивну дію. Впливає на патологічні тканини з допомогою зв'язування нуклеопротеидами ядер клітини. Після його запровадження утворюються високоактивні радикали этиленимония. За рахунок їхньої підвищеної токсичності відбувається пригнічення ракових клітин.

Відрізняється вибірковою дією, переважно щодо лімфоїдної тканини. Після першого введення препарату в організм позитивний ефект спостерігається вже через 4 дні. Хлорамбуцил може призначатися лише через 5 тижнів після променевої терапії чи лікування системних патологій. Дозування та схема підбирається строго в індивідуальному порядку.

Мабтер.В даному препараті як основний компонент виступає ритуксімаб. Ця речовина має виражену імунодепресивну дію і містить антитіла моноклонального типу, активних по відношенню до ракового утворення.

Антитіла безпосередньо пов'язуються з антигеном лімфоцитів різного ступеня зрілості. Після зв'язування обмежується надходження речовини в позаклітинний простір, що знижує інтенсивність ускладнень, характерних для даного типу лікування.

Особливо ефективний препарат при низькоракових, хіміостійких та рецидивуючих пухлинах. Найчастіше Мабтера призначається при лімфомі фолікулярного типу. Для приготування розчину змішують до 4 мг засобу з декстрозою або хлоридом натрію.

Флударабін– антиметаболітик, стійкий до дезамінування аденозиндезаміназою. Після введення флударабін протягом 2 хвилин метаболізується до трифосфату в активній формі, який блокує процеси синтезу ДНК і білка.

Сприяє активізації фрагментації ДНК. В основному засіб використовують при лімфомах із невисоким індексом злоякісності. Препарат призначений для повільного інфузійного або внутрішньовенного введення протягом 5 днів через кожні 28 діб.

Циклофосфанде діючою речовиною є циклофосфамід. Він впливає на нуклеопротеїди ядер клітин та впливає на ланцюжок ДНК, за рахунок утворення радикалів високого ступеня активності. Має виражений пригнічуючий ефект як на клітини раку, що вже утворилися, так і на ті, що формуються.

Застосовується для лікування неходжкінської лімфоми 3 ступеня. Клінічну дію починає проявлятися через 3 тижні після введення. Препарат не може бути одразу призначений після променевої терапії та терапії патологій системного характеру.

Мітоксантрон– має виражений протипухлинний ефект, який досягається за рахунок блокування топоізомерази та процесів реплікації. Основним показанням для його використання є гормонально стійка лімфома різних ступенів розвитку, у тому числі і в 4 стадії.

Препарат вводять 1 раз на місяць у дозі 30 мг. При повторній хіміотерапії дозування зменшується до 12 мг. Відрізняється тривалим ретенційним періодом, що триває близько 48 годин.

Вінкрістін.Протипухлинний препарат на основі алкалоїду, який має рослинне походження. Основна речовина була виділена з барвінку рожевого. Препарат здатний зупинити мітотичний поділ ракових клітин на стадіях метафазу. Активна речовина здатна на 90% зв'язуватися із ураженими тканинами.

Засіб застосовується при лімфомі неходжкінського типу, шляхом введення 1 раз на тиждень кількість ін'єкцій та дозування визначається лікарем. Між ін'єкціями має бути інтервал щонайменше тижня. Препарат не потребує повільного введення.

Доксорубіцин– антибіотик з протипухлинною та армокологічною дією. Він активно пригнічує процеси синтезу РНК та ДНК. Засіб призводить до розщеплення патологічних клітин за рахунок утворення радикалів вільного типу. Також спостерігається порушень більшості функцій клітин.

Відрізняється низькою вибірковою дієвістю та високою активністю проти раку. Має виражену канцерогенну дію і тератогенний ефект. Дозування призначається індивідуально. До курсу включається 1 вступ. Перерва між кожним курсом має становити щонайменше 3 тижнів.

Етопозид- Засіб рослинного походження, що активно пригнічує зростання і поширення ракових клітин. Призначається при ускладнених лімфомах останніх стадіях розвитку. Препарат призначений для повільного введення дозування до 100 мг протягом 5 діб або через день.

Інтервал між курсами становить 4 тижні або до відновлення периферичних показників крові.

Цисплатін– цитостатичний апарат алкілуючої та протипухлинної дії, спрямований на придушення біосинтезу нуклеїнової кислоти, завдяки чому відбувається загибель ракових клітин.

Препарат призначають для регресії первинних пухлин та метастазів. Але при тривалому застосуванні цисплатин може викликати ракові ураження вторинного типу. Препарат призначається одноразово на 7 днів, протягом 3 тижнів. Лікування включає 4 курси з інтервалами в 3 тижні.

Цитарабін- відноситься до групи антиметаболітів. Є антагоністом метаболітів структурного типу, що відноситься до піримідинового ряду. Терапевтичну дію за рахунок пригнічення нуклеїнової кислоти.

Має спрямовану дію, надаючи протираковий вплив в основному в тканинах і рідинах лімфатичної системи. Схема лікування даним препаратом підбирається залежно від клінічної картини патології та віку пацієнта.

Окрім медикаментів протиракової дії, разом із ними можуть призначатися гормональні засоби. Найчастіше для цього застосовують Дексаметазон або Преднізолон.

Методи

Методи хіміотерапії для лікування лімфоми підбираються виходячи з клінічної картини, де особливу увагу приділяють ступенязалучення навколишніх тканин, вікової категоріїпацієнта, наявності додаткових патологійзагального типу, що ускладнюють терапію.

З урахуванням усіх даних, лікарем може бути запропонована терапія, що проводиться інтратекальним або внутрішньовенним методом.

Інтратекальна

Дана методика являє собою введення медикаментів у рідину спинного мозку та навколишню головну. Для цього використовують засоби з цитотоксичною та протираковою дією. Після потрапляння препарату до рідини, він розноситься по всьому організму, досягаючи уражених клітин.

Показаннями для інтратекального методу є:

• лімфоми, що поширюються на нервову систему;
• лейкемія;
• пухлини в ділянці субарахноїдального простору.

Дана процедура дозволяє доставити діючі речовини, місця, недоступні для кровотоку.

Вся процедура в чомусь схожа на спинномозкову пункцію і проходить таким чином:

1. Залежно від ситуації пацієнту вводиться загальний чи місцевий наркоз, після чого приступають до введення препарату
2. Для ін'єкціїзастосовують спеціальну тонку голку подовженої форми, які вводять у хребетний канал.
3. Здійснюється Люмбальна пункція.
4. Потім запроваджується медикамент.
5. Якщо пацієнт має провести кілька введень з невеликим інтервалом, встановлюється спеціальний катетер. Це звільнить пацієнта від регулярних нових проколів. Катетер видаляють лише після проведення повного курсу хіміотерапії.

При такому методі інтервал між курсами становить 2 тижні.

Внутрішньовенна

Внутрішньовенна терапія має на увазі введення засобів для хіміолікування, безпосередньо в кровотік, за допомогою крапельниць або ін'єкцій.

Ця процедура абсолютно безболісна. Час проведення залежатиме від препарату. Для деяких медикаментів потрібне короткочасне введення за 30 хвилин, а інші повинні вводитися від 60 хвилин до 24 години.

Введення препаратів внутрішньовенним методом проводиться за допомогою спеціальних пристроїв:

1. Канюля– є подовженою еластичною трубочкою невеликого розміру, яка встановлюється у вену, на передпліччі або тильній поверхні долоні. Пристрій водиться вену за допомогою металевого штифта, який видаляється. Канюля фіксується у вені до закінчення курсу терапії.
2. Порт– це металевий або пластиковий диск мініатюрного розміру, що міститься під шкіру. Він з'єднується з основною веною у грудному відділі за допомогою катетера. Для подачі ліків катетер вводиться в порт і фіксується там на весь курс терапії.

Перевагою використання цих засобів є мінімізація травмування шкірних покривів та інших тканин. Але при цьому часто спостерігається інфікування області введення пристроїв через недостатню якість гігієни.

Ускладнення

При лікуванні лімфоми отруйними препаратами, токсична дія виявляється не тільки на ділянку ураження на рак, а й на весь організм. Внаслідок цього, хіміотерапія завжди обтяжується ускладненнями моментального та відстроченого типу, до яких належать:

1. Порушення структури слизової оболонки стравоходу.Дія токсинів може призвести до утворення стоматиту, виразок горла, шлунка, порушення його секреції.
2. Медикаменти наводять до відмирання волосяних фолікул, внаслідок чого починається посилене випадання волосся, аж до облисіння.
3. Постійна поява синців, гематом, кровотеч, оскільки токсини наводять до тимчасової дисфункції печінки та крихкості судин.
4. Нудота чи блювота- Настають від надлишку токсинів в організмі.
5. Порушення дітородних функційякі можуть відновитися через тривалий період.
6. Періодично може підвищуватися Температура.

Лікарська форма:  розчин для ін'єкційСклад:

В 1 ампулі (1 мл) препарату міститься:

діюча речовина:дексаметазону фосфат натрію 4,4 мг (що відповідає 4,0 мг дексаметазону фосфату);

допоміжні речовини:метилпарагідроксибензоат 1,5 мг, пропілпарагідроксибензоат 0,2 мг, натрію дисульфіт 1,0 мг, динатрію едетат 1,0 мг, натрію гідроксид до pH 7,0-8,5, вода для ін'єкцій до 1,0 мл.

Опис:

Прозорий, від безбарвного до світло-жовтого розчину.

Фармакотерапевтична група:ГлюкокортикостероїдАТХ:  

H.02.A.B Глюкокортикоїди

S.01.B.A Кортикостероїди

Фармакодинаміка:

Дексаметазон – синтетичний гормон кори надниркових залоз, глюкокортикостероїд (ГКС), метильоване похідне фторпреднізолону. Виявляє протизапальну, протиалергічну, десенсибілізуючу,протишокова, антитоксична та імунодепресивна дія.

Взаємодіє зі специфічними цитоплазматичними рецепторами глюкокортикостероїдів з утворенням комплексу, що проникає в ядро ​​клітини та стимулює синтез матричної рибонуклеїнової кислоти, остання індукує утворення білків, у тому числі ліпокортину, що опосередковує клітинні ефекти. Ліпокортин пригнічує фосфоліпазу А2, пригнічує вивільнення арахідонової кислоти та пригнічує синтез ендоперекисів, простагландинів, лейкотрієнів, що сприяють процесам запалення, алергії та ін.

Вплив на білковий обмін: зменшує кількість білка в плазмі (за рахунок глобулінів) з підвищенням коефіцієнта альбумін/глобулін, підвищує синтез альбумінів у печінці та нирках; посилює катаболізм білка у м'язовій тканині.

Вплив на ліпідний обмін: підвищує синтез вищих жирних кислот та тригліцеридів, перерозподіляє жир (накопичення жиру відбувається переважно в області плечового поясу, обличчя, живота), призводить до розвитку гіперхолестеринемії.

Вплив на вуглеводний обмін: збільшує абсорбцію вуглеводів із шлунково-кишкового тракту (ЖКТ); підвищує активність глюкозо-6-фосфатази, що призводить до підвищення надходження глюкози з печінки до крові; підвищує активність фосфоенолпіруваткарбоксилази та синтез амінотрансфераз, що призводить до активації глюконеогенезу.

Вплив на водно-електролітний обмін: затримує натрій і воду в організмі, стимулює виведення калію (мінералокортикоїдна активність), знижує абсорбцію кальцію із ШКТ, "вимиває" кальцію з кісток, підвищує виведення кальцію нирками.

Протизапальна діяпов'язане з пригніченням вивільнення еозинофілів медіаторів запалення; індукуванням утворення ліпокортину та зменшенням кількості опасистих клітин, що виробляють гіалуронову кислоту; із зменшенням проникності капілярів; стабілізацією клітинних мембран та мембран органел (особливо лізосомальних).

Протиалергічна діярозвивається в результаті придушення синтезу та секреції медіаторів алергії, гальмування вивільнення з сенсибілізованих опасистих клітин та базофілів гістаміну та інших біологічно активних речовин, зменшення числа циркулюючих базофілів, придушення розвитку лімфоїдної та сполучної тканини, зниження кількості Т- та В-лімфоцитів чутливість ефекторних клітин до медіаторів алергії, пригнічення антитілоутворення, зміни імунної відповіді організму.

При хронічній обструктивній хворобі легень дія ґрунтується головним чином на гальмуванні запальних процесів, пригніченні розвитку або попередженні набряку слизових оболонок, гальмуванні еозинофільної інфільтрації підслизового шару епітелію бронхів, відкладенні в слизовій оболонці бронхів та бронхів. в. Підвищує чутливість бета-адренорецепторів бронхів дрібного та середнього калібру до ендогенних катехоламінів та екзогенних симпатоміметиків, знижує в'язкість секретів бронхів за рахунок пригнічення або скорочення його продукції.

Протишоковеі антитоксична діяпов'язано з підвищенням артеріального тиску (АТ) (за рахунок збільшення концентрації циркулюючих катехоламінів та відновлення чутливості до них адренорецепторів, а також вазоконстрикції), зниженням проникності судинної стінки, мембранопротекторними властивостями, активацією ферментів печінки, що беруть участь у метаболізмі ендо- та кс.

Імунодепресивна діяобумовлено гальмуванням вивільнення цитокінів (інтерлейкіну-1 та інтерлейкіну-2, гамма-інтерферону) з лімфоцитів та макрофагів. Пригнічує синтез та вивільнення гіпофізом адренокортикотропного гормону (АКТГ) та вдруге – синтез ендогенних глюкокортикоїдів. Пригнічує секрецію тиреотропного гормону та фолікулостимулюючого гормону. Пригнічує вивільнення бета-ліпотропіну, але не знижує вміст бета-ендорфіну, що циркулює.

Гальмує сполучнотканинні реакції в ході запального процесу і знижує можливість утворення рубцевої тканини.

Підвищує збудливість центральної нервової системи.

Знижує кількість лімфоцитів та еозинофілів, збільшує – еритроцитів (шляхом стимуляції вироблення еритропоетинів).

Особливість дії – значне інгібування функції гіпофіза та практично повна відсутність мінералокортикоїдної активності. Дози 1-1,5 мг на добу пригнічують кору надниркових залоз; біологічний період напіввиведення (Т 1/ 2) - 32-72 год (тривалість пригнічення гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникової системи).

Фармакокінетика:

Абсорбція

Максимальна концентрація дексаметазону в плазмі досягається вже через 5 хв після внутрішньовенного введення і через 1 год після внутрішньом'язового введення.

Розподіл

Зв'язок із білками плазми (переважно з альбумінами) – 77%. Проникає через гематоенцефалічний та плацентарний бар'єри. Період напіввиведення (Т 1/ 2) із плазми становить 190 хв.

Метаболізм

Метаболізується у печінці. Невелика кількість дексаметазону метаболізується у нирках та інших органах.

Виведення

До 65% дози виводиться нирками протягом 24 годин, невелика кількість дексаметазону проникає у грудне молоко.

Показання:

Замісна терапія при наднирковій недостатності (у комбінації з натрію хлоридом та/або мінералокортикостероїдами): гостра недостатність коринадниркових залоз (хвороба Аддісона, двостороння адреналектомія); відносна наднирникова недостатність, що розвивається після відміни лікування кортикостероїдами; первинна чи вторинна недостатність кори надниркових залоз.

Симптоматична та патогенетична терапія інших захворювань, що потребують введення швидкодіючого кортикостероїду, а також у випадках, коли пероральний прийом препарату неможливий:

- ендокринні захворювання: вроджена гіперплазія кори надниркових залоз,підгострий тиреоїдит;

Шок (опіковий, травматичний, операційний, токсичний) – при неефективності судинозвужувальних засобів, плазмозамінних препаратів та іншої симптоматичної терапії;

Набряк головного мозку (тільки після підтвердження симптомів підвищення внутрішньочерепного тиску результатами магнітно-резонансної або комп'ютерної томографії, зумовлений пухлиною головного мозку, черепно-мозковою травмою, нейрохірургічним втручанням, крововиливом у мозок, енцефалітом, менінгітом, променевим ураженням;

Астматичний статус; тяжкий бронхоспазм (загострення бронхіальної астми);

- тяжкі алергічні реакції; анафілактичний шок;

- ревматичні захворювання;

Системні захворювання сполучної тканини; гострі тяжкі дерматози;

Злоякісні захворювання: паліативне лікування лейкозу та лімфоми у дорослих пацієнтів; гостра лейкемія у дітей; гіперкальціємія у пацієнтів, які страждають на злоякісні пухлини, при неможливості перорального лікування;

Захворювання крові: гострі гемолітичні анемії, агранулоцитоз, ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура у дорослих;

В офтальмологічній практиці (субкон'юнктивальне, ретробульбарне або парабульбарне введення): алергічний кон'юнктивіт, кератит,кератокон'юнктивіт без пошкодження епітелію, ірит, іридоцикліт, блефарит, блефарокон'юнктивіт, склерит, епісклерит, запальний процес після травм ока та оперативних втручань, симпатична офтальмія, імуносупресивне лікування після трансплантації рогівки;

Локальне застосування (в область патологічної освіти): келоїди,дискоїдний червоний вовчак, кільцеподібна гранульома;

Отруєння рідинами, що припікають (необхідність зменшення запальних явищ і попередження рубцевих звужень при отруєнні рідинами, що припікають).

Протипоказання:

Для короткочасного застосування за "життєвими" показаннями єдиним протипоказанням є гіперчутливість до діючої речовини або будь-якого іншого компонента препарату;

- системні мікози;

- період грудного вигодовування;

- одночасне застосування живих та ослаблених вакцин з імуносупресивними дозами препарату.

З обережністю:

З обережністю препарат слід призначати при наступних захворюваннях/станах/факторах ризику:

Період вакцинації (8 тижнів до та 2 тижні після вакцинації), лімфаденіт після щеплення БЦЖ. Імунодефіцитні стани (у тому числі СНІД або ВІЛ-інфікування).

Захворювання шлунково-кишкового тракту: виразкова хвороба шлунка та 12-палої кишки, езофагіт, гастрит, гостра або латентна пептична виразка, нещодавно створений анастомоз кишечника, виразковий коліт із загрозою перфорації або абсцедування, дивертикуліт.

Захворювання серцево-судинної системи (ССС), у тому числі нещодавно перенесений інфаркт міокарда (у хворих з гострим та підгострим інфарктом міокарда можливе поширення вогнища некрозу, уповільнення формування рубцевої тканини та внаслідок цього – розрив серцевого м'яза), декомпенсована хронічна серцева недостатність (ХСН) , артеріальна гіпертензія, гіперліпідемія

Ендокринні захворювання – цукровий діабет (у тому числі порушення толерантності до вуглеводів), тиреотоксикоз, гіпотиреоз, хвороба Іценка-Кушинга, ожирінняIII- IVступеня.

Тяжка хронічна ниркова та/або печінкова недостатність, нефроуролітіаз.

Гіпоальбумінемія та стани, що привертають до її виникнення.

Печінкова недостатність.

Системний остеопороз, міастеніяgravis, поліомієліт (за винятком форми бульбарного енцефаліту), епілепсія, "стероїдна" міопатія.

Гострий психоз, тяжкі афективні розлади (в т.ч. в анамнезі, особливо "стероїдний" психоз).

Відкрито- та закритокутова глаукома, герпес очей (ризик перфорації рогівки).

Вагітність.

Літні пацієнти – у зв'язку з високим ризиком розвитку остеопорозу та артеріальної гіпертензії.

У дітей у період зростання препарат повинен застосовуватися тільки за абсолютними показаннями та під особливо ретельним наглядом лікаря.

Вагітність та лактація:

Дексаметазон проникає через плаценту та може досягати високих концентрацій в організмі плода. Під час вагітності (особливо у першому триместрі) або у жінок, які планують вагітність, прийом препарату показаний у тому випадку, якщо очікуваний лікувальний ефект від застосування препарату перевищує ризик негативного впливу на організм матері чи плода. ГКС слід призначити при вагітності лише за абсолютними показаннями. При тривалій терапії під час вагітності не виключена можливість порушення зростання плода. У разі застосування наприкінці вагітності існує небезпека виникнення атрофії кори надниркових залоз у плода, що може вимагати проведення замісної терапії у новонародженого.

Невелика кількість дексаметазону проникає у грудне молоко.

Якщо необхідно проводити лікування препаратом під час грудного вигодовування, годування груддю слід припинити, оскільки це може призвести до затримки росту дитини та зменшення секреції її ендогенних кортикостероїдів.

Спосіб застосування та дози:

Режим дозування є індивідуальним та залежить від показань, стану хворого та його реакції на терапію.

Препарат вводять внутрішньовенно (в/в) повільно струминно або краплинно (при гострих та невідкладних станах); внутрішньом'язово (в/м); можливе також локальне (у патологічну освіту) та субкон'юктивальне, ретробульбарне або парабульбарне введення.

З метою приготування розчину для внутрішньовенної інфузії слід використовувати ізотонічний розчин натрію хлориду або 5% розчин глюкози (декстрози).

Препарат вводять внутрішньовенно та внутрішньом'язово в дозі 0,5-24 мг/добу в 2 прийоми (еквівалентна 1/3-1/2 пероральної дози) максимально коротким курсом у мінімальній ефективній дозі, лікування скасовують поступово. Тривале лікування повинно проводитись у дозі, що не перевищує 0.5 мг на добу. В/м в те саме місце вводять не більше 2 мл розчину.

При шоцівводять строго внутрішньовенно болюсно в дозі 2-6 мг/кг. При необхідності повторні дози вводять кожні 2 - 6 годин або у вигляді тривалої внутрішньовенної інфузії в дозі 3 мг/кг/добу. Лікування дексаметазоном має проводитись у складі комплексної терапії шоку. Застосування фармакологічних доз допустиме лише при загрозливих для життя станах, і, як правило, цей час не перевищує 48 - 72 год.

При набряку головного мозкупочаткову дозу 10 мг вводять внутрішньовенно, потім по 4 мг кожні 6 годин до усунення симптоматики (зазвичай протягом 12-24 год). Після закінчення 2-4 днів дозу знижують та застосування препарату поступово припиняють протягом 5-7 днів. Пацієнтам із злоякісними новоутвореннями може знадобитися підтримуюче лікування - по 2 мг внутрішньом'язово або внутрішньовенно 2-3 рази на добу.

При гострому набряку мозку проводять короткострокову інтенсивну терапію: дорослим навантажувальна доза становить 50 мг внутрішньовенно, потім на 1-3 день вводять по 8 мг кожні 2 год, на 4-й день - 4 мг кожні 2 год, на 5-8 день - по 4 мг кожні 4 години, далі добову дозу знижують на 4 мг на добу до її скасування. Дітям з масою тіла більше 35 кг навантажувальна доза становить 25 мг внутрішньовенно, потім на 1-3 день вводять по 4 мг кожні 2 години, на 4-й день - 4 мг кожні 4 години, на 5-8 день - по 4 год. мг кожні 6 годин, далі добову дозу знижують на 2 мг на добу до повної її відміни. Дітям з масою тіла менше 35 кг навантажувальна доза становить 20 мг внутрішньовенно, потім на 1 -3 день вводять по 4 мг кожні 3 години, на 4-й день - 4 мг кожні 6 годин, на 5-8 день - по 2 години. мг кожні 6 год, далі добову дозу знижують на 1 мг/сут до повної її відміни.

При гострих алергічних реакціях, що самообмежуються, або загостренні хронічних алергічних захворюванькомбінують парентеральне та пероральне застосування дексаметазону: 1-й день - внутрішньовенно 4-8 мг, 2-3 день - внутрішньо 1 мг 2 рази на добу, 4-5 день - внутрішньо 0,5 мг 2 рази на добу, 6- 7 день – внутрішньо 0,5 мг одноразово. На 8 день оцінюють ефективність терапії.

При невідкладних станахзастосовують у вищих дозах: початкова доза становить 4-20 мг, яку повторюють до досягнення необхідного ефекту, загальна добова доза рідко перевищує 80 мг. Після досягнення терапевтичного ефекту препарат вводять по 2-4 мг за необхідністю з подальшим поступовим скасуванням препарату. Для підтримки тривалого ефекту препарат вводять кожні 3-4 години або у вигляді тривалої краплинної інфузії. Після усунення гострих станів пацієнта переводять на прийом препарату внутрішньо.

Дози препарату для дітей (в/м):

Доза препарату при проведенні замісної терапії (при недостатності кори надниркових залоз) становить 0,0233 мг/кг маси тіла або 0,67 мг/м 2 площі поверхні тіла, розділена на 3 дози, кожен 3-й день або 0,00776-0, 01165 мг/кг маси тіла або 0,233-0,335 мг/м 2 площі поверхні тіла щодня.

Тривале застосування високих доз препарату потребує поступового зниження дози з метою запобігання розвитку гострої недостатності кори надниркових залоз.

Побічні ефекти:

Частота розвитку та вираженість побічних ефектів залежать від тривалості застосування та величини використовуваної дози.

Порушення з боку ендокринної системи : зниження толерантності до глюкози, "стероїдний" цукровий діабет або маніфестація латентного цукрового діабету, пригнічення функції надниркових залоз, синдром Іценка-Кушинга (місяцеподібна особа, ожиріння гіпофізарного типу, гірсутизм, підвищення артеріального тиску, дисменорея, аменорея, міастерія) затримка статевого розвитку в дітей віком.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту : нудота, блювання, панкреатит, "стероїдна" виразка шлунка та 12-палої кишки, ерозивний езофагіт, кровотечі та перфорація ШКТ, підвищення або зниження апетиту, метеоризм, гикавка, біль у животі, відчуття дискомфорту в епігастральній ділянці. У поодиноких випадках - підвищення активності "печінкових" трансаміназ та лужної фосфатази.

Порушення з боку серця : аритмії, брадикардія (аж до зупинки серця), розвиток (у схильних пацієнтів) або збільшення тяжкості ХСН, зміни електрокардіограми, характерні для гіпокаліємії. У пацієнтів з гострим та підгострим інфарктом міокарда – поширення вогнища некрозу, уповільнення формування рубцевої тканини, що може призвести до розриву серцевого м'яза.

Порушення з боку судин : підвищення артеріального тиску, гіперкоагуляція, тромбози, при внутрішньовенному введенні: "припливи" крові до обличчя, васкуліт, збільшення ламкості капілярів.

Порушення з боку психіки : делірій, дезорієнтація, ейфорія, галюцинації, маніакально-депресивний психоз, депресія, параноя, нервозність або занепокоєння, безсоння, емоційна лабільність, схильність до суїциду.

Порушення з боку нервової системи : підвищення внутрішньочерепного тиску, запаморочення, вертиго, псевдопухлина мозочка, головний біль, судоми.

Порушення з боку органу зору : раптова втрата зору (при парентеральному введенні в області голови, шиї, носових раковин, шкіри голови можливе відкладення кристалів препарату в судинах ока), задня субкапсулярна катаракта, підвищення внутрішньоочного тиску з можливим пошкодженням зорового нерва, схильність до розвитку вторинних бактеріальних, грибкових або ві інфекцій очей, трофічні зміни рогівки, екзофтальм, хемоз, птоз, мідріаз, перфорація рогівки, центральна серозна хоріоретинопатія.

Порушення з боку обміну речовин та харчування : підвищене виведення кальцію, гіпокальціємія, підвищення маси тіла, негативний баланс азоту (підвищений розпад білків), підвищене потовиділення, гіперхолестеринемія, епідуральний ліпоматоз.

Зумовлені мінералокортикоїдною активністю – затримка рідини та натрію (периферичні набряки), гіпернатріємія, гіпокаліємічний синдром (гіпокаліємія, аритмія, міалгія або спазм м'язів, незвичайна слабкість та стомлюваність).

Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини : уповільнення росту та процесів окостеніння у дітей (передчасне закриття епіфізарних зон росту), остеопороз (дуже рідко – патологічні переломи кісток, асептичний некроз головки плечової та стегнової кістки), розрив сухожиль м'язів, “стероїдна” міопатія, зниження м'язової маси.

Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів : лейкоцитурія.

Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин :уповільнене загоєння ран, петехії, екхімози, витончення шкіри, гіпер- або гіпопігментація, "стероїдні" вугри, "стероїдні" стрії, схильність до розвитку піодермії та кандидозів.

Порушення з боку імунної системи : генералізовані (шкірні висипання, свербіж шкіри, анафілактичний шок), місцеві алергічні реакції.

Загальні розлади та порушення у місці введення : розвиток або загострення інфекцій (появі цього побічного ефекту сприяють спільні імунодепресанти та вакцинація), синдром "скасування".

Місцеві при парентеральному введенні : печіння, оніміння, біль, парестезії та інфекції у місці введення; рідко – некроз навколишніх тканин, утворення рубців у місці ін'єкції; атрофія шкіри та підшкірної клітковини при внутрішньом'язовому введенні (особливо небезпечне введення в дельтоподібний м'яз).

При внутрішньовенному введенні: аритмії, "припливи" крові до обличчя, судоми.

Передозування:

Симптоми: підвищення артеріального тиску, набряки (периферичні), виразка виразки, гіперглікемія, порушення свідомості.

Лікування: симптоматичне, специфічного антидоту немає.

Взаємодія:

Дексаметазон фармацевтично несумісний з іншими лікарськими засобами (ЛЗ) (може утворювати нерозчинні сполуки). Його рекомендується вводити окремо від інших препаратів (в/в болюсно або через ін. крапельницю, як другий розчин). При змішуванні розчину дексаметазону з гепарином утворюється осад. підвищує токсичність серцевих глікозидів (через гіпокаліємію, що виникає, підвищується ризик розвитку аритмій).

Прискорює виведення ацетилсацилілової кислоти, знижує вміст її метаболітів у крові (при скасуванні дексаметазону концентрація саліцилатів у крові збільшується та зростає ризик розвитку побічних явищ).

При одночасному застосуванні з живими противірусними вакцинами та на тлі ін. видів імунізацій збільшує ризик активації вірусів та розвитку інфекцій.

Збільшує метаболізм ізоніазиду, мексилетину (особливо у "швидких ацетиляторів"), що призводить до зниження їх плазмових концентрацій.

Збільшує ризик розвитку гепатотоксичної дії парацетамолу (індукція ферментів печінки та утворення токсичного метаболіту парацетамолу).

Підвищує (при тривалій терапії) вміст фолієвої кислоти.

Гіпокаліємія, що викликається дексаметазоном, може збільшувати вираженість та тривалість м'язової блокади на фоні міорелаксантів.

У високих дозах знижує ефект соматропіну.

Дексаметазон знижує дію гіпоглікемічних ЛЗ; посилює антикоагулянтну дію похідних кумарину.

Послаблює вплив вітамінуDна всмоктування кальцію у просвіті кишечника. і паратгормон перешкоджають розвитку остеопатії, що викликається дексаметазоном

Зменшує концентрацію празиквантелу у крові.

Циклоспорин (пригнічує метаболізм) та (знижує кліренс) збільшують токсичність.

Тіазидні діуретики, інгібітори карбоангідрази, інші глюкокортикостероїди та амфотерицин В підвищують ризик розвитку гіпокаліємії, натрій-містять ЛЗ - набряків і підвищення АТ.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) та підвищують небезпеку розвитку виразки слизової оболонки ШКТ та кровотечі, у комбінації з НПЗЗ для лікування артриту можливе зниження дози глюкокортикостероїдів через сумацію терапевтичного ефекту.

У пацієнтів з цукровим діабетом слід контролювати концентрації глюкози в крові та за необхідності коригувати дози гіпоглікемічних препаратів.

Дексаметазон може збільшувати сприйнятливість або маскувати симптоми інфекційних захворювань. Вітряна віспа, кір та ін інфекції можуть протікати важче і навіть призводити до летального результату у неімунізованих осіб. Імуносупресія частіше розвивається при тривалому застосуванні дексаметазону, але може виникнути і при короткочасному лікуванні.

Дітям, які в період лікування перебували в контакті з хворими на кір або вітряною віспою, профілактично призначають специфічні імуноглобуліни. У дітей під час тривалого лікування препаратом необхідне ретельне спостереження за динамікою зростання та розвитку.

При застосуванні дексаметазону існує ризик розвитку тяжких анафілактичних реакцій, брадикардії.

На тлі терапії препаратом підвищується ризик активації стронгілоїдозу.

Дозу дексаметазону слід тимчасово збільшити при стресових ситуаціях під час терапії (оперативне втручання, травма). Тимчасове підвищення дози препарату при стресових ситуаціях потрібне як до, так і після стресу.

Під час терапії препаратом необхідний ретельний контроль за станом пацієнтів із хронічною серцевою недостатністю, неконтрольованою артеріальною гіпертензією, травмами та виразковими ураженнями рогівки, глаукомою.

Можливе погіршення перебігу міастенії.

Прийом препарату може маскувати симптоми подразнення очеревини у пацієнтів з перфорацією стінки шлунка або кишечника.

На фоні застосування кортикостероїдів можлива зміна рухливості та числа сперматозоїдів.

Вплив на здатність керувати трансп. пор. та хутро.:

У період лікування необхідно утриматися від керування транспортними засобами та іншими механізмами, що потребують підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.

Форма випуску/дозування:

Розчин ін'єкцій, 4 мг/мл.

Упаковка:

По 1,0 мл препарату у ампули темного скла. По 25 ампул у пористу картонну решітку, по 1 решітці разом з інструкцією із застосування в картонну пачку.

По 5 ампул у пластиковий піддон, по 5 піддонів разом із інструкцією із застосування в картонну пачку. Дата поновлення інформації:   22.04.2017 Ілюстровані інструкції