Хронічний мієлолейкоз Лікування. Хронічний мієлолейкоз: патогенез та лікування

Хронічний мієлолейкоз (ХМЛ)- мієлопроліферативне хронічне захворювання, при якому спостерігається підвищене утворення гранулоцитів (переважно нейтрофілів, а також промієлоцитів, мієлоцитів, метамієлоцитів), які є субстратом пухлини. У більшості випадків закономірним результатом хвороби є бластний криз, що характеризується появою великої кількості бластних клітин, рефрак-терністю до терапії і закінчується летально.

Етіологія та патогенез.Причиною патологічного зростання клітин вважається мутація клітини-попередниці мієлопоезу (частково детермінована поліпотентна клітина). Це доводиться виявленням у хворих на ХМЛ специфічного маркера - патологічної Ph-хромосоми (філадельфійської) у клітинах мієлоїдного, еритроїдного, моноцитарного та тромбоцитарного паростків. Ph-хромосома є найчастішим клітинним маркером, що підтверджує походження всього патологічного клону клітин при ХМЛ від однієї материнської. Незважаючи на те, що лейкозними є всі три паростки кісткового мозку, у розгорнутій стадії ХМЛ спостерігається безмежне зростання, як правило, одного паростка - гранулоцитарного. Істотно підвищується у кістковому мозку продукція мегакаріоцитів, у периферичній крові – тромбоцитів.

У міру перебігу хвороби моноклонова стадія змінюється поліклоновою, що доводиться появою клітин з різним неправильним набором хромосом. У цьому вся проявляється закон пухлинної прогресії, якому підпорядковується даний лейкоз.

ХМЛ частіше спостерігається у дорослих віком 30-70 років; відзначається невелике переважання чоловіків. ХМЛ - найбільш поширений і всіх лейкозів, на нього припадає 20% гемобластозів у дорослих осіб.

Класифікація.Як зазначалося, захворювання закономірно проходить у своєму розвитку дві стадії - моноклонову та поліклонову. Цьому з ° ° вітають три стадії хронічного мієлолейкозу в клінічному оточення.

Стадія I - початкова- мієлоїдна проліферація кісткового мо
га + невеликі зміни у крові без явищ інтоксикації (в периф
річної крові відзначається до 1-3% бластів). ^е

Стадія ІІ - розгорнута- виражені клініко-гематологічні прояви (інтоксикація продуктами розпаду лейкозних клітин, повів

е печінки та селезінки, мієлоїдна проліферація кісткового мозку + зміни ІЯ в крові). У периферичній крові до 10% бластів. 116 Стадія Ш - термінальна(відповідає розвитку поліклонової пухлини) - рефрактерність до проведеної цитостатичної терапії, виснаження, значне збільшення селезінки та печінки, дистрофічні зміни внутрішніх органів, виражені зміни крові (анемія, л омбопітопенія). Для термінальної стадії ХМЛ характерний розвиток

I званих бластних кризів - поява в периферичній крові й гасних клітин (до 30-90%), у зв'язку з чим захворювання набуває чер-и гострого лейкозу. Найчастіше в кістковому мозку і периферичній крові їстковий К р З характеризується появою мієлобластів, проте можуть зустрітися і недиференційовані бластні клітини. При каріологічному дослідженні виявляється поліклоновість патологічних клітин. Одночасно відбувається значне пригнічення тромбоцитопоезу, розвивається геморагічний синдром. Зустрічається також лімфобластний варіант бластного кризу (у кістковому мозку та периферичній крові з'являється велика кількість лімфобластів).

Клінічна картина.Клінічні прояви ХМЛ виражаються великими синдромами.

Мієлопроліферативний синдром,в основі якого лежить мієлоїдна проліферація кісткового мозку, включає:

а) загальні симптоми, спричинені інтоксикацією, розростаннями лейкоз
них клітин у кістковому мозку, селезінці та печінці (потливість, слабкість,
зниження маси тіла, тяжкість і біль в області селезінки та печінки), ос-
салгії;

б) збільшення печінки та селезінки;

в) лейкемічні інфільтрати у шкірі;

г) характерні зміни в кістковому мозку та периферичній крові.
Синдром, зумовлений ускладненнями:

а) геморагічний діатез (геморагії та тромбози внаслідок порушення
ня прокоагулянтної та тромбоцитарної ланок гемостазу);

б) гнійно-запальні (пневмонії, плеврити, бронхіти, гнійні
ураження шкіри та підшкірної жирової клітковини), обумовлені різким
зниженням активності імунітету;

в) сечокислий діатез (гіперурикемія внаслідок підвищеного розпаду
гранулоцитів).

Різна вираженість синдромів різних стадіях хвороби обумовлює досить поліморфну клінічну картину. Можна спостерігати хворих, які не пред'являють жодних скарг і цілком працездатних, і хворих з тяжкими ураженнями внутрішніх органів, виснажених, які повністю втратили працездатність.

На І етапі діагностичного пошуку у початковій стадії хвороби хворі можуть пред'являти скарг, і захворювання буде діагностовано наступних етапах. Скарги загального характеру (слабкість, пітливість, зниження маси тіла) можуть бути при різних захворюваннях, тому розглядати їх на I етапі як специфічні для ХМЛ не можна. Лише пізно, при виявленні інших симптомів, що вказують на ХМЛ, вони можуть бути інтерпретовані як вираз мієлопроліферативного син-

1тяжкість і біль у ділянці лівого і правого підреберій зазвичай пояснюється збільшенням селезінки та печінки. У поєднанні зі скаргами загального Pj* KTe pa та болями в кістках вони можуть орієнтувати лікаря на мієлопровід феративне захворювання.

У термінальній стадії хвороби частина скарг може бути обумовлена
виникненням ускладнень: гнійно-запальних, геморагічно
діатезу, сечокислого діатезу. г °

На I етапі можна отримати відомості про зміни гемограми і гт лікування, що було раніше (цитостатичні препарати). Отже, якщо в поле зору лікаря потрапляє хворий, якому вже ставили діагн° ХМЛ, подальший діагностичний пошук значно спрощується. Але з'ясувати у хворих відомості про лікування і неефективність препаратів, що до цього моменту покращують загальний стан, що знижували кількість лейкоцитів. Така інформація дозволить припустити перехід у поліклонову (термінальну) стадію хвороби.

На ІІ етапі діагностичного пошуку можливе отримання відомостей, що дозволяють висловити припущення: 1) характер патологічного процесу, тобто. істоті самого захворювання; 2) про стадію захворювання; 3) про можливі ускладнення.

У розгорнутій та термінальній стадіях виявляються ознаки, що суттєво підтверджують припущення про ХМЛ: блідість шкірних покривів (зумовлена наростаючою анемізацією), шкірні геморагії та інфільтрати (більш характерні для термінальної стадії ХМЛ). Істотною ознакою є спленомегалія (без збільшення лімфатичних вузлів), що поєднується зі збільшенням печінки, що при відповідних скаргах та анамнезі може бути розцінено як прояв мієлопроліферативного синдрому.

При розвитку ускладнень, наприклад, інфаркті селезінки, відзначається різка хворобливість її при пальпації, шум тертя очеревини над селезінкою. Поступово селезінка стає щільною (її маса становить 6-9 кг, спускається нижнім полюсом у малий таз).

Найбільш важливі дані для діагнозу ХМЛ отримують на ІІІ етапі діагностичного пошуку.

У I стадії хвороби в периферичній крові виявляють лейкоцитоз (понад 50 10 9 /л з нейтрофілозом (гранулоцити всіх стадій дозрівання - міє-лоцити, юні, паличкоядерні), еозинофільно-базофільна асоціація. Кількість тромбоцитів не збільшена. невелика кількість бластів - до 1-3%.Кістковий мозок багатий на клітинні елементи з переважанням елементів гранулоцитарного ряду.Кількість еозинофілів, базофілів, гранулоцитів може бути збільшено.

У ІІ стадії кількість лейкоцитів становить 50-500 10 9 /л, збільшено вміст незрілих форм (промієлоцити становлять 20-30 %), бласти становлять до 10 %, тромбоцити знижено або збільшено. У кістковому мозку відзначається виражена багатоклітинність, у лейкограмі зсув ліворуч різко виражений, збільшено вміст промієлоцитів, бластів – близько 10 %

У III стадії кількість лейкоцитів невелика (до 50 10 9 /л), багато незрілих форм, бласти становлять понад 10%, серед них трапляються потворні форми. Кількість тромбоцитів знижено. У кістковому мозку вміст бластів збільшено, еритропоез та тромбоцитопоез пригнічені.

Функціональні властивості лейкоцитів та вміст у них ферментів
змінено: знижено активність лужної фосфатази нейтрофілів, на Р у
шена здатність до фагоцитозу. При пункції збільшеної селезінки | У ь1Х
розгорнутій стадії хвороби виявляється переважання мієлоїд
клітин (що у нормі ніколи не зустрічається). й.

Даний етап виявляється вирішальним в ідентифікації бластного Р _ за: наростання кількості бластних клітин у кістковому мозку та перифер

0 й крові (сумарна кількість бластів і промієлоцитів дорівнює 20% с1С £ліше тоді як поза бластного кризу ця кількість зазвичай не перевищує 10-15%)-

Сиінтиграфія кісток допомагає виявити збільшення плацдарму кро-творіння (дослідження проводять при неясному діагнозі; воно не є обов'язковим для всіх хворих на ХМЛ).

ДіагностикаВиявлення ХМЛ у розгорнутій стадії хвороби не представляє труднощів і ґрунтується на характерних даних аналізу крові, З ультатах дослідження кісткового мозку, збільшенні печінки та селезінки. ^ Діагностичними критеріями захворювання є: . лейкоцитоз більше 20-109/л;

Поява в лейкоцитарній формулі проліферуючих форм (міє-
лобласти та промієлоцити) та дозріваючих гранулоцитів (мієлоцити, ме-

тамієлоцити);

Мієлоїдна проліферація кісткового мозку (за даними мієлограми

та трепанобіопсії);

Зниження активності лужної фосфатази нейтрофілів (менше

Виявлення Ph-хромосоми у кровотворних клітинах;

Розширення «плацдарму» кровотворення (за даними сцинтиграфії

Збільшення розмірів селезінки та печінки.
Диференційна діагностика.ХМЛ слід диференціювати від так

званих лейкемоїдних реакцій, які можуть виникати при низці захворювань (туберкульоз, рак, різні інфекції, ниркова недостатність та ін.). За визначенням А.І. Воробйова, лейкемоїдна реакція - це «зміни в крові та органах кровотворення, що нагадують лейкози та інші пухлини кровотворної системи, але не трансформуються в ту пухлину, на яку вони схожі». При лейкемоїдній реакції спостерігається високий лейкоцитоз, у периферичній крові з'являються незрілі нейтрофіли, проте базофільно-еозинофільна асоціація не виявляється. Диференціальний діагноз ґрунтується на виявленні основного захворювання (рак, туберкульоз та ін.), а також на підвищенні активності лужної фосфатази нейтрофілів (замість її зниження при ХМЛ). При стернальній пункції для лейкемоїдної реакції характерне збільшення вмісту мієлоцитів, проте Ph-хромосома ніколи не виявляється.

Лікування.Основне завдання лікування будь-якого гемобластозу (у тому числі ХМЛ) - ліквідація або придушення росту патологічного клону клітин. Однак стосовно хронічних лейкозів це не означає, що будь-якого хворого, у якого виявляється захворювання системи крові, відразу ж потрібно активно лікувати цитостатичними препаратами, що пригнічують пухлинний ріст.

У початковій стадії хвороби (при хорошому самопочутті, але не
менних змінах у периферичній крові та кістковому мозку)
ми загальнозміцнююча терапія, правильне харчування, дотримання режиму

руда і відпочинку (дуже важливо уникати інсоляції). Хворий має перебувати під наглядом лікаря; періодично (1 раз на 3-6 місяців) необхідно досліджувати периферичну кров.

З появою симптомів прогресування хвороби необхідно
Розводити цитостатичну терапію, при цьому обсяг такого лікування залежить
іт від стадії захворювання. При появі виразних симптомів пухлини
євого зростання (збільшення розмірів селезінки, печінки, а також підвищення

кількості лейкоцитів у порівнянні з попереднім періодом бот ні) проводять так звану первинно-стримуючу терапію. Звичай лікування починають при вмісті лейкоцитів 50-70-10 9 /л. Амбулатоп ° застосовують гідроксимочевину (гідреа) у невисоких дозах (при обов'язковому гематологічному контролі); після досягнення клінічної та/і гематологічної ремісії вирішується питання про підтримуючу терапію

У розгорнутій стадії хвороби обсяг хіміотерапії залежить «групи ризику», яка визначається наявністю несприятливих ознак- ° Т

1) лейкоцитоз більше 20010 9 /л, бластів більше 3%, сума бластів та пп 0 мієлоцитів у крові більше 20 %, кількість базофілів у крові більше 10 %"■

2) зниження гемоглобіну до рівня менше 90 г/л;

3) тромбоцитоз більше 500 10 9 /л або тромбоцитопенію менше 100 10 9 /л-

4) спленомегалія (селезінка пальпується на 10 см нижче реберної дуги та більше);

5) гепатомегалія (печінка пальпується на 5 см нижче реберної дуги ібільше).

Низький ризик – наявність однієї ознаки; проміжний ризик – наявність 2-3 ознак; високий ризик – наявність 4 ознак та більше. При низькому та проміжному ризику спочатку показано монохіміотерапію при високому ризику з самого початку рекомендується поліхіміотерапія.

У розгорнутій стадії проводиться курсова хіміотерапія. Використовують гідреа, але у великих дозах (щодня 2-3 прийоми) під гематологічним контролем: при зниженні кількості лейкоцитів та тромбоцитів дозу препарату зменшують, а при вмісті лейкоцитів 10-20 10 9 /л і тромбоцитів 100-10 9 . Якщо раніше ефективні препарати не роблять дії протягом 3-4 тижнів, слід провести курс лікування іншим цитостатиком. Так, якщо гідреа виявляється неефективною, то призначають мієлосан (бусульфан, мілеран), мієлобромол.

Після курсової хіміотерапії проводиться підтримуюча терапія за схемою, наближеною до схеми первинно-стримуючої терапії. Застосовують препарати, що мали терапевтичний ефект при курсовій хіміотерапії.

Поліхіміотерапія проводиться курсами за високого ступеня ризику, а також у термінальній стадії ХМЛ; при бластному кризі – в обсязі, що відповідає терапії при ОЛ. Використовують препарати, які мають цитостатичну дію на проліферуючі елементи (цитозар, мето-трексат, вінкристин, протипухлинний антибіотик рубоміцину гідрохлорид). Курси поліхіміотерапії короткі (5-14 днів із перервами у 7-10 днів).

В даний час з'явилися принципово нові методи лікування
ня ХМЛ - цитокін а-інтерферон (а-ІФН). Справа в тому, що в процесі
мієлоїдної проліферації мегакаріоцити та тромбоцити виділяють біль
кількість ростових факторів, які самі по собі сприяють
подальшої проліферації мутантних поліпотентних та олігопотентних
стовбурових клітин, а крім того, і стромальних клітин. Все це веде
подальшого прогресування хвороби, а також розвитку фіброзних та
змін у кістковому мозку. Тим часом доведено, що а-ІФН по своєму хі
мічної будови та функціональних властивостей є антагоніст
ростових факторів; він виділяє субстанції, які гальмують стимул
дію мегакаріоцитів на кровотворення і мають антипро-
феративною активністю по відношенню до родоначальних клітин кро ^
творіння; крім того, а-ІФН стимулює протипухлинний імунний ^
Отже, створюються умови для збереження нормальної крові

ня, при цьому а-ІФН не має цитостатичну дію, що яв-Р еН тсЯ "вельми привабливою властивістю, так як відсутній депресив-ля вплив на нормальні клітини кісткового мозку. Н ° На практиці використовують рекомбінантний а-ІФН - реаферон, або

т пон «А», який вводиться внутрішньом'язово або підшкірно в дозах йН 2 до 9 МІ/м 2 в день (за даними різних авторів) протягом 2-6 міс /f МІ = 1 ° 00 ° ° 0 Е Д)" домогтися гематологічної реміс-

і в багатьох хворих. При лікуванні цим препаратом можлива поява "типпоподібного" синдрому - підвищення температури, головний біль, "омота в м'язах, загальне погане самопочуття, проте прийом парацетамолу ^ бенкетує ці явища.

Інтрон «А» іноді комбінують з цитостатичним препаратом – гідреа або цитозин-арабінозидом (цитозаром), що дозволяє покращити результати лікування; 5-річне виживання при лікуванні інтроном «А» 32-89 місяців (у 50% хворих), тоді як при лікуванні мієлосаном цей показник дорівнює 44-48 місяців.

Дуже суттєво, що при лікуванні а-ІФН може наступити не тільки гематологічна, а й цитогенетична ремісія, коли в клітинах крові та кісткового мозку Ph-хромосома взагалі не визначається, що дозволяє говорити не так про ремісію, як про повне одужання від

В даний час основною «подією» у лікуванні ХМЛ є новий препарат – блокатор мутантної тирозинкінази (білок р210) – глівек (STI-571). Препарат призначають у дозі 400 мг/м2 протягом 28 днів. При бластному кризі ХМЛ доза становить 600 мг/(м 2 добу). Застосування препарату призводить до повної ремісії захворювання без ерадикації клону пухлини. В даний час глівек є препаратом вибору при ХМЛ.

При значному збільшенні селезінки іноді здійснюють опромінення рентгенівськими променями, що призводить до зменшення її розмірів.

При гнійно-запальних ускладненнях проводять антибіотикотерапію.

Гемотрансфузії при ХМЛ показані при вираженому анемічному синдромі, який не піддається цитостатичній терапії, або лікуванню препаратами заліза при залізодефіцитному її походженні. Хворих на ХМЛ ставлять на диспансерний облік, проводять періодичні огляди з обов'язковим гематологічним контролем.

Прогноз.Тривалість життя хворих на ХМЛ у середньому становить 3-5 років, у деяких хворих досягає 7-8 років. Тривалість життя після бластного кризу рідко перевищує 12 місяців. Використання інтрану А суттєво змінює прогноз захворювання на краще.

Профілактика.Запобіжних заходів ХМЛ не існує, у зв'язку з чим можна говорити лише про вторинну профілактику хвороби, яка полягає у попередженні загострень хвороби (підтримуюча терапія, виключення інсоляції, простудних захворювань тощо).

Хронічний мієлолейкоз- Пухлинне захворювання крові. Характеризується безконтрольним зростанням і розмноженням усіх паросткових клітин крові, у своїй молоді злоякісні клітини здатні дозрівати до зрілих форм.

Хронічний мієлолейкоз (синонім – хронічний мієлоїдний лейкоз) - Пухлинне захворювання крові. Його розвиток пов'язаний із змінами в одній із хромосом та появою химерного («пошитого» з різних фрагментів) гена, який порушує кровотворення в червоному кістковому мозку.

Під час хронічного мієлолейкозу в крові підвищується вміст особливого різновиду лейкоцитів. гранулоцитів . Вони утворюються в червоному кістковому мозку у величезній кількості і виходять у кров, не встигаючи остаточно дозріти. Одночасно вміст решти видів лейкоцитів знижується.

Деякі факти про поширеність хронічного мієлолейкозу:

Кожне п'яте пухлинне захворювання крові – це хронічний мієлолейкоз.
Серед усіх пухлин крові хронічний мієлолейкоз посідає у Північній Америці та Європі 3 місце, у Японії – 2 місце.
Щорічно у всьому світі хронічний мієлолейкоз виникає у 1 зі 100 000 осіб.
Протягом останніх 50 років поширеність захворювання не змінилася.
Найчастіше хвороба виявляється у людей віком 30 – 40 років.
Чоловіки та жінки хворіють приблизно з однаковою частотою.

Причини хронічного мієлолейкозу

Причини хромосомного порушення, що призводить до хронічного мієлолейкозу, досі недостатньо вивчені.

Вважається, що мають значення такі фактори:

В результаті поломок у хромосомах у клітинах червоного кісткового мозку з'являється молекула ДНК із новою структурою. Утворюється клон злоякісних клітин, які поступово витісняють решту і займають основну частину червоного кісткового мозку. Порочний ген забезпечує три основні ефекти:

Клітини розмножуються неконтрольовано, як ракові.
Для цих клітин перестають працювати природні механізми загибелі.

Вони дуже швидко виходять із червоного кісткового мозку в кров, тому не мають можливості дозріти і перетворитися на нормальні лейкоцити. У крові є багато незрілих лейкоцитів, не здатних справлятися зі своїми звичними функціями.

Фази хронічного мієлолейкозу

Хронічна фаза. У цій фазі перебуває більшість пацієнтів, які звертаються до лікаря (близько 85%). Середня тривалість – 3 – 4 роки (залежить від того, наскільки своєчасно та правильно розпочато лікування). Це стадія відносної стабильности. Пацієнта турбують мінімальні симптоми, на які він може не зважати. Іноді лікарі виявляють хронічну фазу мієлолейкозу випадково при проведенні загального аналізу крові.
Фаза акселерації. Під час цієї фази активність патологічного процесу. Кількість незрілих білих кров'яних тілець у крові починає швидко наростати. Фаза акселерації є перехідною від хронічної до останньої, третьої.
Термінальна фаза. Фінальна стадія хвороби. Виникає при наростанні змін у хромосомах. Червоний кістковий мозок практично повністю замінюється злоякісними клітинами. Під час термінальної стадії пацієнт гине.

Прояви хронічного мієлолейкозу

Симптоми хронічної фази:

Більш рідкісні симптоми хронічної фази мієлолейкозу :

Ознаки, пов'язані з порушенням функції тромбоцитів та білих кров'яних тілець : Різні кровотечі або, навпаки, утворення тромбів.
Ознаки, пов'язані з підвищенням кількості тромбоцитів і, як наслідок, підвищенням згортання крові : порушення кровообігу в головному мозку (головний біль, запаморочення, зниження пам'яті, уваги та ін.), інфаркт міокарда, порушення зору, задишка.

Симптоми фази акселерації

У фазу акселерації ознаки хронічної стадії наростають. Іноді саме в цей час виникають перші ознаки захворювання, які змушують хворого вперше відвідати лікаря.

Симптоми термінальної стадії хронічного мієлолейкозу:

Різка слабкість , значне погіршення загального самопочуття
Тривалі ниючі болі в суглобах та кістках . Іноді можуть бути дуже сильними. Це з розростанням злоякісної тканини в червоному кістковому мозку.
Проливні поти .
Періодичне безпричинне підвищення температури до 38 - 39⁰C, під час якого виникає сильне озноб.
Зниження маси тіла .
Підвищена кровоточивість , поява крововиливів під шкірою. Ці симптоми виникають внаслідок зменшення кількості тромбоцитів та зниженням зсідання крові.
Швидке збільшення розмірів селезінки : живіт збільшується у розмірах, з'являється почуття тяжкості, болю. Це відбувається за рахунок зростання пухлинної тканини в селезінці.

Діагностика захворювання

До якого лікаря слід звертатись за наявності симптомів хронічного мієлолейкозу?

Лікуванням захворювань крові пухлинної природи займається лікар-гематолог. Багато пацієнтів спочатку звертаються до терапевта, який потім відправляє на консультацію до гематолога.

Огляд у кабінеті лікаря

Прийом у кабінеті гематолога здійснюється так:

Розпитування пацієнта . Лікар з'ясовує скарги хворого, уточнює час їх виникнення, ставить інші необхідні питання.
Обмацування лімфатичних вузлів : підщелепних, шийних, пахвових, надключичних та підключичних, ліктьових, пахових, підколінних.
Обмацування живота для визначення збільшення печінки та селезінки. Печінку обмацують під правим ребром у положенні лежачи на спині. Селезінку – у лівій частині живота.

Коли лікар може запідозрити у пацієнта хронічний мієлолейкоз?

Симптоми хронічного мієлолейкозу, особливо на початкових стадіях, неспецифічні вони можуть зустрічатися при багатьох інших захворюваннях. Тому лікар не може припустити діагноз лише на підставі огляду та скарг пацієнта. Зазвичай підозра виникає за даними одного з двох досліджень:

Загальний аналіз крові . У ньому виявляють підвищену кількість лейкоцитів та велику кількість їх незрілих форм.
УЗД живота . Виявляється збільшення розмірів селезінки.

Як здійснюється повне обстеження при підозрі на хронічний мієлолейкоз?

Назва дослідження	Опис	Що виявляє?
Загальний аналіз крові	Рутинне клінічне дослідження виконується при підозрі на будь-які захворювання. Загальний аналіз крові допомагає визначити загальний вміст лейкоцитів, їх окремих різновидів, незрілих форм. Кров для аналізу беруть із пальця чи вени в ранковий час.	Результат залежить від фази захворювання. Хронічна фаза: поступове збільшення вмісту лейкоцитів у крові за рахунок гранулоцитів; поява незрілих форм лейкоцитів; збільшення кількості тромбоцитів. Фаза акселерації: вміст лейкоцитів у крові продовжує наростати; частка незрілих білих кров'яних тілець зростає до 10 - 19%; вміст тромбоцитів може бути підвищеним чи зниженим. Термінальна фаза: кількість незрілих лейкоцитів у крові збільшується понад 20%; зниження кількості тромбоцитів;
Пункція та біопсія червоного кісткового мозку	Червоний кістковий мозок – головний кровотворний орган людини, що у кістках. Під час дослідження за допомогою спеціальної голки одержують його невеликий фрагмент та направляють до лабораторії для дослідження під мікроскопом. Проведення процедури: Пункція червоного кісткового мозку проводиться у спеціальному кабінеті з дотриманням правил асептики та антисептики. Лікар проводить місцеве знеболювання – обколює місце пункції анестетиком. У кістку вводять спеціальну голку з обмежувачем, щоби вона проникла на потрібну глибину. Голка для пункції порожнисті всередині, як голка від шприца. До неї набирають невелику кількість тканини червоного кісткового мозку, яку відправляють до лабораторії для дослідження під мікроскопом. Для пункції вибирають кістки, що знаходяться неглибоко під шкірою.: грудина; крила тазових кісток; п'яткова кістка; головка великогомілкової кістки; хребці (рідко).	У червоному кістковому мозку виявляється приблизно та ж картина, що й у загальному аналізі крові: різке збільшення кількості клітин-попередниць, що дають початок лейкоцитам.
Цитохімічне дослідження	При додаванні до зразків крові та червоного кісткового мозку спеціальних барвників з ними можуть вступити в реакцію деякі речовини. На цьому ґрунтується проведення цитохімічного дослідження. Воно допомагає встановити активність певних ферментів та служить для підтвердження діагнозу хронічного мієлолейкозу, допомагає відрізнити його від інших видів лейкозів.	При хронічному мієлоїдному лейкозі цитохімічне дослідження виявляє зниження у гранулоцитах активності особливого ферменту – *лужної фосфатази* .
Біохімічний аналіз крові	При хронічному мієлолейкозі змінюється вміст деяких речовин у крові, що є непрямою діагностичною ознакою. Забір крові для проведення аналізу здійснюють з вени натще, зазвичай у ранкові години.	Речовини, вміст яких у крові підвищено при хронічному мієлолейкозі: вітамін B 12; ферменти лактатдегідрогеназу; транскобаламін; сечова кислота.
Цитогенетичне дослідження	Під час цитогенетичного дослідження вивчають весь геном (набір хромосом та генів) людини. Для дослідження використовують кров, яку беруть із вени у пробірку та відправляють до лабораторії. Результат зазвичай буває готовий за 20 – 30 днів. У лабораторії використовують спеціальні сучасні випробування, під час яких виявляють різні ділянки молекули ДНК.	При хронічному мієлоїдному лейкозі під час цитогенетичного дослідження виявляють хромосомне порушення, яке було названо *філадельфійською хромосомою* . У клітинах пацієнтів відбувається скорочення хромосоми №22. Втрачена ділянка приєднується до хромосоми №9. У свою чергу фрагмент хромосоми №9 приєднується до хромосоми №22. Відбувається обмін, в результаті якого гени починають працювати неправильно. В результаті виникає мієлолейкоз. Також виявляють інші патологічні зміни з боку хромосоми №22. За їх характером можна частково будувати висновки про прогноз захворювання.
УЗД органів черевної порожнини.	Ультразвукове дослідження застосовується у пацієнтів з мієлолейкозом для виявлення збільшення печінки та селезінки. УЗД допомагає відрізнити лейкоз від інших захворювань.

Лабораторні показники

Загальний аналіз крові

Лейкоцити:значно підвищено від 30,0 10 9 /л до 300,0-500,0 10 9 /л
Зсув лейкоцитарної формули вліво:переважають молоді форми лейкоцитів (промієлоцити, мієлоцити, метамієлоцити, бластні клітини)
Базофілі:підвищено кількість 1% і більше
Еозинофіли:підвищений рівень, понад 5%

Тромбоцити: в нормі або підвищено

Біохімічний аналіз крові

Лужна фосфатаза лейкоцитів знижена чи відсутня.

Генетичне дослідження

При генетичному аналізі крові виявляється аномальна хромосома (філадельфійська хромосома).

Симптоми

Прояв симптомів залежить від фази захворювання.
І фаза (хронічна)

Тривалий час без симптомів (від 3 місяців до 2 років)
Тяжкість у лівому підребер'ї (через збільшення селезінки, що стоїть рівень лейкоцитів, то більше вписувалося її розміри).
Слабкість
Зниження працездатності
Пітливість
Втрата у вазі

Можливий розвиток ускладнень (інфаркт селезінки, набряк сітківки, пріапізм).

інфаркт селезінки - гострі болі в лівому підребер'ї, температура 37,5 -38,5 ° C, іноді нудота і блювання, дотики до селезінки болючі.

Пріапізм - хвороблива, надмірно тривала ерекція.

II фаза (прискорення)
Дані симптоми це провісники важкого стану (бластного криза), що з'являються за 6-12 місяців до його початку.

Знижується ефективність ліків (цитостатиків)
Розвивається анемія
Збільшується відсоток бластних клітин у крові
Погіршується загальний стан
Збільшується селезінка

III фаза (гостра чи бластного криза)

Симптоми відповідають клінічній картині при гострому лейкозі ( див. Гострий лімфолейоз).

Як лікують мієлолейкоз?

Ціль лікуваннязнизити зростання пухлинних клітин та зменшити розміри селезінки.

Лікування захворювання має бути розпочато відразу після того, як встановлено діагноз. Від якості та своєчасності терапії багато в чому залежить прогноз.

Лікування включає різні методи: хіміотерапія, променева терапія, видалення селезінки, пересадка кісткового мозку.

Лікування ліками

Хіміотерапія

Класичні препарати:Мієлосан (Мілеран, Бусульфан), Гідроксіуреа (Гідреа, Літалір), Цитозар, 6-меркаптопурні, альфа-інтерферон.
Нові препарати:Глівек, Спрайсел.

Лікарські препарати, що застосовуються при хронічному мієлолейкозі

*Назва*	*Опис*
Препарати гідроксимочевини: гідроксиуреа; гідроксикарбамід; гідреа.	Як діє препарат: Гідроксимочевина – хімічна сполука, здатна пригнічувати синтез молекул ДНК у пухлинних клітинах. Коли можуть призначити: При хронічному мієлолейкозі, що супроводжується значним підвищенням кількості лейкоцитів у крові. Як призначають: Препарат випускають як капсул. Лікар призначає пацієнту їх прийом відповідно до обраного режиму дозування. Можливі побічні ефекти: розлади травлення; алергічні реакції на шкірі (плями, свербіж); запалення слизової оболонки рота (рідко); анемія та зниження згортання крові; порушення роботи нирок та печінки (рідко). Зазвичай, після припинення прийому препарату всі побічні ефекти проходять.
Глівек (іматініба мезилат)	Як діє препарат: Препарат пригнічує зростання пухлинних клітин та посилює процес їхньої природної загибелі. Коли можуть призначати: у фазу акселерації; у термінальну фазу; під час хронічної фази, якщо лікування *інтерфероном* (див. нижче) не дає ефекту. Як призначають: Препарат випускається як таблеток. Схему застосування та дозування вибирає лікар. Можливі побічні ефекти: Побічні ефекти препарату оцінити складно, оскільки пацієнти, які його приймають, зазвичай мають виражені порушення з боку різних органів. За статистикою препарат доводиться скасовувати через ускладнення досить рідко: нудота та блювання; рідкий стілець; біль у м'язах і м'язові судоми. Найчастіше лікарям вдається впоратися із цими проявами досить легко.
Інтерферон-альфа	Як діє препарат: Інтерферон-альфа підвищує імунні сили організму та пригнічує ріст ракових клітин. Коли призначають: Зазвичай інтерферон-альфа використовують для тривалої підтримуючої терапії після того, як кількість лейкоцитів у крові нормалізувалася. Як призначають: Препарат застосовується як розчинів для ін'єкцій, вводиться внутрішньом'язово. Можливі побічні ефекти: Інтерферон має досить велику кількість побічних ефектів, і з цим пов'язані певні складності в його застосуванні. При правильному призначенні препарату та постійному контролі стану пацієнта ризик виникнення небажаних ефектів можна звести до мінімуму: симптоми, що нагадують грип; зміни в аналізі крові: препарат має деяку токсичність щодо крові; зниження маси тіла; депресія; неврози; розвиток аутоімунних патологій.

Пересадка кісткового мозку

Пересадка кісткового мозку дає можливість повністю одужати хворим на хронічний мієлолейкоз. Ефективність пересадки вище в хронічній фазі захворювання, в решті фаз набагато нижче.

Трансплантація червоного кісткового мозку є найефективнішим методом лікування хронічного мієлоїдного лейкозу. Більш ніж у половини пацієнтів, яким було здійснено пересадку, настає стійке покращення протягом 5 років і довше.

Найчастіше одужання відбувається у тому випадку, коли червоний кістковий мозок пересаджують хворому молодше 50 років у хронічну фазу захворювання.

Етапи трансплантації червоного кісткового мозку:

Пошук та підготовка донора. Найкращим донором стовбурових клітин червоного кісткового мозку є близький родич хворого: близнюк, брат, сестра. Якщо близьких родичів немає або вони не підходять, шукають донора. Проводять низку тестів у тому, щоб переконатися, що донорський матеріал приживеться у тілі пацієнта. Сьогодні у розвинених країнах створено великі банки донорів, у яких перебувають десятки тисяч донорських зразків. Це дає шанс швидше знайти відповідні стовбурові клітини.
Підготовка пацієнта. Зазвичай, цей етап триває від тижня до 10 днів. Проводять променеву терапію та хіміотерапію для знищення якомога більшої кількості пухлинних клітин, запобігання відторгненню донорських клітин.
Власне пересадка червоного кісткового мозку. Процедура подібна до переливання крові. У вену пацієнта заводять катетер, через який кров уводять стовбурові клітини. Вони якийсь час циркулюють у кровотоку, а потім осідають у кістковому мозку, приживаються там і починають працювати. Для запобігання відторгненню донорського матеріалу лікар призначає протизапальні та протиалергічні засоби.
Зниження імунітету. Донорські клітини червоного кісткового мозку не можуть прижитися та почати функціонувати миттєво. Для цього потрібен час, зазвичай 2 – 4 тижні. Протягом цього терміну у хворого сильно знижено імунітет. Його поміщають у стаціонар, повністю захищають від контакту з інфекціями, призначають антибіотики та протигрибкові засоби. Цей період є одним із найскладніших. Сильно підвищується температура тіла, в організмі можуть активуватись хронічні інфекції.
Приживлення донорських стовбурових клітин. Самопочуття пацієнта починає покращуватись.
Відновлення. Протягом кількох місяців чи років функція червоного кісткового мозку продовжує відновлюватись. Поступово пацієнт одужує, відновлюється його працездатність. Але він все ще має бути під наглядом лікаря. Іноді новий імунітет не може впоратися з деякими інфекціями, у цьому випадку приблизно через рік після пересадки кісткового мозку роблять щеплення.

Променева терапія

Проводиться у разі відсутності ефекту від хіміотерапії та при збільшеній селезінці після прийому медикаментів (цитостатиків). Метод вибору у разі розвитку локальної пухлини (гранулоцитарна саркома).

У якій фазі захворювання застосовується променева терапія?

Променева терапія використовується у розгорнутій стадії хронічного мієлолейкозу, яка характеризується ознаками:

Значне розростання пухлинної тканини у червоному кістковому мозку.
Зростання пухлинних клітин в трубчастих кістках 2 .
Сильне збільшення печінки та селезінки.

Як проводять променеву терапію при хронічному мієлолейкозі?

Застосовується гамма-терапія - опромінення області селезінки гамма-променями. Основне завдання – знищити чи припинити зростання злоякісних пухлинних клітин. Променеву дозу і режим опромінення визначає лікар.

Видалення селезінки (спленектомія)

Видалення селезінки використовується рідко за обмеженими показаннями (інфаркт селезінки, тромбоцитопенія, виражений дискомфорт у животі).

Операцію зазвичай проводять у термінальну фазу захворювання. Разом із селезінкою з організму видаляють велику кількість пухлинних клітин, тим самим полегшуючи перебіг захворювання. Після операції зазвичай збільшується ефективність медикаментозної терапії.

Які основні показання до операції?

Розрив селезінки.
Загроза розриву селезінки.
Значне збільшення органу у розмірах, що призводить до сильного дискомфорту.

Очищення крові від надлишкової кількості лейкоцитів (лейкаферез)

При високих рівнях лейкоцитів (500,0 · 10 9 /л і вище), можуть використовувати лейкаферез для запобігання ускладненням (набряк сітківки, пріапізм, мікротромбози).

При розвитку бластного кризу лікування буде таким же, як при гострих лейкозах (див. гострий лімфолейкоз).

Лейкоцитаферез – лікувальна процедура, що нагадує плазмаферез (Очищення крові). У пацієнта беруть певну кількість крові та пропускають через центрифугу, в якій вона очищається від пухлинних клітин.

У якій фазі захворювання проводять лейкоцитаферез?
Так само, як і променеву терапію, лейкоцитаферез проводять під час розгорнутої стадії мієлолейкозу. Нерідко його застосовують у випадках, коли відсутня ефект від застосування лікарських засобів. Іноді лейкоцитаферез доповнює медикаментозну терапію.

Мазок крові пацієнта з хронічним мієлолейкозом

Хронічний мієлолейкоз (ХМЛ) - злоякісне новоутворення кровотворної тканини, що супроводжується прогресуючою проліферацією незрілих гранулоцитів. Захворювання спочатку має млявий характер, поступово перетікаючи в стадію загострення з вираженою симптоматикою та утворенням системних порушень. Є однією з найнебезпечніших та найменш інвалідних хвороб.

ХМЛ - перше онкологічне захворювання, у якого визначено зв'язок між розвитком канцерогенезу та мутацією в гені. Характерна аномалія заснована на транслокації 9-ї та 22-ї хромосом, тобто ділянки даних хромосом змінюються місцями, утворюючи аберантну хромосому. Виявлена хромосома, що мутувала, дослідниками з Філадельфії, тому вона отримала назву філадельфійська або Ph-хромосома.

Вивчення Ph-хромосоми та її впливу дозволило розробити новий засіб придушення онкологічних процесів, завдяки якому тривалість життя пацієнтів значно збільшилася. Проте хвороба досі залишається невиліковною. Число первинних ХМЛ діагностується у 1,5:100 000 населення на рік, пік захворюваності припадає на вік 30-50 років, 30% ХМЛ виявляється у осіб віком від 60 років, у дітей захворювання діагностується менш ніж у 5% випадків.

Причини розвитку

Негативно впливають на кровотворення отрутохімікати.

Захворювання відоме науці з 1811 року, але досі фактори, які провокують мутацію в гені, визначити не вдалося. Існує ряд причин, що сприяють розвитку патології:

радіоактивне опромінення, у тому числі при променевій терапії;
хіміотерапія інших онкологічних захворювань;
ряд генетичних захворювань, що характеризуються хромосомною аномалією (наприклад, синдром Дауна);
взаємодія із хімічними сполуками (нафтопродукти, пестициди).

Патогенез хронічного мієлолейкозу

Гібридний ген BCR-ABL 1, утворений внаслідок транслокації хромосом, продукує синтез білка BCR-ABL. Даний білок є тирозинкіназою, яка в нормі сприяє передачі сигнальних імпульсів для росту клітини. Створена шляхом мутації тирозинкіназу стає активним фактором проліферації клітин, вони починають ділитися та поширюватися вже незалежно від факторів росту. Відбувається процес створення клонів клітини, що мутувала.

Безконтрольний поділ супроводжується порушенням апоптозу - запрограмованої загибелі клітин. Також гібридна тирозинкіназа пригнічує природні функції відновлення в молекулах ДНК, створюючи передумови для подальших мутацій, що посилює патологічний процес.

Клітини, що розмножуються, є незрілими, бластними попередниками повноцінних елементів крові. Поступово бластні клітини витісняють функціональні еритроцити, тромбоцити та лейкоцити. Додаються порушення та інших хромосомах, що запускає прискорений процес руйнації організму загалом.

Стадії хронічного мієлолейкозу

Бластний криз - одна зі стадій мієлолейкозу

Хронічна< 15% бластных клеток. Обычно стадия длится несколько лет. Признаки заболевания нередко обнаруживаются лишь в результатах общего анализа крови. Выявляется ХМЛ на этой стадии более чем у 80% пациентов. Мутировавшая клетка ещё контролируется геном BCR-ABL, способность к дифференцировке сохранена, а здоровые клетки функционируют в естественном режиме.
Прогресуюча (акселерація) - 15 - 29% бластних клітин. Прискорений процес поширення незрілих клітин скорочує медіану тривалість життя до року. Розвивається тромбоцитопенія, зростає кількість лейкоцитів, з'являються ознаки резистентності до терапії. На цій стадії патологія виявляється у 10-12% хворих. Пухлинні клітини починають пригнічувати здорові, втрачають зв'язок із мікрооточенням, активно переміщаються з кісткового мозку в кровоносне русло. Починають зароджуватися наступні мутації у хромосомах.
Бластний криз -> 30% бластних клітин. Стадія характеризується агресивним характером клітин, що мутували, стан пацієнта різко погіршується. Додаткові аномалії як у гені BCR-ABL, так і в геномі в цілому провокують ланцюг патологічних реакцій, які вже практично не піддаються лікуванню. На цьому етапі можуть уражатися тканини внутрішніх органів, шкірні покриви та слизові оболонки, мієлоїдні клітини перетворюються на саркому.

Симптоми та ознаки

Геморагічний синдром

Ознаки ХМЛ стають помітними ближче до прогресуючої стадії.

Симптоми пухлинної інтоксикації: зниження маси тіла, швидка стомлюваність, хвилеподібне підвищення температури, свербіж шкіри, нудота, суглобові болі.
Симптоми пухлинної проліферації - збільшення селезінки та печінки, біль у лівому підребер'ї, ураження шкірних покривів.
Анемічний синдром - запаморочення, виражена блідість, прискорене серцебиття, відчуття нестачі повітря.
Геморагічний синдром - схильність до кровоточивості слизових оболонок, висипання у вигляді червоних точок, тривала кровотеча при незначних порізах.

Діагностика захворювання

Один із методів діагностики захворювання – рентгенологічний.

Діагностика ХМЛ включає:

Первинний огляд пацієнта з вивченням анамнезу, скарг, а також дослідження за допомогою пальпації розмірів селезінки та печінки.
Загальний аналіз крові виявляє число та характеристики формених елементів крові.
Біохімічний аналіз проводиться визначення рівня білірубіну, електролітів, глюкози, ЛДГ, АСТ, АЛТ.
Гістологічне дослідження кісткового мозку визначає скупчення бластних клітин.
Цитогенетичний аналіз виявляє транслокацію хромосом.
На 3 стадії проводиться імунофенотипування для ідентифікації бластних клітин.
Метод генного секвенування застосовується виявлення генних мутацій.
Проводиться УЗД внутрішніх органів, насамперед селезінки та печінки.
Додатково призначають рентгенографію органів грудної клітки, ЕКГ, ехокардіографію, ІФА на маркери різних захворювань, коагулограму та інші дослідження.

Лікування

Основа лікування - інгібітори тирозинкінази

Терапія ХМЛ в даний час заснована на застосуванні інгібіторів тирозинкінази. Засіб I покоління іматиніб блокує діяльність гібридної тирозинкінази, проникаючи в «кишеню» білка BCR-ABL. Створення іматинібу зробило прорив у лікуванні ХМЛ завдяки своїй ефективності. Однак нерідко у пацієнтів виникає стійкість до препарату, що спричинило створення інгібіторів II покоління. Поєднання з іншими методами лікування дозволяє досягти високих показників у покращенні якості та тривалості життя.

Вибір препарату та доза визначаються залежно від стадії ХМЛ та ризику побічних ефектів. Зазвичай лікування починається з прийому іматинібу у дозі 400 мг/день при початковій стадії, 600 мг/день при наступних стадіях, потім дозу можуть збільшувати або знижувати. Різні аберації в генах обумовлюють низьку чутливість до препаратів, тому пацієнту можуть міняти інгібітори на інші.

Трансплантація кісткового мозку

Терапія препаратами інтерферону призначається зазвичай у 1-й стадії ХМЛ, оскільки не має ефективності при наступних.

Для зменшення маси пухлини та за відсутності результату в лікуванні інгібіторами проводиться хіміотерапія. У стадії бластного кризу використовується поліхіміотерапія аналогічно до лікування гострого лейкозу.

Променева терапія може бути призначена у разі вираженої спленомегалії. При ризику розриву селезінки проводять спленектомію.

На сьогоднішній день продовжуються дослідження для створення ще досконалішого препарату. Російськими вченими за допомогою фонду «Сколково» проводяться клінічні випробування інгібітора ІІІ покоління, який має перевершити попередні за своєю ефективністю.

Профілактика та прогноз

Прогноз захворювання визначає лікар

Причину утворення ХМЛ не встановлено, тому профілактикою є заходи щодо уникнення контактів із канцерогенними речовинами, впливу радіоактивного опромінення.

Прогноз визначається стадією та тяжкістю хвороби. Одна з прогностичних моделей (Kantarjian H.M.) включає фактори:

похилого віку пацієнта при постановці діагнозу;
концентрація бластних клітин у крові ≥ 3%, у кістковому мозку ≥ 5%;
концентрація базофілів ≥ 7%;
концентрація тромбоцитів ≥ 700*109/л;
виражена спленомегалія.

Дана модель розроблена для початкової фази ХМЛ, якщо в наявності ≥ 3 ознак прогноз несприятливий, наступні фази розглядаються як «завжди несприятливі». Однак кожен випадок ХМЛ індивідуальний, відомі пацієнти з тривалістю життя понад 30 років у хронічній стадії. У середньому при своєчасному лікуванні інгібіторами тирозинкінази 70-80% хворих живуть більше 10 років. При переході хвороби в прогресуючу фазу виживання знижується в 3 - 4 рази, при бластному кризі, як і раніше, становить до 6 місяців.

Визначення.Хронічний мієлолейкоз – мієлопроліферативне захворювання з формуванням пухлинного кістково-мозкового клону клітин попередників, здатних диференціюватися до зрілих гранулоцитів переважно нейтрофілів.

МКБ10:С92.1 - Хронічний мієлоїдний лейкоз.

Етіологія.Етіологічним фактором захворювання може бути інфекція латентним вірусом. Пусковим фактором, що розкриває антигени латентного вірусу, можуть бути іонізуюча радіація, токсичні впливи. З'являється хромосомна аберація – так звана філадельфійська хромосома. Вона є результатом реципрокної транслокації частини довгого плеча 22 хромосоми на 9 хромосому. У 9 хромосомі знаходиться протоонкоген abl, а в 22 хромосомі протоонкоген c-sis, що є клітинним гомологом вірусу саркоми мавп (вірус-трансформуючий ген), а також ген bcr. Філадельфійська хромосома з'являється у всіх клітинах крові за винятком макрофагів та Т-лімфоцитів.

Патогенез.Внаслідок впливу етіологічного та запускаючого факторів у кістковому мозку з'являється пухлинний клон із клітини-попередника, здатний диференціюватися до зрілих нейтрофілів. Пухлинний клон поширюється в кістковому мозку, витісняючи нормальні паростки кровотворення.

У крові утворюється безліч нейтрофілів, порівнянна з кількістю еритроцитів - білокрів'я. Однією з причин гіперлейкоцитозу є виключення генів bcr та abl, що належать до філадельфійської хромосоми, що спричиняє затримку остаточного завершення розвитку нейтрофілів з експресією на їхній мембрані антигенів апоптозу (природної смерті). Фіксовані макрофаги селезінки повинні розпізнавати ці антигени і видаляти з крові старі клітини, що відслужили свій термін.

Селезінка не справляється з темпом руйнування нейтрофілів з пухлинного клону, у результаті формується спочатку компенсаторна спленомегалія.

У зв'язку з метастазуванням, виникають осередки пухлинного кровотворення у шкірі, інших тканинах та органах. Лейкемічна інфільтрація селезінки сприяє ще більшому її збільшенню. У величезній селезінці інтенсивно руйнуються нормальні еритроцити, лейкоцити, тромбоцити. Це одна з провідних причин виникнення гемолітичної анемії та тромбоцитопенічної пурпури.

Мієлопроліферативна пухлина в процесі свого розвитку та метастазування піддається мутаціям і перетворюється з моноклонової на багатоклонову. Про це свідчить поява у крові клітин з іншими, крім філадельфійської хромосоми, абераціями у каріотипі. Через війну формується неконтрольований пухлинний клон бластних клітин. Виникає гострий лейкоз. Лейкемічна інфільтрація серця, легенів, печінки, нирок, прогресуюча анемія, тромбоцитопенія виявляються не сумісними з життям, і хворий гине.

Клінічна картина.Хронічний мієлолейкоз проходить у своєму клінічному розвитку 3 стадії: початкову, розгорнуту доброякісну (моноклонову) та термінальну злоякісну (поліклонову).

початкова стадіявідповідає мієлоїдній гіперплазії кісткового мозку у поєднанні з невеликими змінами периферичної крові без ознак інтоксикації. Захворювання на цій стадії не проявляється будь-якими клінічними симптомами і часто залишається непоміченим. Тільки в поодиноких випадках хворі можуть відчувати тупі, ниючі болі в кістках, а іноді й у лівому підребер'ї. Хронічний мієлолейкоз на початковій стадії може бути розпізнаним при випадковому виявленні безсимптомного лейкоцитозу з подальшим виконанням стернальної пункції.

При об'єктивному дослідженні початковій стадії може бути виявлено невелике збільшення селезінки.

Розгорнута стадіявідповідає періоду моноклонової проліферації пухлини з помірним метастазуванням (лейкемічною інфільтрацією) поза кістковим мозком. Характеризується скаргами хворих на прогресуючу загальну слабкість, пітливість. Втрачається маса тіла. З'являється схильність до затяжних простудних захворювань. Турбують біль у кістках, у лівому боці області селезінки, збільшення якої хворі помічають самі. У деяких випадках можливий затяжний субфебрилітет.

При об'єктивному дослідженні виявляється виражена спленомегалія. Орган може займати до половини об'єму черевної порожнини. Селезінка щільна, безболісна, а при вкрай вираженій спленомегалії – чутлива. При інфаркті селезінки раптово з'являється інтенсивний біль у лівій половині живота, шум тертя очеревини над зоною інфаркту, підвищується температура тіла.

При натисканні рукою на грудину хворий може відчувати різкий біль.

Найчастіше виявляється помірна гепатомегалія, обумовлена лейкемічною інфільтрацією органу.

Можуть з'являтися симптоми ураження інших органів: виразкова хвороба шлунка та дванадцятипалої кишки, міокардіодистрофія, плеврит, пневмонії, лейкозна інфільтрація та/або крововилив у сітківку очей, порушення менструального циклу у жінок.

Надмірне утворення сечової кислоти при розпаді ядер нейтрофілів часто призводить до формування уратного каміння в сечових шляхах.

Термінальна стадіявідповідає періоду поліклонової гіперплазії кісткового мозку з множинним метастазування різних клонів пухлини в інші органи і тканини. Вона поділяється на фазу мієлопроліферативної акселерації та бластний криз.

Фазу мієлопроліферативної акселераціїможна охарактеризувати як різко виражене загострення хронічного мієлолейкозу. Усі суб'єктивні та об'єктивні симптоми захворювання посилюються. Постійно турбують сильний біль у кістках, суглобах, у хребті.

У зв'язку з лейкемоїдною інфільтрацією виникають тяжкі ураження серця, легень, печінки, нирок.

Збільшена селезінка може займати до 2/3 об'єму черевної порожнини. На шкірі з'являються лейкеміди - плями рожевого або коричневого кольору, що злегка піднімаються над поверхнею шкіри, щільні, безболісні. Це пухлинні інфільтрати, що складаються з бластних клітин та зрілих гранулоцитів.

Виявляються збільшені лімфовузли, у яких розвиваються солідні пухлини типу сарком. Вогнища саркоматозного росту можуть виникати не тільки в лімфовузлах, але й у будь-якому іншому органі, кістках, що супроводжується відповідною клінічною симптоматикою.

Виникає схильність до підшкірних крововиливів – тромбоцитопенічна пурпура. З'являються ознаки гемолітичної анемії.

У зв'язку з різким збільшенням вмісту лейкоцитів у крові, що нерідко перевищує рівень у 1000*10 9 /л (справжнє «білокровість»), може сформуватися клінічний синдром гіперлейкоцитозу з задишкою, ціанозом, ураженням центральної нервової системи, що виявляється психічними розладами, порушеннями зору зорового нерва.

Бластний кризє різким загостренням хронічного мієлолейкозу і за клініко-лабораторними даними є гострий лейкоз.

Хворі перебувають у важкому стані, виснажені, важко повертаються в ліжку. Їх турбують сильні болі в кістках, хребті, виснажлива лихоманка, зливи. Шкіра блідо-синюшна з різнокольоровими синцями (тромбоцитопенічна пурпура), рожевими або коричневими осередками лейкемід. Буває помітною іктеричність склер. Може сформуватися синдром Світу: гострий нейтрофільний дерматоз із високою лихоманкою. Дерматоз характеризується болючими ущільненнями, іноді великими вузлами на шкірі обличчя, рук, тулуба.

Периферичні лімфовузли збільшені, кам'янистої густини. Селезінка та печінка збільшені до максимально можливих розмірів.

В результаті лейкемічної інфільтрації виникають тяжкі ураження серця, нирок, легень із симптомами серцевої, ниркової, легеневої недостатності, що і призводить хворого до загибелі.

Діагностика

У початкову стадію захворювання:

Загальний аналіз крові: кількість еритроцитів та гемоглобіну нормальна або незначно знижена. Лейкоцитоз до 15-30 * 109/л зі зсувом лейкоцитарної формули вліво до мієлоцитів і промієлоцитів. Відзначаються базофілія, еозинофілія, помірний тромбоцитоз.

Біохімічне дослідження крові: підвищений рівень сечової кислоти.

Стернальний пунктат: підвищений вміст клітин гранулоцитарної лінії з переважанням юних форм. Кількість бластів не перевищує верхнього кордону норми. Збільшено кількість мегакаріоцитів.

У розгорнуту стадію захворювання:

Загальний аналіз крові: помірно знижений вміст еритроцитів, гемоглобіну, кольоровий показник у одиниці. Виявляються ретикулоцити, поодинокі еритрокаріоцити. Лейкоцитоз від 30 до 300 * 109/л і вище. Різкий зсув лейкоцитарної формули вліво до мієлоцитів та мієлобластів. Збільшено кількість еозинофілів та базофілів (еозинофільно-базофільна асоціація). Знижено абсолютний вміст лімфоцитів. Тромбоцитоз, що досягає 600-1000 * 109/л.

Гістохімічне дослідження лейкоцитів: у нейтрофілах різко знижено вміст лужної фосфатази.

Біохімічне дослідження крові: підвищений рівень сечової кислоти, кальцію, знижено вміст холестерину, підвищено активність ЛДГ. Може підвищуватися рівень білірубіну внаслідок гемолізу еритроцитів у селезінці.

Стернальний пунктат: мозок із великим вмістом клітин. Значно збільшено кількість клітин гранулоцитарних ліній. Бластів трохи більше 10%. Багато мегакаріоцитів. Кількість еритрокаріоцитів помірно знижено.

Цитогенетичний аналіз: у мієлоїдних клітинах крові, кісткового мозку, селезінки виявляється філадельфійська хромосома. Цей маркер відсутній у Т-лімфоцитах та макрофагах.

У термінальну стадію захворювання на фазу мієлопроліферативної акселерації:

Загальний аналіз крові: значне зниження вмісту гемоглобіну та еритроцитів у поєднанні з анізохромією, анізоцитозом, пойкілоцитозом. Можуть виявлятися поодинокі ретикулоцити. Нейтрофільний лейкоцитоз, що досягає 500-1000 * 109/л. Різке зрушення лейкоцитарної формули вліво до бластів. Кількість бластів може досягати 15%, але лейкемічний провал відсутня. Різко підвищено вміст базофілів (до 20%) та еозинофілів. Знижено вміст тромбоцитів. Виявляються функціонально неповноцінні мегатромбоцити, фрагменти ядер мегакаріоцитів.

Стернальний пунктат: значно більш ніж у розгорнутій стадії пригнічений еритроцитарний паросток, збільшено вміст мієлобластних клітин, еозинофілів та базофілів. Зменшено кількість мегакаріоцитів.

Цитогенетичний аналіз: у мієлоїдних клітинах виявляється специфічний маркер хронічного мієлолейкозу – філадельфійська хромосома. З'являються інші хромосомні аберації, що свідчить про появу нових клонів пухлинних клітин.

Результати гістохімічного дослідження гранулоцитів, біохімічні параметри крові такі ж, як і розгорнуту стадію захворювання.

У термінальну стадію захворювання на фазу бластного кризу:

Загальний аналіз крові: глибоке падіння вмісту еритроцитів та гемоглобіну з повною відсутністю ретикулоцитів. Невеликий лейкоцитоз чи лейкопенія. Нейтропенія. Іноді базофілія. Багато бластів (понад 30%). Лейкемічний провал: у мазку зрілі нейтрофіли та бласти, а проміжні дозрівні форми відсутні. Тромбоцитопенія.

Стернальний пунктат: зменшено кількість зрілих гранулоцитів, клітин еритроцитарної та мегакаріоцитарної ліній. Збільшено кількість бластних клітин, у тому числі аномальних із збільшеними, деформованими ядрами.

У гістологічних препаратах лейкемід шкіри виявляються бластні клітини.

Узагальнені критерії клініко-лабораторної діагностики хронічного мієлолейкозу:

Нейтрофільний лейкоцитоз у периферичній крові понад 20*109/л.

Присутність у лейкоцитарній формулі проліферуючих (мієлоцити, промієлоцити) та дозріваючих (мієлоцити, метамієлоцити) гранулоцитів.

Еозинофільно-базофільна асоціація.

Мієлоїдна гіперплазія кісткового мозку.

Зниження активності лужної фосфатази нейтрофілів.

Виявлення філадельфійської хромосоми у клітинах крові.

Спленомегалія.

Калініко-лабораторні критерії оцінки груп ризику, необхідні вибору оптимальної тактики лікування розгорнутої стадії хронічного мієлолейкозу.

У периферичній крові: лейкоцитоз понад 200 * 109/л, бластів менше 3%, сума бластів і промієлоцитів більше 20%, базофілів більше 10%.

Тромбоцитоз більше 500*109/л або тромбоцитопенія менше 100*109/л.

Гемоглобін менше 90 г/л.

Спленомегалія - нижні полюси селезінки на 10 см нижче лівої реберної дуги.

Гепатомегалія – передній край печінки нижче за праву реберну дугу на 5 см і більше.

Низький ризик – наявність однієї з ознак. Проміжний ризик – 2-3 ознаки. Високий ризик – 4-5 ознак.

Диференціальний діагноз.Проводиться з лейкемоїдними реакціями, гострим лейкозом. Принциповою відмінністю хронічного мієлолейкозу від схожих на нього захворювань є виявлення у клітинах крові філадельфійської хромосоми, зниженого вмісту лужної фосфатази у нейтрофілах, еозинофільно-базофільна асоціація.

План обстеження.

Загальний аналіз крові.

Гістохімічне дослідження вмісту лужної фосфатази в нейтрофілах.

Цитогенетичний аналіз каріотипу клітин крові.

Біохімічний аналіз крові: сечова кислота, холестерин, кальцій, ЛДГ, білірубін.

Стернальна пункція та/або трепанобіопсія крила здухвинної кістки.

Лікування.При лікуванні хворих на хронічний мієлолейкоз застосовуються такі методи:

Терапія цитостатиками.

Введення альфа-2-інтерферону.

Цитоферез.

Променева терапія.

Спленектомія.

Пересаджування кісткового мозку.

Терапію цитостатиками починають у розгорнуту стадію захворювання. При низькому та середньому ризику застосовують монотерапію одним цитостатиком. При високому ризику і термінальну стадію захворювання призначається поліхіміотерапія декількома цитостатиками.

Препаратом першого вибору при лікуванні хронічного мієлолейкозу є гідроксимочевина, що має здатність пригнічувати мітози у лейкозних клітинах. Починають з 20-30 мг/кг/добу per os за прийом. Щотижня дозу коригують залежно від змін картини крові.

За відсутності ефекту застосовують мієлосан по 2-4 мг на добу. Якщо рівень лейкоцитів у периферичній крові знижується наполовину, доза препарату також зменшується вдвічі. Коли лейкоцитоз падає до 20 * 10 9 / л мієлосан тимчасово скасовують. Потім переходять на підтримуючу дозу – 2 мг 1-2 рази на тиждень.

Крім мієлосану можна застосовувати мієлобромол по 0,125-0,25 раз на день 3 тижні, потім підтримуюче лікування по 0,125-0,25 раз на 5-7-10 днів.

Поліхіміотерапія може здійснюватися за програмою АВАМП, що включає введення цитозару, метотрексату, вінкрістину, 6-меркаптопурину, преднізолону. Існують інші схеми багатокомпонентної терапії цитостатиками.

Застосування альфа-інтерферону (реаферон, інтрон А) обґрунтовується його здатністю стимулювати протипухлинний та противірусний імунітет. Хоча цитостатичну дію препарат не має, він все ж сприяє лейкопенії та тромбоцитопенії. Альфа-інтерферон призначають як підшкірних ін'єкцій по 3-4 млн. ОД/м 2 2 десь у тиждень протягом півроку.

Цитоферез дозволяє зменшити вміст лейкоцитів у периферичній крові. Прямим показанням застосування цього методу є резистентність до хіміотерапії. Термінового цитоферезу потребують хворі з синдромом гіперлейкоцитозу та гіпертромбоцитозу з переважним ураженням головного мозку, сітківки очей. Сеанси цитоферезу проводять від 4-5 разів на тиждень до 4-5 разів на місяць.

Показанням для локальної променевої терапії є гігантська спленомегалія з периспленітом, пухлиноподібні лейкеміди. Доза гамма-променевого впливу на селезінку близько 1 Ґрей.

Спленектомія застосовується при загрозливому розриві селезінки, глибокій тромбоцитопенії, вираженому гемолізі еритроцитів.

Хороші результати дає пересаджування кісткового мозку. У 60% хворих, що зазнали цієї процедури, досягається повна ремісія.

Прогноз.Середня тривалість життя хворих на хронічний мієлолейкоз при природному перебігу без лікування 2-3,5 року. Застосування цитостатиків підвищує тривалість життя до 3,8-4,5 років. Більше значне подовження тривалості життя хворих можливе після трансплантації кісткового мозку.

Хронічний мієлоїдний лейкоз (хронічний мієлобластний лейкоз, хронічний мієлолейкоз, ХМЛ) – хвороба, при якій спостерігається надмірне утворення гранулоцитів у кістковому мозку та підвищене накопичення у крові як самих цих клітин, так і їх попередників. Слово "хронічний" у назві хвороби означає, що процес розвивається порівняно повільно, на відміну від гострого лейкозу, а "мієлоїдний" означає, що в процес залучені клітини мієлоїдної (а не лімфоїдної) лінії кровотворення.

Філадельфійська хромосома може зустрічатися не тільки при ХМЛ, а й у деяких випадках гострого лімфобластного лейкозу. Тому діагноз ХМЛ ставиться на підставі не лише її наявності, а й інших клінічних та лабораторних проявів, описаних вище.

Лікування

Для лікування ХМЛ у хронічній фазі традиційно використовується ряд ліків, які гальмують розвиток хвороби, хоч і не призводять до лікування. Так, бусульфан і гідроксимочевина (гідреа) дозволяють протягом деякого часу контролювати рівень лейкоцитів крові, а використання альфа-інтерферону (іноді у комбінації з цитарабіном) у разі успіху суттєво уповільнює розвиток хвороби. Певне клінічне значення ці ліки зберегли досі, але зараз є набагато дієвіші сучасні препарати.

Специфічним засобом, що дозволяє цілеспрямовано "нейтралізувати" результат генетичної поломки в клітинах при ХМЛ, є іматиніб (глівек); цей препарат суттєво ефективніший за ранні засоби і краще переноситься. Іматиніб дозволяє різко збільшити тривалість та підвищити якість життя хворих. Більшість хворих повинні приймати глівек постійно з моменту встановлення діагнозу: припинення лікування пов'язане з ризиком рецидиву, навіть якщо вже було досягнуто клініко-гематологічної ремісії.

Лікування гливеком проводиться амбулаторно, ліки приймаються у вигляді таблеток. Відповідь на лікування оцінюється на декількох рівнях: гематологічний (нормалізація клінічного аналізу крові), цитогенетичний (зникнення або різке зменшення кількості клітин, де цитогенетичним аналізом виявляється) та молекулярно-генетичний (зникнення або різке зменшення кількості клітин, де при проведенні полімеразної ланцюгової реакції вдається виявити ).

Саме глівек є основою сучасної терапії ХМЛ. Постійно розробляються також нові потужні ліки для хворих з непереносимістю або неефективністю терапії іматинібом. В даний час існують препарати дазатиніб (спрайсел) та нілотиніб (тасигна), які здатні допомогти значній частині таких хворих.

Складне питання про лікування у фазі бластного кризу, оскільки хвороба на цій стадії вже погано піддається терапії. Можливі різні варіанти, включаючи як перелічені вище ліки, так і, наприклад, використання підходів, аналогічних терапії індукції при гострому лейкозі.

Крім лікарської терапії ХМЛ можуть знадобитися також допоміжні процедури. Так, при дуже високому рівні лейкоцитів, коли їх агрегація всередині судин та підвищена в'язкість крові перешкоджають нормальному кровопостачанню внутрішніх органів, може застосовуватися часткове видалення цих клітин за допомогою процедури аферезу (лейкаферезу).

На жаль, як уже згадувалося, в ході терапії гливеком та іншими лікарськими препаратами частина клітин з генетичною поломкою може зберігатися в кістковому мозку (мінімальна залишкова хвороба), а це означає, що повного лікування не досягнуто. Тому молодим пацієнтам з ХМЛ за наявності сумісного донора, особливо спорідненого, часом буває показана трансплантація кісткового мозку – незважаючи на ризики, пов'язані з цією процедурою. У разі успіху трансплантація призводить до повного лікування ХМЛ.

Прогноз

Прогноз при ХМЛ залежить від віку хворого, кількості бластних клітин, відповіді на терапію та інших факторів. Загалом нові ліки, такі як іматиніб, дозволяють на багато років збільшувати тривалість життя більшості пацієнтів при суттєвому підвищенні її якості.

При алогенній трансплантації кісткового мозку є суттєвий ризик посттрансплантаційних ускладнень (реакція «трансплантат проти господаря», токсична дія хіміотерапії на внутрішні органи, інфекційні та інші проблеми), але у разі успіху настає повне одужання.