Хвороба ріхтера. Причини та діагностика синдрому ріхтера

Хронічний лімфолейкоз/лімфома з малих лімфоцитів - захворювання лімфоїдної тканини, що характеризується клональною проліферацією за рахунок постійної активації В-клітинного рецептора з автономною та ліганд-залежною стимуляцією неопластичних комітованих лімфоцитів (переважно CD5+ ного регіону важкого ланцюга імуноглобуліну), що призводить до неухильного накопичення пухлинних клітин, що довго живуть, в периферичній крові, кістковому мозку, лімфатичних вузлах, селезінці, печінці, а в подальшому - і в інших органах і тканинах (серце, легені, нирки, шлунок, кишечник та ін. .).

Історія вивчення хронічного лімфолейкозу починається з 1856, коли Р. Вірхов вперше пов'язав збільшення лімфатичних вузлів і селезінки з лімфоцитозом периферичної крові, а в подальшому, в 1903 р., W. Turk дав детальний опис клінічної картини хронічного лімфолей.

У 60-х роках. ХХ ст. D.А. Galton і W. Dameshek запропонували сучасну концепцію про патологічну основу хронічного лімфолейкозу, що базується на припущенні про те, що хронічний лімфолейкоз є гомогенною хворобою, що виникає з довготривалих імунологічно некомпетентних лімфоцитів, які з часом накопичуються в організмі. Згодом на цій основі були розроблені системи клінічного стадування хронічного лімфолейкозу за K. Rai та J. Binet. Однак безперервна низка досліджень, що розпочалися в 1990-х рр., закономірно призвела до питань, пов'язаних з гетерогенністю перебігу хронічного лімфолейкозу, і незабаром було запропоновано пояснення деяких біологічних загадок цього захворювання.

Епідеміологія
Хронічний лімфолейкоз - найчастіший вид лейкозу, яким хворіють представники білої раси в західній півкулі, налічує 25-30% всіх лейкозів, у той час як у східній півкулі на нього хворіють менше 5%, при цьому медіана віку хронічного лімфолейкозу на момент діагностики становить близько 7 років, проте у 10-15% хворих на захворювання виникає до 50 років.

За даними статистичного регістру поширеності онкологічних захворювань Національного інституту раку США, за період з 2006 до 2010 р. 30% усіх випадків хронічного лімфолейкозу, виявлених у США, були діагностовані у пацієнтів у віковому проміжку 45-64 роки.

Найчастіше хворіють чоловіки, ніж жінки, - захворюваність становить 5,8 та 3,0 на 100 000 чоловіків та жінок відповідно.

Кількість новохворих на хронічний лімфолейкоз у США в 2014 р. R. Siegel та співавт. оцінили у 15 720 хворих, а кількість померлих від хронічного лімфолейкозу – 4600 осіб. Тривалість життя хворих різна: незважаючи на те, що у деяких пацієнтів вона не відрізняється від популяційної, частина хворих гинуть досить швидко. На початку XXI століття було досягнуто успіхів у розумінні біології, природного перебігу та лікування хронічного лімфолейкозу. Виживання пацієнтів з хронічним лімфолейкозом значно варіює в залежності від стадії захворювання: пацієнти з хронічним лімфолейкозом низького ступеня ризику (стадія 0 по Rai) мали середню тривалість життя 14,5 років, порівняно з 2,5 роками у пацієнтів з хронічним лімфолейкозом. .

ЕТІОЛОГІЯ І ПАТОГЕНЕЗ
Причина хронічного лімфолейкозу досі залишається невідомою.

Хронічний лімфолейкоз переважає у родичів першого ступеня спорідненості (фактор ризику), виникає

У молодшому віці і наростає по тяжкості у кожному наступному поколінні - феномен антиципації, і навіть пов'язані з більшою частотою аутоиммунных розладів у родичів пацієнтів хронічного лімфолейкозу. У родичів пацієнтів хронічного лімфолейкозу першого ступеня спорідненості у 13-18% випадків зустрічається «моноклональний лімфоцитоз невизначеного значення», або моноклональний В-клітинний лімфоцитоз. Термін «моноклональний В-клітинний лімфоцитоз» був запропонований у 2005 р. і передбачає виявлення в крові моноклональної В-клітинної популяції менше 5х109/л без будь-яких інших ознак лімфопроліферативного захворювання. В-клітинний лімфоцитоз виявляється також у 3% дорослих старше 40 років та 6% - старше 60 років. Швидкість прогресування В-клітинного лімфоцитозу в хронічний лімфолейкоз, який вимагає лікування, становить 1-4% на рік.

Фактори зовнішнього середовища, такі як іонізуюча радіація, хімічні агенти (бензол та розчинники в індустрії гумових виробів), а також лікарські препарати не відіграють явної етіологічної ролі при хронічному лімфолейкозі.

Природу хронічного лімфолейкозу найбільш точно відображають біологічні концепції, які пояснили порушення біологічних процесів у В-клітинах на основі знань про механізми апоптозу, клітинному циклі В-лімфоцитів, генетичних відмінностях пухлинних В-клітин та хромосомних аномаліях, гіперекспресії CD38 молекул, а також даних про порушення процесів функціональної активності В-клітин та їх мікрооточення у лімфатичних вузлах та комп'ютерна томографія.

Хронічний лімфолейкоз є моделлю захворювання порушеного апоптозу (програмованої клітинної смерті). Клітини хронічного лімфолейкозу, що повільно ростуть, накопичуються в організмі, переважно в G0-фазі клітинного циклу. Дисбаланс у співвідношенні основних про- та антиапоптотичних білків сімейства гена bcl-2, таких як BAX і BAK (індукуючих апоптоз), BCL-2 (антиапоптотичних), BAD, BIK та HRK (анти-апоптотичних інгібіторів), відіграє важливу роль у перебігу та у відповіді лікування хронічного лімфолейкозу. Незважаючи на часту гіперекспресію BCL-2 протеїну, генетичних транслокацій, зумовлених гіперекспресією гена BCL-2, таких як t(14;18), у пацієнтів хронічного лімфолейкозу не виявлено. Підвищення гіперекспресії BCL-2 пов'язують з делецією регуляторних мікро-РНК miRNA15a та miRNA16-1, яка виявляється у 70% хворих на хронічний лімфолейкоз.

Цитокіни, що виробляються та виділяються ХЛЛ-клітинами, такі як фактор некрозу пухлин TNF-альфа, ІЛ-8, а також ІЛ-2, який виробляється Т-лімфоцитами та поглинається ХЛЛ-клітинами за допомогою спеціальних рецепторів, беруть участь в аутокринній та паракринній регуляції і змушують ХЛЛ-клітини виживати і проліферувати. Підвищеному рівню ІЛ-8 надається велике значення як фактору, пов'язаному з поганим прогнозом та високим ризиком смерті у хворих на хронічний лімфолейкоз.

Експресія CD38 є важливим прогностичним фактором хронічного лімфолейкозу і повинна враховуватися, щоб визначити пацієнтів із найбільш ймовірним прогресуванням хронічного лімфолейкозу. При підвищеній експресії CD38, виявленої методом кількісної проточної цитометрії, загальне виживання хворих становило 34% за п'ять років, на противагу групі без підвищення експресії CD38 (70%). Низький рівень експресії CD38 як хороший прогностичний фактор також був підтверджений і при дослідженні спільної експресії CD38 і CD31 на CD19-клітинах хронічного лімфолейкозу.

Специфічних хромосомних аномалій при хронічному лімфолейкозі не виявлено. У той же час розвиток нових технологій, таких як флюоресцентна гібридизація in situ (FISH), збільшив виявлення множинних структурних хромосомних порушень майже у 50% хворих на хронічний лімфолейкоз. Найчастіше (51%) знаходять делецію 13q14 (там розташовані гени miRNA15a та miRNA16-1); носії цієї аномалії мають відносно індолентний перебіг захворювання, який зазвичай маніфестує як стабільний або повільно наростаючий ізольований лімфоцитоз. Делеція 11q22 - q23 (17-20%) пов'язана з вираженим залученням лімфатичних вузлів, агресивним перебігом захворювання і скороченої загальної виживання. Трисомія 12 зустрічається в 15% випадків і пов'язана з атиповою морфологією та прогресуванням захворювання.

Делеція 17p13 також асоційована зі швидкою прогресією, короткою ремісією та зниженням загальної виживаності у зв'язку з втратою супресорної функції антионкогену p53. У 8,5% хворих зустрічається мутація p53 без делеції 17p і також призводить до поганого прогнозу. Незважаючи на те, що багато мутацій вважаються надійними прогностичними маркерами хронічного лімфолейкозу, важливим напрямом сучасних досліджень є розмежування між мутаціями, які дійсно викликають розвиток хронічного лімфолейкозу (driver mutations), і тими, які є вторинними і не впливають на фенотип і біолог. mutations).

Наприкінці 1990-х років було виявлено існування двох генетичних варіантів хронічного лімфолейкозу залежно від походження від одного з двох типів В-клітин, що відрізняються за мутаційним статусом генів варіабельних ділянок важких ланцюгів імуноглобулінів (Vjj-генів) у гермінальному (гермінативному) розмноження у вторинному В-клітинному фолікулі у кортикальній зоні лімфатичного вузла. Виділяють варіант хронічного лімфолейкозу, що походить з наївних В-клітин, що не пройшли етап мутацій VH-генів у гермінальному центрі (гомологія VH-генів становить ≥98% зародкової послідовності), і варіант хронічного лімфолейкозу, що виникає з В-клітин пам'яті. гіпермутаціям VH-генів імуноглобулінів у гермінальному центрі (гомологія VH-генів становить
Так, медіана виживання у пацієнтів з варіантом хронічного лімфолейкозу без мутацій VH-генів та з експресією CD38 склала 8 років, у той час як наявність соматичних мутацій VH-генів без експресії CD38 визначало медіану виживання 25 років. При цьому більшість хворих перебували в стадії А. Інші публікації також свідчать, що наявність мутацій VH-генів В-клітин часто пов'язана з відсутністю експресії CD38 у групі пацієнтів з добрим клінічним результатом та кращим виживанням. Діяльність Є. Нікітіна і співавт. встановлено, що 5-річна загальна виживаність у групі хворих на хронічний лімфолейкоз без мутацій у VH-генах імуноглобулінів склала 35%, а у групі з мутаціями - 80% (р=0,07). При цьому маркер CD38 експресувався більш ніж на 50% клітин у 7 з 14 пацієнтів хронічного лімфолейкозу без мутації в VH-генах імуноглобулінів і в жодного з 10 хворих на хронічний лімфолейкоз з мутаціями (р=0,007). , що клітини хронічного лімфолейкозу мають характерний профіль експресії генів, продуктом одного з яких є сигнальна молекула ZAP-70, сильно корелююча з мутаційним статусом VH-генів. Вона виявлена ​​в підгрупі хворих на хронічний лімфолейкоз без мутацій VH-генів В-клітин і пов'язана з поганим прогнозом.

При цьому показана можливість з високим ступенем чутливості та специфічності (91 і 100% відповідно) використовувати відносно просте виявлення ZAP-70+ клітин (за допомогою полімеразної ланцюгової реакції, імунофлюоресценції, проточної цитометрії) як замінник складного та дорогого методу виявлення мутацій VH-генів . A. Wiestner та співавт. у групі зі 107 хворих на ХЛЛ показали важливу роль гена ZAP-70 для визначення мутаційного статусу хронічного лімфолейкозу: у пацієнтів без мутацій VH-генів ZAP-70 експресувався у 5,54 рази більше, ніж у хворих з мутацією VH-генів. У цьому дослідженні експресія ZAP-70 правильно передбачала мутаційний статус у 93% хворих.

Виявлено також, що мутація VH-генів В-клітин позитивно пов'язана з довжиною теломери: вона була значно коротшою у хворих на хронічний лімфолейкоз без мутації цього гена. При цьому скорочення теломери було пов'язане з гіршою виживання (медіана 59 міс) порівняно з групою хворих з довгою теломерою (медіана загальної виживання склала 159 міс).

У пацієнтів з хронічним лімфолейкозом з мутантними VH-генами В-клітин поліморфізм рецепторного гена P2X7 (що бере участь у процесі апоптозу гемопоетичних клітин та клітин хронічного лімфолейкозу) сприяє достовірно кращій виживаності цих хворих (медіана - 151 міс P2).

Крім того, німецька група дослідників запропонувала розділяти хворих на хронічний лімфолейкоз за рівнем сироваткової тимідинкінази, який значно підвищений у пацієнтів хронічного лімфолейкозу з раннім прогресуванням захворювання, а при дослідженні здатності передбачати мутаційний статус молекули s-CD23 і сироваткової тимідинки. (р=0,03) визначаються у хворих без мутацій VH-генів і визначають поганий прогноз. Ще одним предиктором поганого прогнозу у хворих на хронічний лімфолейкоз є мутаційна активація гена NOTCH-1 (або NOTCH1). Вона виявляється у 8,3% пацієнтів хронічного лімфолейкозу при діагностиці, значно зростає у хіміорезистентних хворих – до 20,8%, а також при прогресуванні захворювання із трансформацією у синдром Ріхтера – у 31%. У 5-10% хворих на хронічний лімфолейкоз при діагностиці виявляються мутації ще однієї групи генів, що сприяють погіршенню виживання - SF3B1 і BIRC3 - ​​з підвищенням до 20-25% у групі флударабін-резистентних пацієнтів.

Останнім часом знову одержують підтвердження гіпотези про значну роль мікрооточення у патогенезі хронічного лімфолейкозу як мінімум у початкових стадіях, коли лейкемічні клітини отримують сигнали на виживання від локального оточення за допомогою антигенів, цитокінів та хемокінів. Показано, що клітини хронічного лімфолейкозу без активуючих сигналів піддаються швидкому апоптозу in vitro, в той час як in vivo виявлено різні способи взаємодії пухлинного мікроокруження (стромальні клітини кісткового мозку, дендритичні фолікулярні клітини, моноцитарні клітини-няньки, або клітини- -клітини) з лейкемічною клітиною за допомогою передачі сигналу через В-клітинний рецептор або активацію кіназного шляху.

Пухлинна клітина рециркулює між периферичною кров'ю та тканинами (кістковим мозком та лімфатичними органами), в яких знаходяться проліферативні центри або псевдофолікули, де відбувається проліферація пухлинного клону, як показано, зі швидкістю 1-2% на добу (від усього клону). Ключову роль пухлинної проліферації в лімфатичній тканині грає механізм передачі сигналу через ВКР. ВКР складається з антиген-специфічного імуноглобуліну на поверхневій мембрані (smIg) та гете-родимерів імуноглобулінів - Ig-a/Ig-β (CD79A, CD79B). Зв'язування антигену з smIg індукує фосфорилювання тирозинкіназою Lyn амінокислотних залишків ITAMs імуноглобулінів CD79A та CD79B. Це, у свою чергу, активує кінази SYK, BTK і PI3Kδ і низхідні провідні сигнальні шляхи, включаючи мобілізацію кальцію, активацію гамма-2 фосфоліпази, протенкіназу Cβ, NF-kB, МАР-кінази і ядерну транскрипцію.

Точний механізм тригерної активації ВКР залишається суперечливим. Основним механізмом стимуляції ВКР є ліганд-залежна взаємодія. В цілому ВКР у клітинах хронічного лімфолейкозу з немутованим генотипом має низьку афінність зв'язування з широким колом аутоантигенів, тоді як афінно зрілі ВКР клітин ХЛЛ з мутованим генотипом зв'язуються з обмеженими, більш специфічними антигенами. Встановлено також, що ВКР у хворих на хронічний лімфолейкоз може індукувати антиген-незалежну сигналізацію, пов'язану з регіоном важких ланцюгів HCDR3 та внутрішнім епітопом ВКР. Ця форма автономної активації ВКР поряд із зовнішньою ліганд-опосередкованою стимуляцією робить внесок у зростання та виживання пухлинних клітин хронічного лімфолейкозу. Дані про структуру та функції ВКР на лейкемічних клітинах хронічного лімфолейкозу служать для розробки спрямованої таргетної протипухлинної терапії.

КЛІНІЧНА КАРТИНА
Близько 40-60% пацієнтів із хронічним лімфолейкозом діагностуються за відсутності симптомів, пов'язаних із хворобою навіть із дуже високою кількістю циркулюючих лімфоцитів (>100х109/л). Часто наявність лімфаденопатії чи підвищеної кількості лейкоцитів при рутинному медичному огляді є єдиною причиною припускати діагноз хронічного лімфолейкозу. У пацієнтів, що залишилися, можуть бути слабкість, стомлюваність, тривала (більше місяця) підвищена нічна пітливість, субфебрилітет або лихоманка протягом декількох тижнів без ознак інфекції, інфекційні або аутоімунні хвороби. При фізикальному обстеженні зазвичай виявляють збільшені щільні безболісні та рухливі лімфатичні вузли, спленомегалію (30-54% випадків) та гепатомегалію (10-20%). Можуть бути також метаболічні порушення (гіперурикемія) або механічні порушення (обструкція дихальних шляхів), пов'язані зі здавлюванням пухлиною.

Клітини хронічного лімфолейкозу можуть інфільтрувати будь-які частини тіла, включаючи шкіру та менінгеальні оболонки, проте такі знахідки є рідкісними. Маніфестація залучення комп'ютерної томографії, особливо виражена анемія (гемоглобін менше 110 г/л) або тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів менше 100х109/л), відзначається при діагностиці у 15% хворих на хронічний лімфолейкоз. Позитивний прямий антиглобуліновий тест (проба Кумбса) виявляється у 20% пацієнтів на момент діагностики, але не пов'язаний з гемолітичною анемією.

Перебіг хронічного лімфолейкозу часто ускладнюється аутоімунними розладами (гемолітична анемія, тромбоцитопенія), приєднанням інфекції, появою других пухлин.

Про появу хронічного лімфолейкозу у хворих з раніше діагностованим хронічним мієлолейкозом з Ph-хромосомою повідомляють R. Salim і співавт. Рідкісним є поєднання первинного мієлофіброзу і хронічного лімфолейкозу- в літературі до кінця 2003 р. описано 8 випадків. 13 років після діагностики первинного мієлофіброзу поєднувалося зі стабільним станом пацієнта протягом 16 років спостереження.Ххронічний лімфолейкоз може зустрічатися у хворих на есенціальну тромбоцитемію.

ДІАГНОСТИКА
З розвитком можливостей діагностики хронічного лімфолейкозу при дедалі нижчій кількості лімфоцитів необхідно бути впевненим у правильному діагнозі та розрізняти хронічний лімфолейкоз та В-клітинний лімфоцитоз. Пацієнти з лімфоцитозом менше 5х109/л та з лімфаденопатією без цитопенії можуть мати лімфому з малих лімфоцитів, яка має бути діагностована біопсією лімфатичного вузла.

Відмінною ознакою та діагностичним критерієм хронічного лімфолейкозу, що рекомендується робочою групою -National Cancer Institute-sponsored Working Group (NCI-WG), є порогове значення числа лімфоцитів у периферичній крові, що дорівнює не менше 5х109/л, які морфологічно повинні бути представлені. Крім цього, у крові характерне виявлення «тіней» Гумпрехта (зруйнованих при приготуванні мазка лімфоцитів).

Клональність лімфоцитів має бути підтверджена методом проточної цитометрії. Клітини хронічного лімфолейкозу експресують CD19, CD20 і CD23 антигени, а також CD5-антиген без інших пан-Т-клітинних маркерів; В-лімфоцити моноклональні щодо експресії каппа або лямбда легких ланцюгів імуноглобулінів. Слід зазначити, що у 7-20% пацієнтів хронічного лімфолейкозу немає CD5, наявність якого пов'язують з аутоімунними реакціями. При вивченні двох груп пацієнтів у дослідженні «випадок-контроль» з наявністю CD5 клітин хронічного лімфолейкозу та без CD5 клітин хронічного лімфолейкозу (експресують CD5 менше 5% клітин) встановлено, що на ранніх стадіях хронічного лімфолейкозу спленомегалія, лімфаденопатія у пацієнтів у значно більшій пропорції, ніж у CD5 хворих. Медіана виживання у CD5-хворих склала 97,2 (22-130) міс, достовірно перевищивши таку у CD5+ хворих - 84,0 (19-120) міс, р=0,0025. У CD5-пацієнтів більш м'який перебіг хвороби, і вони мають сприятливий прогноз порівняно з хворими, що експресують CD5.

Незважаючи на те, що кістковий мозок залучений у процес у всіх пацієнтів, для постановки діагнозу хронічного лімфолейкозу отримання аспірату кісткового мозку та проведення біопсії, як правило, не є обов'язковими, хоча ці процедури слід виконувати для визначення цитогенетичних аномалій і перед початком мієлосупресивної терапії цитопенії неясного генезу. За наявності аспірату лімфоїдні клітини в мазку повинні становити не менше 30% усіх клітин, що містять ядро. При вивченні діагностичної цінності дослідження аспірату комп'ютерної томографії, даних трепанобіопсії та проточної цитометрії показано, що проточна цитометрія і трепанобіопсія дозволяють краще визначати В-клітинну інфільтрацію, а сама проточна цито-метрія дозволяє краще відстежувати мінімальну залишкову хворобу.

Комп'ютерна томографія не є обов'язковим методом у діагностиці та стадуванні хронічного лімфолейкозу, так само як і позитронно-емісійна томографія, крім випадків необхідності вибору біопсії найбільш метаболічно активного лімфатичного вузла при трансформації в синдром Ріхтера.

КЛАСИФІКАЦІЯ ХРОНІЧНОГО ЛІМФОЛЕЙКОЗУ
У цих системах виявлення ізольованої цитопенії не завжди може свідчити про III або IV стадії захворювання, оскільки у хворих на хронічний лімфолейкоз можлива наявність імунних цитопеній (тромбоцитопенія або анемія), які не підвищують стадію захворювання. За системою J. Binet наявність лише лімфоцитозу не класифікується взагалі, і жодна із систем не включає виявлення тільки спленомегалії. Обмеженням є також і невелика кількість пацієнтів, на підставі даних яких побудовано обидві системи стадії.

У цьому О.І. Воробйовим та М.Д. Діамант була запропонована класифікація хронічного лімфолейкозу, в якій зроблено спробу на підставі морфологічних і клінічних ознак, що включають і відповідь на терапію, виділити форми хронічного лімфолейкозу: доброякісну, класичну (прогресуючу), пухлинну, спленомеголічну, костну, енний цитолізом, хронічний лімфолейкоз, що протікає з парапротеїнемією, волосатоклітинний лейкоз, Т-клітинний хронічний лімфолекоз. У переробленій класифікації хронічного лімфодейокзу виключено останні чотири форми та додано абдомінальну форму хронічного лімфолейкозу.

Однак з урахуванням нових знань про природу хронічного лімфолейкозу цей поділ, можливо, є не цілком виправданим, оскільки змішує кілька різних захворювань в одну групу або є відображенням клінічної динаміки у хворих на хронічний лімфолейкоз. Так як клінічні прояви природного перебігу хронічного лімфолейкозу є гетерогенними, ми вважаємо, що поділ хронічного лімфолейкозу за течією може бути включено до класифікації, оскільки в клінічній практиці найчастіше зустрічаються два принципово різних за проявами варіанта хронічного лімфолейкозу - повільно (многие) поточний хронічний лімфолейкоз, що відносно швидко розвивається з неухильним прогресуванням. Стабільне протягом ще І.А. Кассирський описував як «застиглу» форму хронічного лімфолейкозу. Е. Montserrat та співавт. запропонували виділяти «тліючий» або «асимптоматичний» хронічний лімфолейкоз. Використовується також термін мієлобластний лейкоз, що відображає як групу обстежених з моноклональним В-лімфо-цитозом невизначеного значення, так і доклінічну стадію хронічного лімфолейкозу, що часто через великий проміжок часу розвивається в хронічний лімфолейкоз.

В результаті виділення двох типів хронічного лімфолейкозу за мутаційним статусом VH-генів імуноглобулінів, що разюче відрізняються за виживанням, є підстави вважати, що хворі на хронічний лімфолейкоз при стабільній течії (застиглий хронічний лімфолейкоз) відносяться до групи -70), а у хворих з прогресуючим перебігом хронічного лімфолейкозу немає мутацій VH-генів та експресується протеїн ZAP-70.

Дані про мутаційний статус хронічного лімфолейкозу призводять навіть до обговорення питання, чи є хронічний лімфолейкоз однією або двома хворобами. Відомо, що підтип хронічного лімфолейкозу з мутаціями VH-генів однаково поширений серед чоловіків та жінок, тоді як хронічний лімфолейкоз без мутацій VH-генів у 3 рази частіше зустрічається у чоловіків. Хоча у хворих з мутаціями VH-генів на пізніх стадіях і зустрічаються такі ускладнення, як аутоімунна гемолітична анемія та гіпогаммаглобулінемія, вважається, що два підтипи В-клітин у хворих на хронічний лімфолейкоз принципово різняться і не перетворюються один на одного.

У той же час навіть мутації VH-генів не завжди є надійним предиктором, тому що серед пацієнтів, що мають соматичні мутації, виявлено новий підтип ХЛЛ-клітин з мутаціями у VH 3-21-генах імуноглобулінів, при якому виживання цих хворих відповідає такій і без соматичних мутацій. При цьому у пацієнтів з VH 3-21-генотипом виявлено скорочення гіперваріабельної області CDR3, яка спільно з CDR1, CDR2 та CDR4 відповідальна за фізичне комплементарне зв'язування антигену. Крім того, у цій групі є переважна експресія легких λ-ланцюгів імуноглобулінів. Одним з можливих пояснень особливостей клінічного перебігу хронічного лімфолейкозу у пацієнтів з невеликою кількістю або відсутністю мутацій VH-генів може бути більш часта наявність цитогенетичних змін, що передвіщають поганий результат (делеції 11q22-23 і 17p, трисомія12 або дисфункція p53), хворих з біологічно значною кількістю мутацій VH-генів частіше мають делецію 13q14, пов'язану зі сприятливим клінічним перебігом.

Таким чином, на підставі даних літератури та наших спостережень, у 2004 р. нами (О. Рукавіцин, В. Поп) було запропоновано виділяти наступні варіанти перебігу хронічного лімфолейкозу:
1) повільний хронічний лімфолейкоз (індолентний);
2) прогресуючий хронічний лімфолейкоз;
3) хронічний лімфолейкоз із трансформацією у великоклітинну лімфому (синдром Ріхтера) або пролімфоцитарний лейкоз.

Повільно поточний хронічний лімфолейкоз характеризується стабільним (хронічним) перебігом з тривалим збереженням стадії 0 (I) K. Rai або стадії А J. Binet, відсутністю інфекційних ускладнень. При дослідженні мутаційного статусу імуноглобулінів VH-генів у більшості таких хворих виявляються мутації VH-генів і відсутній протеїн ZAP-70. Показано, що 50-70% хворих на хронічний лімфолейкоз мають ознаки соматичних гіпермутацій VH-генів лейкемічних В-клітин. При цитогенетичному аналізі часто виявляється делеція 13q14, пов'язана зі сприятливим клінічним перебігом.

Прогресуючий перебіг хронічного лімфолейкозу спочатку характеризується відносно швидким зростанням стадій захворювання на K. Rai або J. Binet або діагностикою хвороби вже у просунутій стадії. Такий варіант часто пов'язаний з атиповою морфологією, високим лімфоцитозом крові та дифузною інфільтрацією кісткового мозку. Характерні наростаюча лімфаденопатія, сплено- та гепатомегалія, поява загальних симптомів пухлинної інтоксикації, часті інфекційні ускладнення на тлі гіпогаммаглобулінемії, а також розвиток аутоімунної гемолітичної анемії, тромбоцитопенії. Більшість цих хворих відсутні мутації VH-генів для дослідження мутаційного статусу VH-генів імуноглобулінів і експресується протеїн ZAP-70. Також визначається часте наявність цитогенетичних змін, що передвіщають поганий результат (делеції 11q22-23 і 17p, трисомія 12 або дисфункція p53). У хворих з прогресуючим перебігом хронічного лімфолейкозу знижується чутливість до терапії, короткочасний ефект лікування, хвороба неухильно прогресує.

Трансформація хронічного лімфолейкозу є перехід у значно більш злоякісний стан, зване синдромом Ріхтера. У хворих на хронічний лімфолейкоз/лімфому з малих лімфоцитів під синдромом Ріхтера мається на увазі розвиток дифузної В-крупноклітинної лімфом, пролімфоцитарного лейкозу, лімфоми Ходжкіна або гострого лейкозу. Синдром Ріхтера розвивається у 2-10% пацієнтів із хронічним лімфолейкозом у ході їх захворювання зі швидкістю трансформації 0,5-1% на рік. Вперше описаний у 1928 р. M. Richter (генералізована ретикулярно-клітинна саркома), термін запропонований у 1968 р. ВООЗ-класифікація гематологічних пухлин визначила синдром Ріхтера як трансформацію хронічного лімфолейкозу на більш агресивну лімфому. Великі клітини при синдромі Ріхтера можуть відбуватися внаслідок трансформації вихідних клітин хронічного лімфолейкозу, а також свідчити про появу нового злоякісного клону.

Трансформація хронічного лімфолейкозу у великоклітинну лімфому супроводжується клінічними ознаками генералізації пухлинного процесу, проте не завжди свідчить про термінальний стан, пізніший етап пухлинної прогресії та поганий прогноз. Для діагностики необхідна біопсія, але у зв'язку з тим, що синдром Ріхтера не одночасно розвивається у всіх лімфатичних вузлах, необхідно виконання позитронно-емісійної томографії для вибору вузла для біопсії з найбільш вираженою метаболічною активністю (SUV, standardized uptake value, значення стандартизованого накопичення не менше 5 , а краще – понад 7). Трансформація звичайного зрілоклітинного хронічного лімфолейкозу в пролімфоцитарний лейкоз (5-8% випадків) характеризується появою агресивного, стійкого до терапії перебігу хронічного лімфолейкозу з високим лімфоцитозом, представленим пролімфоцитами (у крові та кістковому мозку). В-клітинний хронічний пролімфоцитарний лейкоз de novo є більш доброякісним, ніж пов'язаний з агресивною трансформацією.

ПРОГНОСТИЧНІ ФАКТОРИ
В даний час активно уточнюються можливі фактори ризику та приділяється велика увага вивченню прогностичних факторів у хворих на хронічний лімфолейкоз. Передбачається, що на основі цих знань може бути покращено відбір хворих для початку терапії та вибору (зміни) лікувальної стратегії.

Несприятливими прогностичними факторами, незалежно від клінічної стадії, є вік понад 55 років, чоловіча стать, чорна раса, поганий загальний соматичний статус та клінічно значущі супутні захворювання. Дуже важливе значення надається мутаційному статусу В-клітин (або наявності підвищеної експресії протеїну ZAP-70), які розмежовують два типи перебігу хронічного лімфолейкозу.

У той же час експресія ZAP-70-протеїну обмежена у клітинах хронічного лімфолейкозу з немутованими VH-генами. У різних лабораторіях імунофлюоресцентний метод для ідентифікації клітин ZAP-70 у хворих на хронічний лімфолейкоз не повністю стандартизований, що потребує уточнення значення ZAP-70 для рутинної клінічної практики. При порівнянні результатів дослідження ZAP-70 та мутаційного статусу в одному з проведених у США порівняльних досліджень виявлено розбіжність результатів у 23%, що вище, ніж у раніше проведених двох європейських дослідженнях. Розбіжність можна пояснити тим, що у американському дослідженні кількість хворих було на 50% більше, ніж у двох європейських дослідженнях, і навіть молодшим віком пацієнтів, досліджених США.

Питання про те, чи є вираженість інфільтрації кісткового мозку та ступінь лімфоїдної інфільтрації (кров, лімфатичні вузли та внутрішні органи та тканини) незалежними факторами, залишається спірним. Прогностична цінність відомостей про експресію генів bcl-2, fas та множинної лікарської стійкості залишається незрозумілою.

Наявність аберантної експресії мієломоноцитарного антигену CD14 вивчали V. Callea та співавт. як прогностичний фактор у хворих на хронічний лімфолейкоз. При цьому вони показали, що медіана загальної виживаності пацієнтів із кількістю клітин CD14+ більше 5х109/л була 63 міс та 136 міс у хворих із кількістю CD14+ менше 5х109/л. Крім клініко-лабораторних даних та генетичних особливостей (делеція 17p/мутація р53), за даними T. Zenz та співавт., факторами поганого прогнозу хронічного лімфолейкозу (група дуже високого ризику) вважають рефрактерність до флударабіну та ранній рецидив (протягом 24 міс) прогресію після проведеної терапії R-FC (або R-FC-like).

Довгий час існували дві протилежні концепції на природу синдрому Ріхтера. Згідно з однією з них, синдром Ріхтера є поєднанням двох генетично не пов'язаних один з одним захворювань. У клінічній практиці ця гіпотеза знаходить пряме підтвердження лише у тих виняткових випадках, коли протягом В-клітинної лімфатичної пухлини ускладнюється приєднанням великоклітинної лімфоми з іншим (Т-клітинним) імунологічним фенотипом.

Складніше трактування спостереженьколи обидві хвороби мають однакову, рідше Т-, а частіше В-лінійну, приналежність.

У тих випадках, коли на мембраніклітин лімфоцитарної та великоклітинної пухлин виявляють імуноглобуліни, ідентичні за типом Н-і L-ланцюгів, здається очевидним, що обидві хвороби розвиваються з одного вихідного клону. Іноді експресія ідентичних типу L-ланцюгів може поєднуватися з різними ізотипами (класами) імуноглобулінів. Такі знахідки теж швидше підтверджують, ніж спростовують, ідею про клональну прогресію при синдромі Ріхтера, оскільки на відміну від лімфоцитарної лімфоми/хронічного лімфолейкозу на пухлинних елементах великоклітинної лімфоми виявлялися ізотипи, властиві пізнішим етапам > G => А (феномен перемикання ізотипів Н-ланцюгів).

Якщо на мембрані лімфоцитіві великих пухлинних елементів визначаються імуноглобуліни одного класу, але з різним типом L-ланцюгів, наприклад, Igrvk-IgMA або IgMh-IgMk, припускають, що захворювання походять з різних клонів пухлинних клітин.

Встановлено, що кожен поліпептидний ланцюг імуноглобулінукодується кількома генетичними елементами, які у зародковій конфігурації просторово роз'єднані. У попередниках В-лімфоцитів ці елементи в результаті рекомбінації ДНК повинні розташуватися поруч, щоб утворився єдиний активний генний комплекс, здатний кодувати синтез важких (VHD-JH + SH) або легень (VLJL + CL) поліпептидних ланцюгів.

Іншими словами, в результаті соматичної перебудови молекули ДНКвідбувається об'єднання розосереджених (V1=>n - variable, D1-5 - diversity, J1-4 - joining, Cu,q,y,a,e - constat) генних сегментів, і з безлічі варіантів проводиться складання одного, унікального для даної популяції клітин клонального маркера. Цей процес, що позначається як реаранжування генів імуноглобулінів, призводить до утворення фрагмента ДНК, що відрізняється від конфігурації зародка.

Зразок перебудови(Реаранжування) генів важких і до або X легких ланцюгів є унікальним у кожній конкретній В-клітинної пухлини. У пухлини при цьому є множинні ідентичні копії V(D).1-об'єднань, що відображають приналежність клітин до одного клону. При синдромі Ріхтера аналіз реаранжування генів імуноглобулінів методом блотингу за Саузерном використовується як важливий додатковий молекулярно-біологічний спосіб вивчення клонального зв'язку між двома різними за своїми морфологічними характеристиками популяціями пухлинних клітин.

Метод блот-гібридизаціїдозволяє не тільки виявити рестрикційні фрагменти ДНК, що відображають генні об'єднання V(D)J у лімфоцитах крові/кісткового мозку та клітинах екстрамедулярної пухлинної тканини, а й порівнювати їх. Виявлення однакових клональних смуг реаранжування генів Н- та/або L-ланцюгів дає підставу вважати, що синдром Ріхтера найчастіше є моноклоновим злоякісним процесом. Зазвичай в таких випадках обидві популяції пухлинних клітин експресують на своїй поверхні тільки один тип L-ланцюгів - або до, або X. У тих випадках, коли в лімфоцитах та великих пухлинних елементах гени імуноглобулінів перебудовані по-різному, стверджується, що захворювання при синдромі Ріхтера немає клонального зв'язку друг з одним. У цих випадках пухлини, як правило, відрізняються за типом L-ланцюгів, що синтезуються.

Складними для інтерпретації видаються ситуації, при яких із двох типів перебудови генів імуноглобулінів, присутніх в пухлини, тільки один збігається із зразком реаранжування у В-лімфоцитах крові/кісткового мозку. Серйозні труднощі в трактуванні можуть виникати, якщо результати генних досліджень суперечать даними, отриманими при імунологічному фенотипуванні пухлинних клітин. Подібна ситуація описана К. Miyamura і співавт.

У публікації йдеться про пацієнта 71 року. з лімфоцитозом крові/кісткового мозку, шийною лімфаденопатією, гепато- та спленомегалією та симптомами загальної інтоксикації. Морфологічно в препаратах лімфатичного вузла виявлено картину дифузної великоклітинної лімфоми.

У представленому спостереженні клітини лімфоцитарної та великоклітинної пухлин, з одного боку, мали ідентичний імунофенотип (CD5+CD19+CD20+HLA-DR+) та однакові реаранжування генів IgH, з іншого - вони відрізнялися за типом експресованих L-ланцюгів - X і відповідно. Остання обставина не завадила авторам дійти невтішного висновку у тому, що обидві хвороби, найімовірніше, мали загальне клональне походження, по крайнього заходу на початкових етапах малигнизации.

Для теоретичного обґрунтування такого підходузапропоновано дві гіпотетичні погляди. Згідно з однією з них, онкогенна подія у даного хворого могла статися дуже рано в ряді В-клітинного диференціювання: після перебудови генів Н-ланцюгів, але до реаранжування генів L-ланцюгів імуноглобулінів. Інше пояснення єдиного походження двох захворювань у тому, що вихідний (лімфоцитарний) пухлинний клон мав мембранний IgMk. Після клональної еволюції у великоклітинну лімфому делеція к-генів та реаранжування h-генів відбулися лише у популяції пухлинних лімфоцитів. Нам є можливим і інше пояснення цього спостереження: можливо, початкові клітини лімфоцитарної пухлини не делетировали к-гени і персистували протягом хвороби в «мінорних», не вловлюваних методом Саузерна кількостях.
Надалі, ймовірно, саме цей клон найбільш ефективно трансформувався у великоклітинну лімфому.

Тривалий час було неясно, наскільки лімфоцитилімфоцитарної лімфоми/хронічного лімфолейкозу є функціонально активними та здатними до подальшого диференціювання. Вирішенню цієї проблеми певною мірою сприяла робота L. F. Bertoli та співавт., в якій, крім того, продемонстровано інший підхід до вивчення клональних взаємин при синдромі Ріхтера. Автори отримали моноклональні антитіла до ідіотипічної (антигенної) детермінанти молекул Ig(M+D) Х-типу, експресованих на лімфоцитах хворої на хронічний лімфолейкоз.

У двоколірній імунофлюоресценції В-клітини з мембранним Ig(M+D)A. ідентифікувалися за допомогою антиідіотипічних антитіл як переважна клітинна популяція в лейкемічному клоні. Водночас було показано, що у певній частині IgG та IgA В-клітин, а також у більшості IgG плазмоцитів кісткового мозку та крові виявлялася ідіотипічна детермінанта, аналогічна такій у лейкемічних В-лімфоцитах. Отже, лейкозні лімфоцити або принаймні їхня частина здатні до сприйняття антигенних стимулів, ізотипічного перемикання та диференціювання в плазматичні клітини.

Через 6 років після встановлення діагнозуХронічного лімфолейкозу хвора померла при явищах дихальної недостатності, що зумовлена ​​пухлинною інфільтрацією легеневої тканини. На розтині виявлено дифузну великоклітинну лімфому, клітини якої експресували на своїй поверхні IgMh з таким же ідіотипом, як і лімфоцити вихідного клону. Крім того, при блоттингу по Саузерну в лейкемічних клітинах крові та тканини лімфоми було отримано ідентичні клональні смуги перебудови генів Н-ланцюгів імуноглобулінів.

Таким чином, у цьому спостереженні загальне клональне походження хронічного лімфолейкозута дифузної великоклітинної лімфоми було підтверджено не тільки при вивченні імунофенотипу, генних реаранжувань, але й за допомогою антиідіотипічних антитіл до молекул імуноглобулінів, експресованих на пухлинних клітинах. Внаслідок цих досліджень одночасно отримано непрямі докази здатності В-лімфоцитів хронічного лімфолейкозу до диференціювання аж до плазмоцитів протягом самої хвороби. При блоці розвитку лейкемічних клітин на пізнішому етапі диференціювання, мабуть, можлива трансформація у великоклітинну лімфому.

Подібна можливість підтверджується спостереженням Є. Cofrancescoта співавт.. У хворої з 6-річним анамнезом хронічного лімфолейкозу розвинулася великоклітинна лімфома з генералізованим ураженням лімфатичних вузлів, печінки, селезінки, кишечнику, надниркових залоз, нирок, кісток. Обидві популяції лімфоїдних клітин (дрібні та великі) мали ідентичні реаранжування генів імуноглобулінів та подібні імунофенотипові характеристики (CD5+CD19+CD20+HLA-DR+CD10). Однак великі клітини лімфоми відрізнялися від лімфоцитів (клітин лімфолейкозу) більшим ступенем імунологічного диференціювання у напрямку плазмоцитів. Це підтверджувалося появою цитоплазматичних IgM, експресією CD38, втратою мембранних IgD та зниженням розеткоутворення з мишачими еритроцитами.

При комбінованих В-клітинних пухлинахклональний зв'язок між злоякісними процесами вивчали також за допомогою структурного аналізу генів імуноглобулінів. Робота V. Cherepa-khin та співавт. була першою, в якій за послідовністю нуклеотидів ДНК показано, що клітини великоклітинної лімфоми та хронічного лімфолейкозу при синдромі Ріхтера можуть відбуватися з одного клону, незважаючи на різний імунофенотип: клітини великоклітинної пухлини у хворого були CD5-негативними.

J. Seymourі J. Campbellпроаналізували відомі досліджені сучасними методами випадки синдрому Ріхтера. Вони встановили, що приблизно в 2/3 випадків хронічний лімфолейкоз і великоклітинна лімфома, що розвинулася, походять з одного клону, в 1/3 - з різних.

Гематологам відомо, що далеко не завжди за наявності зрілоклітинної лімфатичної пухлинирозвивається великоклітинна лімфома. Більше того, синдром Ріхтера – це рідкісний клініко-морфологічний феномен. За даними різних авторів, він зустрічається лише у 3-10% хворих на лімфоцитарну лімфому/хронічний лімфолейкоз. У такій ситуації зрозумілі спроби з'ясувати, чим основна маса лімфоцитарних пухлин відрізняється від невеликої частини, яка ускладнюється розвитком великоклітинної лімфоми. Висувається і обґрунтовується досить логічне припущення про можливе існування підгрупи В-клітинних лімфатичних пухлин, більш схильних до зовнішніх впливів та/або неконтрольованої бласттрансформації.

Підтвердженням цьому може бути виявлення в лімфоцитахпри ускладненому розвитком великоклітинної лімфоми, що заміщає мутації в D- та/або Jн-сегментах генів імуноглобулінів. Більшість випадків лімфоцитарної лімфоми/ хронічного лімфолейкозу зазвичай представлено популяцією В-лімфоцитів, що не мають таких мутацій. Результати вивчення реаранжування протоонкогенів BCL-1, BCL-2, c-MYC, деяких супресорних генів, а також ТР53 іноді становлять велику складність для інтерпретації. Наприклад, при різному реаранжуванні генів імуноглобулінів у пухлинних клітинах при лімфолейкозі та великоклітинній лімфомі можуть виявлятися ідентичні перебудови протоонкогену BCL-2.

Поки що до кінця неясні механізми розвитку великоклітинної пухлиниу тих випадках, коли вона походить з того ж клітинного клону, що й хронічний лімфолейкоз. Вивчення впливу ростових факторів (TGF-p, G-CSF), цитогенетичних змін, мутацій генів ТР53 і р16, що частіше спостерігаються при синдромі Ріхтера, ніж при ХЛЛ, c-MYC, реаранжування якого виявлено в деяких випадках синдрому Ріхтера, не зробило певності.

Багато робіт присвячено вивченню ролі вірусу Епштейна - Барр розвитку синдрому Ріхтера. Показано, що ДНК вірусу виявлено тільки при розвитку великоклітинної лімфоми з клітинами, що нагадують клітини Рід - Штернберга, та великоклітинної пухлини з Т-клітинним імунофенотипом. У всіх цих випадках доведено, що лімфоцити ХЛЛ та клітини лімфоми походять із різних клонів.

Незрозумілою залишається роль імуносупресіїзокрема, що викликається лікуванням флударабіном. У деяких повідомленнях, заснованих на невеликій кількості спостережень, показано певне збільшення частоти синдрому Ріхтера у хворих на ХЛЛ, які отримували флударабін. У великих серіях, заснованих на спостереженнях кількох сотень довго простежених хворих, збільшення синдрому Ріхтера у отримували пуринові аналоги не відзначено. Можливо, зазначене деякими авторами збільшення частоти великоклітинної лімфоми при лікуванні флударабіном пояснюється агресивнішим перебігом ХЛЛ у цих хворих, що і зажадало застосування флударабіну.

Розвиток великоклітинної лімфомиу хворих із зрілоклітинними лімфопроліферативними захворюваннями є поганою в прогностичному відношенні ознакою і, як правило, супроводжується появою низки нових клінічних симптомів. Найчастіше спостерігаються такі:
1) різке збільшення лімфатичних вузлів, особливо черевної порожнини, значне, іноді ізольоване ураження селезінки та/або поява ізольованих екстранодальних пухлинних утворень;
2) поява загальних симптомів: підвищення температури тіла до 38°С і більше без видимої інфекційної причини, зниження маси тіла, виражена пітливість;
3) підвищення рівня ЛДГ;
4) гіперкальціємія;
5) регресія лімфоцитозу крові та/або кісткового мозку, що збігається, а іноді попередня за часом появи загальних симптомів та генералізації екстрамедулярного пухлинного процесу;
6) різке погіршення стану хворого.

Тривалість життя після виявлення великоклітинної пухлинизазвичай коливається від 6 до 12 місяців, незважаючи на застосування адекватних при лімфомах високого ступеня злоякісності методів комбінованої хіміотерапії.

При синдромі Ріхтераіноді спостерігається ізольована екстранодальна локалізація вогнищ великоклітинної лімфоми. Так, описано ураження шкіри, м'яких тканин з проростанням у хребець та його деструкцією, речовини мозку, яєчок, шлунка та/або кишечника, бронхіального дерева з ендобронхіальним зростанням пухлини. Поява перелічених ознак у хворих з лімфоцитарною пухлиною має бути основою проведення діагностичної біопсії.
Надалі необхідно імуноморфологічне дослідження пухлинної тканиниз обов'язковим цитологічним вивченням відбитків для виключення синдрому Ріхтера.

Ми спостерігали 13 хворих із злоякісними лімфопроліферативними захворюваннями, що протікали з лімфоцитозом крові та кісткового мозку, у яких розвинулася великоклітинна лімфома. Ці хворі склали 3,2% від загальної кількості хворих з периферичними дрібноклітинними В-лімфомами. Серед хворих із синдромом Ріхтера було 6 жінок та 7 чоловіків віком від 40 до 77 років.

Основним клінічним проявом злоякісного процесуу 12 хворих було збільшення лімфатичних вузлів різних груп із лімфоцитозом крові та кісткового мозку. В одного пацієнта екстрамедулярний компонент лімфоцитарної пухлини характеризувався ізольованим ураженням селезінки.

У морфологічному субстратіу всіх хворих переважали малі лімфоцити. Субстрат лімфоцитарної пухлини характеризувався типовою коекспресією зрілими В-лімфоцитами маркерів CD5 та CD23. Пухлинні елементи великоклітинної В-лімфоми відрізнялися імунофенотипово від субстрату лімфоцитарної лімфоми відсутністю експресії CD5 у всіх, а CD23 - у половині досліджених випадків.

Через 8-180 міс(медіана 65 міс) протягом зрілоклітинного лімфопроліферативного процесу ускладнилося розвитком великоклітинної лімфоми з ураженням лімфатичних вузлів та/або екстранодальної локалізацією вогнищ пухлинного росту. У різних хворих спостерігалося ураження різних органів та тканин: шкіри, м'яких тканин, кісток, молочної залози, сальника, плеври з розвитком плевриту, носоглотки. Подібна "трансформація" у 8 хворих супроводжувалася погіршенням стану, причому у чотирьох відзначалися загальні симптоми. В інших пацієнтів самопочуття залишалося без змін. У період розвитку великоклітинної (імунобластної) лімфоми у 5 з 13 хворих спостерігалася мимовільна регресія лімфоцито-за крові та кісткового мозку, тобто зникнення основної ознаки лімфоцитарної пухлини. У 2 хворих, навпаки, генералізація імунобласної лім-фоми супроводжувалася зростанням лімфоцитозу крові та кісткового мозку до найвищих значень за весь період спостереження.

Лейкоз – це рак білих кров'яних клітин. Хронічний лімфолейкоз (С.91 МКХ 10) на відміну від такого захворювання, як гострий лімфолейкоз (С. 91.0 МКХ 10) має тенденцію до повільного прогресування і вражає в основному зрілі клітини, які здатні виконувати свої функції.

Інша його назва – хронічна лімфоцитарна лейкемія. Найчастіше зустрічається в-клітинний лімфолейкоз із поразкою в-лімфоцитів. На частку т-клітинного припадає лише 10%.

Хронічний лейкоз класифікується відповідно до типу клітин, порушених раком.

Симптоми захворювання

Рання стадія хронічного лімфоцитарного лейкозу, зазвичай, не характеризуються ніякими помітними симптомами, і якість життя змінюється. Історія хвороби показує, що аналіз крові не змінено. Коли розвивається лейкоз, виявляються такі ознаки:

• повторні інфекції, що відбуваються протягом короткого проміжку часу;
• втома через нестачу еритроцитів (анемія);
• незвичайні кровотечі та синці;
• озноб чи лихоманка;
• пітливість, особливо ночами;
• біль у кістках;
• швидка втрата маси тіла;
• спленомегалія;
• збільшення лімфатичних залоз.

Що відбувається при хронічній лейкемії

Кістковий мозок - губчаста речовина, що знаходиться всередині кісток, містить спеціалізовані клітини, так звані, стовбурові. Ці стовбурові клітини перетворюються на будь-який із трьох типів клітин крові: еритроцити, лейкоцити та тромбоцити.

Лейкоз призводить до того, що стовбурові клітини починають виробляти надмірну кількість недорозвинених лейкоцитів. При хронічній лімфоцитарній лейкемії цими клітинами є лімфоцити.

Це надвиробництво лімфоцитів за рахунок інших клітин крові веде до того, що стає мало червоних кров'яних клітин і тромбоцитів, що може викликати симптоми анемії, такі як втома, а також підвищує ймовірність рясної кровотечі.

У деяких людей з хронічною лімфоцитарною лейкемією імунна система організму може почати виробництво клітин червоної крові та викликати інший тип анемії, який називається гемолітичною анемією. Це може вимагати тривалого лікування протягом усього життя.

Білі кров'яні клітини також не формуються належним чином. Ці незрілі лімфоцити є набагато менш ефективними у боротьбі з бактеріями та вірусами, роблячи вас більш уразливими до інфекції.

Причини хронічного лімфоцитарного лейкозу

У більшості випадків невідомо, що викликає лейкемію. Однак існують деякі фактори ризику, які можуть збільшити шанси розвитку хронічного лейкозу.

Відомі фактори ризику для хронічних лейкозів включають:

• спадкову схильність чи історія сім'ї;
• етнічний фактор;
• часті інфекції: пневмонії, синусити, оперізуючий лишай;
• Лейкоз вражає найчастіше осіб чоловічої статі.

Спадковість

Найчастіше хронічний лімфоцитарний лейкоз передається у спадок. При успадкуванні мутаційного гена зростає схильність до розвитку захворювання. Це означає, що родичі можуть бути носіями певних генів у вашій родині. Саме це буде ґрунтом для розвитку хронічної лімфоцитарної лейкемії.

Вплив сім'ї

Дослідження показали, що на розвиток лейкозу впливає історія сім'ї, тобто люди, які мають батьків або брата, або сестру з хронічною лімфоцитарною лейкемією більш схильні до ризику захворіти на лімфоцитарний лейкоз.

Етнічна приналежність

Хронічна лімфоцитарна лейкемія найчастіше вражає людей європейського, американського та австралійського походження. Досі не з'ясовано, чому захворювання проявляється у людей певних національностей.

Інші медичні умови

Дослідження показали, що певних умов значно збільшує ризик розвитку цієї хвороби. Це переважно інфекції, аутоімунна гемолітична анемія, хронічні артрози, простатити.

Доведено, що крім того, що на ґрунті цих захворювань розвивається хронічний лімфоцитарний лейкоз, самі перелічені хвороби можуть виникнути на тлі лейкозу через зниження імунітету. Це у випадку, коли є рання стадія хвороби.

Хронічний лімфолейкоз виникає за наявності таких захворювань, як ВІЛ чи СНІД, або якщо людина приймає ліки після трансплантації органів. Все це також може збільшити ризик розвитку захворювання та зменшити тривалість життя.

Радіаційне опромінення

Вплив випромінювання, як відомо, збільшує можливість виникнення інших видів лейкозу, але це не застосовується саме до того, що виникає хронічний лімфолейкоз.

Вік та статева приналежність

З незрозумілих причин у чоловіків приблизно вдвічі частіше розвивається захворювання, ніж у жінок. Ризик розвитку лейкемії збільшується із віком.

Основні симптоми

Здебільшого у крові визначається лімфоцитоз лише до 40-50%, хоча загальна кількість білих кров'яних клітин перебувають у межах норми. Лімфатичні вузли не збільшені, але їх зростання помітне при різних бактеріальних та вірусних інфекціях. З ліквідацією патологічного вогнища відбувається зменшення до звичайних розмірів.

Зростання або збільшення лімфатичних вузлів відбувається поступово і починається з області шиї, і згодом уражається середостіння, пахвові западини, деякі області черевної порожнини та пахвинні складки. При цьому хворі скаржаться на розбитий стан, нічну пітливість. Слід зазначити, що у дослідженнях крові не виявляються ні анемія, ні тромбоцитопенія.

З часом відбувається значне збільшення лімфоцитів – їх відсоток сягає 80-90%. Але при цьому може не страждати на продукцію інших клітин крові.

Не спостерігається стабільності у розвитку змін, якщо зробити аналіз крові. При дослідженні визначаються і В-лімфоцити і Т-лімфоцити, причому вони зрілі, без патологічних форм.

При детальному дослідженні є неспецифічні, видозмінені клітини. Але основною ознакою хронічного лімфолейкозу є знаходження у крові деформованих ядер лімфоцитів, так званих тіней Гумпрехта. Чим більше, тим більше виражений процес.

При прогресуванні захворювання аналіз крові показує наявність пролімфоцитів та лімфобластів. Запущена стадія хвороби характеризується тим, що їх налічується досить багато.

Діагностика

Звичайний аналіз крові може допомогти поставити діагноз хронічний чи гострий лімфолейкоз. Однак обов'язково потрібно відвідувати лікаря, якщо ви запідозрили у себе ознаки або симптоми лейкемії. У цьому випадку лікар уважно збирає анамнез для з'ясування впливу генів, що мутували.

Терапевт також проведе фізичний огляд, щоб перевірити набрякання залоз, значне збільшення селезінки та будь-яких ознак аномальної кровотечі.

Якщо ваш лікар підозрює лейкоз, вони направляє вас до лікаря-гематолога, який спеціалізується на захворюваннях крові, кров'яних клітин та кровотворних органів. Ви також повинні пройти деякі інші дослідження, такі як рентген, щоб унеможливити інші можливі причини ваших симптомів, ультразвукове сканування або комп'ютерну томографію для перевірки ваших органів.

Хронічний лімфолейкоз діагностується після ретельного підрахунку лімфоцитів, проведення імунофенотипування. Цей тест передбачає вивчення лімфоцитів більш детально, щоб відрізнити хронічний лейкоз лімфоцитарний від інших хвороб, які також можуть викликати високий рівень лімфоцитів.

Біопсія кісткового мозку

Найчастіше потрібно дослідження кісткового мозку. Для цього проводиться біопсія із ділянки на задній поверхні тазової кістки під місцевою анестезією. Зразок кісткового мозку розглядатиметься на ракові клітини. Їхня наявність свідчить про захворювання. Це дослідження допомагає у діагностиці захворювань: гострий лімфолейкоз та хронічний лімфолейкоз (за МКХ 10). Використовуються такі дослідження:

• цитогенетичний аналіз;
• проточна цитометрія (використовується для імунофенотипування).

Лікування лейкозів залежить від форми та стадії ураження.

Лікування хронічної лімфоцитарної лейкемії

Рання стадія хвороби хронічний лімфолейкоз не потребує лікування. Деякі люди можуть жити протягом багатьох років чи десятиліть із хронічною лімфоцитарною лейкемією без розвитку симптомів. Історія хвороби в онкологічному або гематологічному центрах найчастіше заводиться для пацієнтів, які мають термінальну стадію.

Це відбувається тому, що більшість програм лікування включають хіміо- або цитостатичну терапію, яка має побічні ефекти. У таких випадках рекомендується політика «пильного очікування», що передбачає регулярні візити до лікаря та аналізи крові з метою суворого контролю за загальним станом. Якщо потрібно лікування, то зазвичай рекомендується хіміотерапія.

Променева терапія може також знадобитися для поліпшення якості функції лімфатичних вузлів. Лікування його будь-які методи не можуть допомогти вилікувати хронічний лімфоцитарний лейкоз повністю, але це може уповільнити його розвиток і призвести до ремісії (періоди, коли немає жодних ознак або симптомів).

СІЧЕНЬ - БЕРЕЗЕНЬ 2008

КЛІНІЧНА

ОНКОгематологія

РІДКІ ТА СКЛАДНІ ГЕМАТОЛОГІЧНІ СИНДРОМИ

Синдром Ріхтера з первинним ураженням шкіри у хворого на хронічний лімфолейкоз

М. А. Волкова, М. Ю. Кічигіна, Д. Ш. Османов, А. М. Ковригіна,

Н. А. Пробатова, А. І. Павловська, М. А. Френкель,

Н.М. Тупіцин, О.М. Шолохова, А. І. Карселадзе, Є. А. Нікітін,

А.В. Пивник, В. А. Тумаков, Р. А. Махмудов

РЕФЕРАТ_________________________

Наводиться опис хворого, у якого віком 48 років діагностовано хронічний лімфолейкоз. Періодично отримував різні курси хіміотерапії, що включають алкілуючі препарати, пуринові аналоги (флударабін), антрацикліни (мітоксантрон), моноклональні антитіла (мабтера), кортикостероїдні гормони (дек-саметазон). На 4-му році захворювання у хворого з'явилися пухлинні утворення на шкірі голови, тулуба та кінцівок, слизової носа та ротоглотки. При гістологічному та імуногістохімічному дослідженнях діагностовано розвиток дифузної В-крупноклітинної лімфоми – синдром Ріхтера.

Ключові слова

хронічний лімфолейкоз, шкіра, синдром Ріхтера

Richter syndrome with primary cutaneous presentation in paciente with chronic lymphocytic leukemia

M.A.Volkova, M.Yu. Kitchigina, E.A.Osmanov, A.M. Kovrigina, N.A. Probatova, A.A. Павловськая, М.А. Frenkel, N.N. Tupitsyn, E.N. Sholokhova, A.I. Karseladse, E.A. Nikitin, A.V. Півнік ,

V.A. Tumakov, R.A. Махмудов

Це є випадок повідомлення пацієнта з хронічною лімфоцитною леукемією (CLL), який отримав додаток з алкогольними агентами, purine аналоги, антраcyclines, rituximab, glucocorticoids, і після 4 років зрошення розвиненого з розчином розроблений.

chronic lymphocytic leukemia, skin, Richter syndrome

N.N.Blokhin Cancer Research Center, Moscow; Research Hematology Center, Moscow; N.I.Pirogov National Medico-Surgical Center, Москва;

Regional Hospital, Ivanovo

Контакти: [email protected]

ВСТУП

Специфічне ураження шкіри при хронічному лімфолейкозі (ХЛЛ) трапляється рідко. L.Cerroni et al,1 мають у своєму розпорядженні, судячи з наявних публікацій, найбільшою кількістю спостережень, повідомляють про 42 хворих на ХЛЛ, досліджених з приводу специфічного ураження шкіри в дерматологічній клініці за 25 років (з 1969 по 1994 р.). K. Agnew et al2 серед 750 хворих на ХЛЛ, що спостерігалися ними за 30-річний період, відзначили різноманітні шкірні утворення у 40 пацієнтів, однак лише у трьох з них ураження шкіри мали характер лімфоїдних інфільтратів зі специфічною для ХЛЛ імуногістохімічною картиною.

Описувані різними авторами специфічні ураження шкіри різноманітні на вигляд - це папули, плями, вузлики або досить великі пухлинні утворення. Вони можуть бути локальними або носити генералізований характер, розташовуючись на голові та шиї, тулубі та кінцівках. Деякі автори вказують, що найбільш характерними є місця-

У старих підручниках дерматології ці області вказувалися як найбільш характерні в тих випадках, коли шкірні поразки розвивалися на самому початку ХЛЛ.

Іноді специфічні ураження шкіри з'являються на місці рубців, що залишилися після перенесеного herpes simplex або, частіше, herpes zoster.1 Виразки для уражень шкіри при ХЛЛ нехарактерні.

В окремих спостереженнях специфічні ураження шкіри з'являються на початку розвитку ХЛЛ і є першим приводом для звернення хворого до лікаря. Морфологічне та імуногістохімічне дослідження у цих випадках, як правило, виявляють мономорфні інфільтративні утворення, що складаються з малих CD5- та CD19-позитивних лімфоцитів, що експресують на поверхні імуноглобуліни з рестрикцією легкого ланцюга. У всіх досліджених випадках за допомогою полімеразної ланцюгової реакції вдалося підтвердити належність лімфоцитів, що утворюють шкірні інфільтрати, та лімфоци-

ГУ РОНЦ ім. Н.Н.Блохіна РАМН; Гематологічний науковий центр РАМН; Національний

Медико-хірургічний центр ім. Н.І.Пирогова; ГУНЗ Іванівська обласна клінічна лікарня

Синдром Ріхтера

тов кісткового мозку даного хворого до одного клону.3-5 Як правило, в інфільтратах виявляється і невелика кількість Т-лімфоцитів. Т-клітинна інфільтрація в цих випадках є поліклоновою, її можна розцінювати як реактивну, яка є відображенням місцевої імунної реакції у відповідь на пухлину.

Іноді, однак, в описаних випадках специфічне ураження шкіри при ХЛЛ мало морфологічні риси великоклітинної лімфоми. Шкіра могла бути єдиною локалізацією лімфоми або поєднуватися з ураженням великоклітинної лімфомою інших органів та тканин – лімфовузлів, селезінки, печінки.

Розвиток дифузної великоклітинної лімфоми у хворого на ХЛЛ, описаний вперше M. Richter6 в 1928 р. і згодом названий його ім'ям - синдром Ріхтера,7 є результатом ХЛЛ, за різними даними, у 2-6% хворих.8-10 Розвиток синдрому Ріхтера зазвичай характеризується появою загальних симптомів - підвищенням температури та втратою маси тіла, проливними потами, слабкістю та швидким збільшенням одного або, частіше, групи лімфовузлів, селезінки, печінки. Поява шкірних інфільтратів як прояв синдрому Ріхтера є виключно рідкісним і, наскільки нам відомо, повідомлення про це обмежуються декількома публікаціями. ХЛЛ, відзначили шкірні поразки всього у 2 із 39 хворих. L. Cerroni et al1 діагностували синдром Ріхтера у 2 із 42 хворих на ХЛЛ, які звернулися до дерматологічної клініки з приводу ураження шкіри.

Наводимо власне спостереження розвитку синдрому Ріхтера з ураженням шкіри у хворого на ХЛЛ. Воно є єдиним у нашій практиці серед сотень хворих, що спостерігалися з приводу ХЛЛ.

КЛІНІЧНИЙ ВИПАДК

Хворий П., 52 років, звернувся до РОНЦ ім. Н.Н.Блохіна у листопаді 2005 р. з приводу появи бугристих утворень на шкірі голови, тулуба та кінцівок та швидкого збільшення їх розмірів та кількості.

З анамнезу відомо, що у липні 2001 р. при зверненні до лікаря за місцем проживання з приводу гострого респіраторного захворювання у хворого було діагностовано ХЛЛ. Кількість лейкоцитів тоді становило 19х 109/л, їх лімфоцитів - 67%. У мієлограмі лімфоцити становили 682%. Оскільки рівень гемоглобіну, кількість еритроцитів та тромбоцитів були нормальними, лікування хворому не було призначено. У лютому 2002 р. кількість лейкоцитів у крові досягла 49 х 109/л, їх лімфоцитів - 86%. Вміст гемоглобіну, число еритроцитів і тромбоцитів залишалися нормальними, розміри лімфовузлів лише незначно збільшеними. Лікування не отримував.

У травні 2002 р. кількість лейкоцитів у крові збільшилася до 62 х 109/л, їх лімфоцитів - 92%. Хворий консультований у Гематологічному науковому центрі РАМН. Рекомендовано лікування за схемою СОР з подальшою підтримуючою терапією циклофосфаном або хлорбутином. Хворий отримав 6 курсів СОР, після чого 1-2 рази на тиждень отримував циклофосфан по 300 мг. Стан залишався задовільним до лютого 2003 р., але відзначалося поступове збільшення розмірів лімфовузлів у шийнонадключичних, пахвових та пахвинних областях, почала пальпуватися селезінка. При імунофенотипуванні клітин крові та кістковомозкового пунктату (РОНЦ РАМН, 20.02.03) було підтверджено діагноз ХЛЛ (у крові CD19+CD5+лімфоцити становили 61,9%, CD19+Cd23+------ 47%, CD38+---- 15,1%, в кістково-

ном пунктаті CD19+ CD19+CD5+ лімфоцити становили 79,8%, CD19+ CD23+ - 45,3%, CD38+ - 15,3%).

У лютому 2003 р. хворий знову консультований у Гематологічному науковому центрі РАМН, де йому було рекомендовано лікування за схемою R-MFCD: ритуксімаб (мабтера), мітоксантрон, флу-дарабін, циклофосфан, дексаметазон. Протягом року отримав всього 6 циклів терапії вказаними препаратами: 3 з мабтерою та 3 без

Мал. 1. Картина ураження шкіри голови до лікування

Мал. 2. Та ж ділянка шкіри голови після лікування

мабтери. Після цього з грудня 2004 р. до травня 2005 р. отримував лише лікування циклофосфаном. У травні 2005 р. у зв'язку із знову зазначеним збільшенням кількості лейкоцитів та лімфоцитів у крові розпочато лікування флударабіном у поєднанні з мабтерою. Усього отримав 3 курси такої терапії, останній – у вересні 2005 р.

У червні 2005 р. хворий вперше відзначив появу на слизовій оболонці рота і на шкірі по всьому тілу різноманітних за формою, розмірами та кольором утворень. Деякі з них мали характер плям без чітких кордонів, але частіше це були різні за величиною щільні бугристі червонувато-синюшні пухлиноподібні утворення. Вони дещо зменшувалися в розмірах під час курсу терапії, але через кілька днів після закінчення лікування набували колишніх або навіть більших розмірів. У вересні з'явилося пухлиноподібне утворення в порожнині носа, що ускладнює носове дихання.

Хворий звернувся до РОНЦу та 17.11.05 був госпіталізований до відділення хіміотерапії гемобластозів.

При надходженні загальний стан задовільний, активний. Голос змінено у зв'язку з практично повною відсутністю носового дихання. На шкірі голови, тулуба і кінцівок - множинні опуклі, округлі червонувато-синюшні пухлинні утворення розмірами від горошини до великого волоського горіха (рис. 1), деякі мають нечіткі краї і діаметр до 7 - 8 см. На слизовій оболонці рота і в кутах очей є дрібні утворення такого ж виду. На передньобічній поверхні правої гомілки під шкірою пальпується щільне утворення розмірами 12 х 7 см. Шкіра над ним не змінена, температура шкіри не підвищена.

Відзначається збільшення периферичних лімфовузлів - потиличних, підщелепних, шийних, підборідних, їх розміри від 2 х 1,5 до 2х3 см. Пахвинні лімфовузли збільшені значно і утворюють конгломерати - праворуч 8 х 10 см, зліва 4 х 5 см, щільний. Печінка не пальпується, пальпується край селезінки у положенні правому боці.

При рентгенографії та комп'ютерній томографії органів грудної клітки виявлено множинні збільшені лімфовузли у кореневих зонах обох легень. При ультразвуковому дослідженні підтверджено збільшення периферичних

М.А. Волкова та співавт.

лімфовузлів та селезінки, яка має розміри 16,3 X 9,2 см, виявлено збільшені лімфовузли в черевній порожнині по ходу мезентеріальних судин діаметром до 2 X 3 см.

При ультразвуковому дослідженні м'яких тканин

правої гомілки виявлено утворення зниженої ехогенності, що поширюється практично від колінного до гомілковостопного суглобів. Навколо гомілковостопного суглоба ознаки набряку м'яких тканин. При доплерографії у виявленому утворенні визначається інтенсивний кровотік.

Аналіз крові від 18.11.05: гемоглобін – 127 г/л, ер. - 4,64 X 1012/л, л. - 8,12 X 109/л, тр. - 111 X 109/л, упав. - 6%, сегм. - 42%, еоз. – 3%, лімф. - 39%, мон. – 10%.

При біохімічному аналізі крові постійно відзначалося деяке збільшення вмісту глюкози – 6,6-6,7 ммоль/л (норма до 6,1), загального білірубіну – 23-25 ​​мкмоль/л (норма до 20), зниження рівня загального білка – 61 -62 г/л (норма 66-87) та постійно підвищений рівень лактатдегідрогенази (ЛДГ) – від 625 до 734 од/л (норма до 450).

Мієлограма від 18.11.05. Кістковий мозок помірноклітинний, гранулоцитарний та еритроїдний паростки звужені (сума гранулоцитів – 53,6%, сума клітин еритроїдного ряду – 12,6%), лімфоцити, переважно зрілі форми, складають

31,4%. Імунофенотип характерний для В-ХЛЛ: CD19+CD23+-

45,6%, CD19+CD5+ – 49%. Звертало увагу високий вміст лімфоцитів, що експресують антиген CD38 – 62,9%.

При цитогенетичному дослідженні (метод FISH) у 52% клітин виявлено делецію 11q, у 23% клітин - делецію

При визначенні мутаційного статусу генів варіабельного регіону важких ланцюгів імуноглобулінів виявлено клональну перебудову генів VH третього сімейства. Варіабельний регіон кодується генами VH3-64, D3-3, JH6. При зіставленні наявної у хворого та гермінальної послідовності гена VH3-64 ступінь гомології склала 96,9%. Це свідчить про наявність соматичних мутацій VH генів (у разі відсутності таких мутацій ступінь гомології досліджуваного та зародкового генів становить 99-100%).

При трепанобіопсії здухвинної кістки виявлено гіперклітинний кістковий мозок за рахунок інтерстиціального розростання лімфоїдних клітин типу малих лімфоцитів та численних пролімфоцитів.

При імуноцитологічному дослідженні біоптату шкіри виявлено виражений поліморфно-клітинний лімфоїдний інфільтрат. Дрібні лімфоїдні клітини представлені Т-лімфоцитами, серед яких переважно трапляються CD8-позитивні клітини. Пухлинний інфільтрат представлений В-клітинами з імунофенотипом CD19+CD20+CD21-CD5+CD10-CD23-. Порівняно з клітинами кісткового мозку клітини пухлинного інфільтрату у шкірі відрізняються великими розмірами та відсутністю антигенів CD23 та CD21. Експресія маркера CD38 зберігається більшості клітин. В-клітинний імунофенотип пухлинних клітин, слабка експресія антигену CD20, типова для ХЛЛ, експресія антигену CD5 у поєднанні з втратою антигену CD23 дозволили розцінити зміни в дермі як прояв розвитку у хворого на ХЛЛ великоклітинної В-клітинної лімфоми.

При гістологічному дослідженні біоптату шкіри у всіх відділах дерми та гіподермі виявлено масивний інфільтрат з лімфоїдних клітин типу малих лімфоцитів та пролімфоцитів, збільшено кількість параіммунобластів, розташованих дискретно. При імуногістохімічному дослідженні виявлено експресію лімфоїдними клітинами інфільтрату антигенів CD45, CD20, IgM, Bcl2, осередкова експресія CD23, слабка експресія CD21. Ki 67 експресують 20-25% клітин. Зазначені морфологічні та імуногістохімічні дані також дозволили трактувати виявлені зміни як початкові прояви розвитку синдрому Ріхтера – великоклітинної лімфоми.

Хворому проводилося лікування за схемами DHAP (цисплатин 200 мг, високі дози цитарабіну - 8000 мг, дексаметазон 80 мг) монорежимі. Застосування кожної із зазначених схем давало лише короткочасний ефект (не більше ніж на 2-3 дні) зменшення розмірів пухлинних утворень (рис. 2).

При повторному дослідженні мієлограми 09.03.06 серед лімфоїдних елементів визначалися у невеликій кількості

(6%) великі монструозні клітини неправильних контурів. Форма ядер цих клітин складчаста, структура хроматину ніжна. У ядрах визначається по одній великій нуклеолі. Забарвлення цитоплазми цих клітин помірно чи виражено базофільна, у частині клітин є вакуолізація. Зернистість не визначається. Ці клітини були розцінені як клітини великоклітинної лімфоми.

Незважаючи на лікування, що постійно проводиться, стан хворого поступово погіршувався, приєдналися підйоми температури, проливні поти, наростала слабкість. Хворий був виписаний з клініки у березні 2006 р. і незабаром помер у лікарні за місцем проживання у момент кровотечі з одного з пухлинних утворень. Розтин не проводився на вимогу родичів.

ОБГОВОРЕННЯ

Подане спостереження стосується хворого, у якого у віці 48 років було діагностовано ХЛЛ, з приводу чого він отримував багаторазові курси терапії, що включають алкілуючі препарати, пуринові аналоги, антрацикліни та моноклональні антитіла. Через 4 роки у хворого розвинувся синдром Ріхтера з ураженням шкіри. Лікування виявилося неефективним.

Як відомо, середній вік хворих на ХЛЛ, за даними різних авторів, становить 65-69 років. При загальній рідкості синдрому Ріхтера деякі автори відзначають частіший його розвиток у молодих пацієнтів.

Так, у дослідженні, що включило 1011 хворих на ХЛЛ, загальна частота синдрому Ріхтера склала 2,2%, при цьому у хворих молодше 55 років він зустрічався в 5 разів частіше, ніж у хворих старших вікових груп: 5,9 та 1,2% відповідно (р< 0,00001).15

У нашого хворого в трепанаті кісткового мозку при вступі у відділення хіміотерапії гемобластозів РОНЦ (через 4 роки від початку захворювання) виявлено велику кількість пролімфоцитів, що зазвичай не зустрічається у хворих зі сприятливим перебігом ХЛЛ та є поганою прогностичною ознакою. Оскільки до надходження до РОНЦ хворому трепанобіопсія кісткового мозку не робилася, невідомо, чи були пролімфоцити у трепанаті на початку хвороби чи з'явилися на пізнішому етапі вже як ознака зміни характеру захворювання.

Роль збільшення кількості пролімфоцитів у прогнозі ХЛЛ показана в роботі Y. Ma et al. лімфоциту в 2 рази, а іноді і розміри пролімфоцитів, що зустрічаються при ХЛЛ. Проведений аналіз показав, що у тих випадках, коли таких клітин було більше 7%, тривалість життя хворих була достовірно коротшою, ніж у інших. Проаналізувавши на велику кількість спостережень значення різних ознак для прогнозу ХЛЛ, автори зазначили, що тривалість життя 78 хворих, у яких кількість великих клітин перевищувала 7%, була такою самою, як тривалість життя 29 хворих з синдромом Ріхтера в досліджуваній групі.

У нашого хворого були хромосомні аберації, асоційовані з поганим прогнозом: делеція 11 q і делеція 17p, що обумовлює часткову втрату гена Тр53, що забезпечує стабільність клітинного геному.

З хромосомних аберацій, властивих ХЛЛ, найбільш значущими для розвитку синдрому Ріхтера, ймовірно, є трисомія хромосоми 12 (12) і делеція довгого плеча хромосоми 11 (11q-). E.Matutes et al,17 обстеживши 544 хворих на ХЛЛ, виявили трисомію 12 у 53% хворих з великими клітинами в кістковому мозку і лише у 9,7% (р< 0,001) без таких клеток. У нашего больного

Клінічна онкогематологія

Синдром Ріхтера

не було трисомії 12, але була делеція 11q-52% досліджених клітин. Значення делеції 11q23 при ХЛЛ добре відоме. Хворі з цією хромосомною аберацією часто розглядаються як хворі на «пухлинну форму ХЛЛ», оскільки для них характерне значне збільшення лімфовузлів, особливо в черевній порожнині та медіастинальних, а за нашими спостереженнями, також у підщелепних та шийнонадключичних областях. Y.Zhu et al,18 обстеживши 161 хворого на різні лімфопроліферативні захворювання, діагностували синдром Ріхтера у трьох хворих на ХЛЛ, і у всіх була виявлена ​​делеція 11q23.

Деякі автори відзначають, що делеція 11q23 зустрічається майже виключно у хворих на ХЛЛ, у яких гени IgVH не мають ознак соматичних гіпермутацій,19 але у нашого хворого дослідження мутаційного статусу цих генів виявило наявність таких мутацій.

Слід підкреслити, що наш хворий мав дві несприятливі хромосомні аномалії - делеція 11q і делеція 17p. Як відомо, одночасно різні порушення каріотипу при синдромі Ріхтера зустрічаються значно частіше, ніж при ХЛЛ.16,20 Значення комбінованих порушень каріотипу для розвитку синдрому Ріхтера підтверджується роботою Е. Matutes et al. хромосомними абераціями великі клітини з атиповою морфологією зустрічалися у 70% хворих, тоді як у хворих з трисомією 12 як єдиною хромосомною аберацією - лише 40%.

Як уже згадувалося, до розвитку синдрому Ріхтера з травня 2002 р. до червня 2005 р. наш хворий неодноразово отримував лікування комбінацією різних препаратів: 6 циклів ЦОП, після чого підтримуючу терапію циклофосфаном протягом 6-7 міс, потім 3 цикли, що включають мабтеру, мітоксантрон, флударабін, циклофосфан, дек-саметазон, і 3 цикли такої ж терапії без мабтери, потім протягом 2-3 міс підтримуючу терапію цикло-фосфаном, після чого 3 курси лікування поєднанням мабтери і флударабіну. Шкірні зміни вперше з'явилися у хворого ще під час першого курсу лікування мабтерою та флударабіном.

У деяких спостереженнях відзначається збільшення частоти синдрому Ріхтера зі збільшенням інтенсивності, числа курсів і різних режимів хіміотерапії. Так, у MD Anderson Cancer Center з 1972 по 1992 р. спостерігалися 1374 хворих на ХЛЛ. У наступні 10 років, з 1992 по 2002 р., у цьому ж центрі спостерігалися 2147 хворих на ХЛЛ, синдром Ріхтера розвинувся у 105 з них, що склало 4,9. %. Безумовно, оцінюючи роль попереднього лікування у розвитку синдрому Ріхтера, не можна не враховувати, що 2-3 і більше різних режимів терапії отримують хворі з прогресуючим і погано ХЛЛ, що піддається лікуванню, при якому взагалі частіше спостерігається розвиток синдрому Ріхтера.

Деякі дослідники останніми роками відзначають частіший розвиток синдрому Ріхтера у хворих, які отримували для лікування ХЛЛ пуринові аналоги. Так, у публікації S. Tabuteau et al20 повідомляється, що синдром Ріхтера спостерігався у 6% (37 з 620) хворих, які отримували флуда-рабін, що було достовірно вище за частоту розвитку цього синдрому в групі хворих, лікованих комбінаціями препаратів, що не містять флударабіну. Ще більш високу частоту синдрому Ріхтера у хворих, лікованих флударабіном, відзначили P Thornton et al:21 за 10 років, з 1990 по 2000 р., лікування флударабіном або флударабіном в комбінації.

ні з іншими препаратами (найчастіше з циклофосфаном і мітоксантроном) отримав 101 хворий. Синдром Ріхтера розвинувся у 12 (12%) із них. Це одна з найвищих із відомих нам за публікаціями частота розвитку синдрому Ріхтера при ХЛЛ. Ніхто з 12 хворих не мав ураження шкіри. Потрібно відзначити, що лише один із цих хворих отримував флударабін як перший лікувальний засіб, інші - як другу чи третю лінію терапії після лікування хлорамбуцилом, преднізолоном, антрациклінами. У 6 із 12 хворих синдром Ріхтера розвинувся протягом чотирьох місяців після закінчення лікування флудара-біном. Такий же швидкий розвиток синдрому Ріхтера після лікування хворих на ХЛЛ та фолікулярну лімфому комбінацією флударабіну, циклофосфану та мабтери спостерігали

Y.Cohen et al.22

Проте роль пуринових аналогів та моноклональних антитіл у розвитку синдрому Ріхтера на підставі наведених робіт не можна визнати доведеною, оскільки є й протилежні дані. Так, L. Robertson et al8 повідомляють про розвиток синдрому Ріхтера у 22 (3,4%) з 649 хворих на ХЛЛ, які отримували пуринові аналоги, і у 17 (2,3%) з 725 хворих, лікованих тільки алкілуючі препарати, що не становить статистично достовірної різниці. Не було різниці і в інтервалі від початку лікування до розвитку синдрому Ріхтера за різних лікувальних програм. Leporrier et al23 в результаті проведеного великого рандомізованого дослідження також не відзначили різниці в частоті розвитку синдрому Ріхтера у хворих на ХЛЛ, лікованих та не лікованих пуриновими аналогами. T. Robak et al, 24 проаналізувавши частоту других пухлин і синдрому Ріхтера у 1487 хворих на ХЛЛ, з яких 251 хворий отримував тільки кладрибін, 913 - алкілуючі препарати і 323 - те й інше, не відзначили достовірної різниці в частоті, як інших опухо синдрому Ріхтера в цих групах: синдром Ріхтера розвинувся у 1% хворих, лікованих кладрибіном, у 0,9% отримували алкілуючі препарати і у 0,6% хворих, які отримували обидва режими терапії. Такі ж результати отримані B. Cheson et al,25 проаналізували частоту других пухлин і синдрому Ріхтера у 2014 хворих на ХЛЛ.

Патогенез синдрому Ріхтера не зовсім зрозумілий досі. Певне значення у його розвитку надають вірусу Епштейна-Барр (ВЕБ). Це лімфотропний вірус, яким інфіковано більше 90% населення земної кулі.26 Показано, що ВЕБ викликає проліферацію В-лімфоцитів in vitro, блокуючи шляхи апоптозу цих клітин шляхом підвищення експресії білка BCL-2.27 імунних факторів і тому можуть довше виживати.28 У хворих із синдромом Ріхтера, інфікованих ВЕБ, відзначаються особливо швидкий перебіг та резистентність до терапії.29 Підвищена проліферація клітин, інфікованих ВЕБ, сприяє виникненню в них геномних аберацій.

Відомо, що дифузна великоклітинна лімфома при синдромі Ріхтера розвивається з того ж клону, що і ХЛЛ у 2/3 хворих.19 В інших випадках синдрому Ріхтера виявляється різна клонова приналежність ХЛЛ та дифузної великоклітинної лімфоми. Недавніми дослідженнями30 підтверджено встановлений раніше факт:31 справжня трансформація ХЛЛ в дифузну великоклітинну лімфому, тобто розвиток лімфоми з лімфоцитів того ж клону, який складає субстрат ХЛЛ, виявлена ​​у хворих, у яких IgVH гени не піддали. У тих же випадках, коли розвиток великоклітинної лімфоми відбувається у хворих з IgVH, що мутували.

www.medprint.ru

М.А. Волкова та співавт.

Генами, як це було у нашого хворого, лімфома розвивається з іншого клітинного клону, ніж ХЛЛ. У цих випадках появу великоклітинної лімфоми слід розцінювати як розвиток другої пухлини у хворого з дефектом імунної системи. Безперечно, що інтенсивне лікування, що особливо містить пуринові аналоги, що викликають тривале пригнічення Т-клітинної ланки імунітету, може сприяти розвитку других пухлин, особливо у хворих з наявністю хромосомних аберацій, що відображають нестабільність клітинного геному.

Якщо шкірні ураження розвиваються як перший прояв ХЛЛ, вони, як правило, добре піддаються лікуванню препаратами, що використовуються для терапії ХЛЛ та лімфом низького ступеня злоякісності. Е. Robak et al11 описали хворого, у якого приводом для звернення до лікаря була поява на шкірі щільних інфільтратів. Обстеження хворого показало, що у нього є ХЛЛ, а морфологічне та імунологічне дослідження встановили специфічний характер шкірних інфільтратів та належність лімфоцитів з інфільтратів та лімфоцитів кісткового мозку хворого до одного клону. Лікування кладрибіном призвело до нормалізації картини крові та зникнення шкірних інфільтратів. Описано успішне використання місцевого ультрафіолетового опромінення для терапії специфічного ураження шкіри при ХЛЛ.32

Шкірні Т-клітинні пухлини (грибоподібний мікоз, синдром Сезарі), що зрідка описуються, розвинулися у хворих з ХЛЛ, як правило, протікають і піддаються лікуванню так само, як у хворих без ХЛЛ.33-35

У той же час лікування синдрому Ріхтера залишається важкою проблемою незалежно від місця локалізації розвиненої великоклітинної лімфоми. Як правило, ремісії вдається одержати рідко, і тривалість життя хворих з розвитку синдрому Ріхтера обчислюється п'ятьма-вісьмома місяцями. L. Robertson et al,8 застосовуючи інтенсивні режими терапії (СНОР-BLEO, MACOP-B, AHAP, PFA) для лікування 39 хворих з синдромом Ріхтера, отримали ефект у 16 ​​(42%) хворих, причому у 10 хворих було досягнуто повних ремісій . Однак медіана тривалості життя з часу розвитку синдрому Ріхтера становила лише 5 міс. Лише троє хворих прожили понад 1 рік, і у всіх синдром Ріхтера був діагностований як перший прояв хвороби, і раніше вони ніякого лікування не отримували. У спостереженнях T.Han et al36 один із трьох хворих із синдромом Ріхтера прожив більше трьох років. У нього синдром Ріхтера також став першим приводом для звернення до лікаря і раніше з приводу ХЛЛ він ніякого лікування не отримував. У спостереженнях L. Robertson et al8 найбільша тривалість життя при синдромі Ріхтера досягнута у хворих, для лікування яких був використаний флудар-бін: 17 міс у середньому, у той час як у хворих, які отримували лікування без флударабіну, - 5 міс. Враховуючи це, в MD Anderson Cancer Center була розроблена лікувальна схема, що містить флударабін, цитозин-арабінозід, циклофос-фан, цисплатин і гранулоцитарно-макрофагальний колони-

естимулюючий фактор (ГМ-КСФ). Однак ця лікувальна схема виявилася не тільки токсичною, але й малоефективною: повну ремісію досягнуто лише в одного з 16 хворих. , вінкрістин, ліпосомальна форма даунорубіци-на, дексаметазон, мабтера та ГМ-КСФ Ремісії досягнуто у 43% хворих, у тому числі у 27% (8 із ​​30) - повні. Середня тривалість ремісій становила 8,5 місяців, 9 хворих прожили 12 місяців, але 18% хворих померли від ускладнень, пов'язаних з лікуванням.38,39

Досвід трансплантації стовбурових кровотворних клітин (СКК) при синдромі Ріхтера поки невеликий. J. Rodriguez et al40 опублікували дані про вісім хворих із синдромом Ріхтера, яким була проведена алогенна трансплантація СКК, у тому числі двом хворим - від неспорідненого донора. Середня тривалість ХЛЛ до розвитку синдрому Ріхтера становила 48 місяців. Всі хворі з приводу ХЛЛ, а потім у зв'язку з розвитком синдрому Ріхтера отримали по 2-5 різних, у тому числі і флударабін, що містять, лікувальних курсів. Протягом перших 30 днів після трансплантації 5 із 8 хворих померли від інфекційних ускладнень. На час публікації 3 хворих, у тому числі 2 отримали трансплантацію від неспорідненого донора, перебували у повній ремісії протягом 14, 47 та 67 міс. У дуже цікавому спостереженні I. Espаnоl et al41 хворому з приводу ХЛЛ було виконано алогенну трансплантацію СКК. Через 4 місяці у нього розвинувся рецидив ХЛЛ і одночасно була діагностована дифузна великоклітинна лімфома. Після повного припинення імуносупресивної терапії та проведення кількох інфузій донорських лімфоцитів досягнуто повної ремісії і ХЛЛ, і лімфоми, яка на час публікації тривала 18 міс.

ВИСНОВОК

Таким чином, синдром Ріхтера залишається захворюванням, патогенез якого з'ясований не повністю, а терапія не розроблена.

ЛІТЕРАТУРА

1. Cerroni L, Zenahlik P, Hofler G та ін. Специфічні cutaneous infiltrates B-cell хронічну lymphocytic leukemia: clinicopathologic і prognostic study з 42 пацієнтів. Am J Surg Pathol. 1996; 20:1000–10.

2. Agnew KL, Ruchlemer R, Catovsky D та ін. Clinical and laboratory investigations cutaneous findings in chronic lymphocytic leukemia. Br J Dermatol. 2004; 150:1129-35.

3. Cerroni L, Hofler G, Back B та ін. Спеціальні cutaneous infiltrates B-cell хронічна лімпоцити леукемія (B-CLL) в місцях типові для Borrelia burgdorferi infection. J Clin Pathol. 2002; 29:142-7.

4. Artz L, Tappeiner J Atlas der Haut і Ge-schlechtkrankheiten. Wien, Urban та Schwarzen-berg; 1953.

5. Robak E, Robak T, Biernat W et al. Successful treatment of leukemia cutis with cladribine в пацієнта з B-cell хронічна lymphocytic leukemia. Br J Dermatol. 2002; 147:775-80.

6. Richter MN. Generalized reticular-cell sarcoma з lymph nodes поєднані з lymphatic leukemia. Am J Pathol. 1928; 4:285-92.

7. Lorhalary P, Boiron M, Ripault J et al. Chronic lymphoid leukemia secondarial associated with malignant reticulopathy: Richter's syndrome. Nouv Rev Fr Hematol. 1964; 78:621-44.

8. Robertson LE, Pugh W, O'Bien S et al. Richter's syndrome: report on 39 patients. J Clin Oncol. 1993; 11:1985-9.

9. Morrison VA, Rai KR, Peterson BL та ін. Transformation to Richter's syndrome or prolymphocytic

Клінічна онкогематологія

Синдром Ріхтера

leukemia (PLL): an Intergroup study (CALGB9011). Blood 1999; 94:539a.

10. Mauro FR, Foa R, Giannarelli D та ін. Clinical characteristics and outcome of young chronic lymphocytic leukemia patients: a single institution study of 204 cases. Blood 1999; 94:448-54.

11. Robak E, Gora-Tybor J, Kordek R et al. Richter syndrome перший manifesting як cutaneous B-cell lymphoma clonally distinct from primary B-cell chronic lymphocytic leukemia. Br J Dermatol. 2005; 153:833-7.

12. Ratnavel R, Dunn-Walters DK, Boursier L et al. B-cell lymphoma поєднана з хронічною lymphatic leukemia: два випадку з contrasting aggressive and indolent behaviuor. Br J Dermatol. 1999; 140: 708-14.

13. Zarco C, Lahuerta-Palacios JJ, Borrego L et al. Centroblbastic transformation of chronic lymphocytic leukemia with primary skin involvement - cutaneous presentation of Richter syndrome. Clin Exp Dermatol. 1993; 18:263-7.

14. Fraitag S, Bademer C, Rousselot P et al. Cutaneous transformation chronic lymphoid leukemia в immunoblastic lymphoma. Cutaneous manifestation of Richter's syndrome. Ann Dermatol Venerol. 1995; 122:530-3.

15. Tsimberidou A-M, Keating MJ. Richter Syndrome. Біологія, incidence, і терапія стратегії. Cancer 2005; 103:216-28.

16. Ma Y, Mansour A, Bakele BN та ін. Clinical significance ladge cells in bone marrow in patients with chronic lymphocytic leukemia. Cancer 2004; 100:2167-75.

17. Matutes E, Oscier D, Garcia-Marco J et al. Trisomy 12 defines group of CLL with atypical morphology: correlation між cytogenetic, клінічним і laboratory features в 544 пацієнтів. Br J Haematol. 1996; 92:382-8.

18. Zhu Y, Monni O, Franssila K et al. Вирішення на 11q23 в різних лімпомах subtypes. Haema-tologica 2000; 85:908-12.

19. Krober A, Seiler T, Benner A та ін. VH mutation status, CD38 виразний рівень, genomic aberrations, і survival в хронічній lymphocytic leukemia. Blood 2002; 100:1410-6.

20. Tabuteau S, Fernandez J, Garidi R та ін. Richter's syndrome in B-CLL: report of 37 cases. Blood 1999; 94:306b.

21. Thornton PD, Bellas C, Santon A та ін. Richter's transformation of chronic lymphocytic leukemia. Можлива роль fludarabine і Ep-stein-Barr virus в його pathogenesis. Leukemia Res. 2005; 29:389-95.

22. Cohen Y, Daas N, Libster D et al. Великий-cell перетворення хронічної lymphocytic leukemia і follicular lymphoma протягом або після досліджування з fludarabine-rituximab-containing regimens: природні історії або therapy-related complication. Eur J Haematol. 2002; 68:80-3.

23. Leporrier M, Chervet S, Cazin B та ін. Зблизька порівняння з fludarabine, CAP, і CHOP в 938 році передусім untreated stage B і C хронічна lymphocytic leukemia пацієнтів. Blood 2001; 98:2319-25.

24. Robak T, Blonski JZ, Gora-Tybor J et al. Second malignancies and Richter syndrome in patients with chronic lymphocytic leukemia treated with cladribine. Eur J Cancer 2004; 40:383-9.

25. Cheson BD, Vena DA, Barrett J et al. Second malignancies as consequence nucleoside analog therapy for chronic lymphoid leukemia. J Clin Oncol. 1999; 17:2454-60.

26. Gratama JW, Ernberg Y. Molecular epidemiology of Epstein-Barr virus infection. Adv Cancer Res. 1995; 67:197-255.

27. Fagard R, Mouas H, Dusanter-Fourt Y et al. Resistance to fludarabine-induced apoptosis в Ep-stein-Barr virus infected B cells. Oncogene 2002; 21; 4473-80.

28. Thompson MP, Kurzrock R. Epstein-Barr virus and cancer. Clin Cancer Res. 2004; 10:803–21.

29. Ansell SM, Li CY, Lloyd RV та ін. Epstein-Barr virus infection in Richter transformation. Am J He-Matol. 1999; 60:99-104.

30. Timar B, Fulop Z, Csermus B та ін. Відносини між mutational status of VH genes and pathogenesis of diffuse large B-cell lymphoma in Richter;s syndrome. Leukemia 2004; 18:326–30.

31. Cherepakhin V, Bair SM, Meisenholder GW, Kipps TJ. Загальний clonal origin of chronic lymphocytic leukemia and high-grade lymphoma of Richter syndrome. Blood 1993; 82:3140-7.

32. Porter WM, Sidwell RU, Catovsky D et al. Cutaneous presentation хронічні лімфатичні леукемія і відповідь на ultraviolet B phototherapy. Br J Dermatol. 2001; 144:1086-99.

33. Hull PR, Saxena A. Mycosis fungoides and chronic lumphocytic leukemia - composite T-cell і B-cell lymphomas presenting in the skin. Br J Dermatol. 2000; 143: 439-44.

34. Grange F, Avril M-F, Esteve E та ін. Coexistent cutaneous T-cell lymphoma і B-cell malignancy. J Am Acad Dermatol. 1994; 31:724-31.

35. Daenen S, van Voorst Vader PC, Blomm N та ін. Клональний хронічний lymphocytic leukemia-like B-lymphocytes в blood patients with cutaneous T-cell disorders. Br J Haematol. 1993; 85:307-12.

36. Han T, Barcos M, Gomez GA та ін. Clinical, immunological and cytogenetics studies в хронічній lymphocytic leukemia with large cell lymphoma transformation (Richter's syndrome). Proc Am Soc Clin Oncol. 1988; 7:185.

37. Dabaja BS, O'Brien SM, Kantarjian HM та ін. Fractionated cyclophosphamide, vincristine, liposomal daunorubicin, і dexametasone regimen в Richter's syndrome. Leuk Lymphoma 2001; 42:329-37.

38. Tsimberidou AM, O'Brien SM, Cortes JE et al. Phase II дослідження fludarabine, cutarabi-ne, cyclophosphamide, cisplatin і GM-CSF у пацієнтів з Richter's syndrome or refractory lumphoproliferative disorders. Leuk Lymphoma 2002; 43:767-72.

39. Tsimberidou AM, Kantarjian HM, Cortes J et al. Fractionated cyclophosphamide, vincristine, liposomal daunorubicin, і dexametasone plus rituximab і granulocyte-macrophage-colons stimulating factor (GM-CSF) alternating з methotrexate і cytarabin plus rituximab і GM-CSF lymphocytic leukemia . Cancer 2003; 97:1711-20.

40. Radriguez J, Keating MJ, O'Brien S et al. Алогенний haematopoietic transplantation for Richter's syndrome. Br J Haematol. 2000; 110:897-9.

41. Espanol Y, Bichler T, Ferra C та ін. Richter's syndrome after allogenic stem cell transplantation for chronic lymphocytic leukemia успішно повторювався знебезпеки імунопідтримки, і досліджує lumphocyte infusion. Bone Marrow Transplant 2003; 31:215-8.