Зміст

Нормальна життєдіяльність організму неможлива без нейромедіаторів.Це речовини, які передають хімічні імпульси центральну нервову систему (ЦНС). Адреналін, дофамін, серотонін, гістамін, амінокислоти, ацетилхолін - найважливіші з них. Кожна з названих речовин взаємодіє з особливими нервовими закінченнями та рецепторами (чутливими структурами, які перетворюють подразнення на нервовий імпульс). Ацетилхолін здійснює передачу сигналу за допомогою холінорецепторів та закінчень нервових волокон, іменованих холінергічними.

Загальні відомості про антихолінергічні препарати

Лікарські препарати, які блокують взаємодію ацетилхоліну та холінорецепторів, називаються антихолінергічними. У медичній літературі зустрічаються синоніми цієї назви – холінолітики, холіноблокатори, деліріанти. Останній термін пов'язаний із здатністю лікарських засобів викликати делірій (психічний розлад, що супроводжується порушенням свідомості). Холінолітики надають протилежну дію ефектам ацетилхоліну.

Нейромедіатор забезпечує процеси запам'ятовування, відіграє у засипанні, пробудженні. Ацетилхолін в організмі викликає низку специфічних реакцій:

• зниження артеріального тиску з допомогою розширення кровоносних судин;
• уповільнення серцевого ритму;
• звуження зіниць, зниження внутрішньоочного тиску;
• посилення секреції слинних, потових, травних, інших залоз;
• активізація перистальтики органів шлунково-кишкового тракту;
• скорочення м'язів матки, жовчного, сечового міхура, бронхів та інші.

Перші антихолінергічні засоби стали застосовуватися у медичній практиці на лікування бронхіальної астми, обструкції легких. Вони мали велику кількість побічних ефектів, тому були витіснені препаратами з більш м'якою дією. Сучасна фармакологія розробила вдосконалені холіноблокатори, що застосовуються у терапії пульмонологічних та інших захворювань.

Види антихолінергічних препаратів

У сучасній медицині використовується велика кількість деліріантів.Антихолінергічну дію виявляють такі групи препаратів: М-холінолітики, гангліоблокатори, холіноблокатори, міорелаксанти. В основі їх класифікації лежать такі фактори:

• тип холінорецепторів, які вони блокують;
• хімічна будова;
• селективність (виборчість) та механізм дії.

М-холіноблокатори

Препарати, які блокують М-холінорецептори, називаються М-холіноблокаторами (або М-холінолітиками). Чутливі структури розташовані на мембранах клітин внутрішніх органів та залоз. Під дією холінолітиків блокується вплив парасимпатичної нервової системи (симпатичний та парасимпатичний відділи вегетативної (автономної) нервової системи регулюють роботи внутрішніх органів, надають на них протилежний вплив).

Атропін – це найпоширеніший лікарський засіб цієї групи, тому інша назва М-холіноблокаторів – атропіноподібні препарати. За хімічною будовою вони бувають третинні (рослинного походження) та четвертинні (синтетичного походження). До першої групи належать Атропін, Скопаламін, Платіфілін та інші, до другої – Пірензепін, Метацин, Тропікамід та інші.

Ведуться розробки препаратів, які мають вибірковий вплив на підтипи М-холінорецепторів. Антихолінергічний ефект виявляють багато груп лікарських засобів:

• антидепресанти (Амітріптілін);
• протипарксонічні (Тригексифенідил);
• анксіолітики (транквілізатори) (Амізіл);
• протиаритмічні (хінідин).

Н-холіноблокатори

Холінорецептори в гангліях (периферичні рефлекторні центри) вегетативної нервової системи блокують Н-холінолітики (гангліоблокатори). Відбувається фармакологічна денервація, тобто стан, коли хімічно блокуються нервові імпульси, що надходять до внутрішніх органів. Наприклад, Діоксон використовують для розслаблення м'язів, припинення власного (спонтанного) дихання. Мелліктин – при пірамідній недостатності (захворювання мозку, що супроводжується підвищеним тонусом м'язів). За хімічною будовою Н-холіноблокатори бувають:

• четвертинні амонієві;
• не містять четвертинного атома азоту

Міорелаксанти

Деліріанти (міорелаксанти) блокують Н-холінорецептори в поперечносмугастих (скелетних) м'язах, викликають їх розслаблення. Першим представником цієї групи стала знаменита отрута кураре, яку використовували індіанці Південної Америки для обробки наконечників стріл. Його основна діюча речовина – це алкалоїд рослинного походження тубокурарин. Друга назва міорелаксантів – курареподібні препарати. За механізмом дії вони бувають:

• Антидеполяризуючі. Блокування Н-холінорецепторів відбувається за принципом конкурентного антагонізму з ацетилхоліном. Мембрана нервово-м'язового синапсу втрачає здатність до деполяризації (збудження), і передача нервового імпульсу відсутня. До цієї групи належать Векуронія бромід, Тубокурина хлорид, Піпекуронія бромід, Меліктін, Диплацин.
• Деполяризуючі. Фармакологічні властивості Суксаметонія йодиду, інших препаратів цієї групи подібні до дії ацетилхоліну. Лікарські засоби вступають у взаємодію з Н-холінорецепторами, викликають тривалу деполяризацію мембрани, блокують проведення нервового сигналу до м'яза.
• Змішаної дії. Діоксон - основний препарат цієї фармакологічної групи.

Класифікують міорелаксанти і за тривалістю дії:

Під впливом міорелаксантів відбувається послідовне розслаблення кістякових м'язів всього тіла.При цьому чутливість та свідомість не порушуються. При неправильному застосуванні лікарських засобів може настати смерть внаслідок механічної асфіксії (задуха, кисневе голодування тканин). У лікувальних концентраціях міорелаксанти не мають негативного впливу на органи нервової, кровоносної системи, рівень метаболізму. Розслаблення м'язів відбувається у такому порядку:

1. Обличчя, шия.
2. Кінцівки.
3. Голосові зв'язки.
4. Тулуб.
5. Діафрагма, міжреберні м'язи.

Сфера застосування антихолінергічних препаратів

У терапевтичній практиці антихолінергічні препарати широко потрібні.Основними показаннями до їх застосування є патології органів дихальної системи:

• хронічні обструктивні захворювання легень (ХОЗЛ);
• бронхіальна астма (БА);
• бронхообструктивний синдром іншого походження (наприклад, при оперативному втручанні);
• проби на оборотність бронхообструкції;
• бронхіти;
• підготовка дихальних шляхів до введення лікарських препаратів у вигляді аерозолів.

Антихолінергічні препарати викликають спазмолітичний ефект, тому їх застосовують і в інших галузях медицини:

• у кардіології при синусової брадикардії, блокаді провідної системи серця, порушенні серцевого ритму;
• в анестезіології для гальмування секреції слини, попередження нудоти, пригнічення ларингоспазму (раптове скорочення м'язів гортані) та інших побічних ефектів;
• у гастроентерології при виразці шлунка, 12-палої кишки, гіперацидному гастриті (запалення слизової оболонки шлунка, яке супроводжується підвищенням секреції соляної кислоти), кишкових кольках;
• в офтальмології для дослідження очного дна, визначення рефракції ока (здатність органу до заломлення світла впливає на гостроту зору).

Протипоказання до застосування

Механізм дії холіноблокаторів специфічний. Існують патологічні стани та захворювання, при яких ці фармакологічні засоби протипоказані або їх призначають з особливою обережністю.

• гіперчутливість, індивідуальна нестерпність компонентів;
• вагітність та лактація;
• дитячий вік;
• вузькокутна глаукома (періодичне підвищення внутрішньоочного тиску, виникнення дефектів поля зору, зниження його гостроти, атрофія зорових нервів);
• міастенія (аутоімунне захворювання, при якому настає швидка стомлюваність скелетних м'язів);
• захворювання печінки та нирок;
• патології органів серцево-судинної системи (тромбоз, перенесений інфаркт, гіпотензія (зниження артеріального тиску)).

Передозування

Висока концентрація холіноблокаторів в організмі викликає тяжке отруєння.Симптомами цього стану є:

• підвищення температури;
• почервоніння шкірних покривів;
• розширення зіниць та порушення акомодації (здатність до фокусування погляду);
• запаморочення;
• галюцинації;
• сухість слизових оболонок;
• тахікардія;
• затримка сечі;
• судомні напади;
• психоз (гостре порушення психіки).

Пацієнтам проводиться інфузійна терапія (введення в кровотік розчинів для підтримки гомеостазу) та симптоматичні лікувальні заходи. При легкому отруєнні пацієнта виписують після психіатричного огляду. При середній та тяжкій формі інтоксикації проводиться обов'язкова госпіталізація та постійний моніторинг стану хворого.

Відео

Знайшли у тексті помилку?
Виділіть її, натисніть Ctrl+Enter і ми все виправимо!

Найбільш відомим з АХП короткої дії є іпратропія бромід (ІБ) дозований аерозольний інгалятор (атровент) – конкурентний антагоніст ацетилхоліну на М2-холінорецпторах. Бронходилатуючий ефект після однієї дози ІБ 20 мкг настає зазвичай через 30-45 хв і не завжди суб'єктивно відчувається хворим. Зазвичай бронходилатируючий ефект ІБ наростає протягом 3 тижнів безперервного вживання, а потім настає стабілізація, що дозволяє перейти на дозу, що підтримується, що визначається індивідуально. Рекомендовано призначати ІБ по 40 мкг (2 дози) чотири рази на день. Чутливість М-холінорецепторів бронхів не слабшає з віком. Це особливо важливо, оскільки дозволяє застосовувати холінолітики у літніх хворих на ХОЗЛ. Завдяки низькій всмоктуваності через слизову оболонку бронхів, ІБ практично не викликають системних побічних ефектів, що дозволяє широко застосовувати його у пацієнтів із серцевими та циркуляторними порушеннями. АХП також позитивно впливають на продукцію бронхіального слизу та процеси мукоциліарного транспорту.

Антихолінергічні препарати тривалої дії представлені бромідом тіотропіум (ТБ або спірива). Значна тривалість дії ТБ, що дозволяє застосовувати його 1 раз на добу, забезпечується за рахунок повільної дисоціації ТБ від М 3 -холінорецепторів гладком'язових клітин. Холіноблокуюча дія ТБ у дозі 18 мкг/добу майже в 10 разів перевищує таке іпратропіум броміду. Важлива перевага інгаляційних АХП – мінімальна частота та виразність небажаних реакцій. Найчастіша з них - сухість у роті при застосуванні тіотропію, як правило, не призводить до припинення прийому препарату.

β 2 -агоністи.

β 2 -агоністи короткої дії

При легкій течії ХОЗЛ рекомендується застосування інгаляційних бронходилататорів короткої дії на вимогу. Дія β 2 -агоніста короткої дії починається протягом декількох хвилин, досягаючи піку через 15-30 хв, і продовжується протягом 4-5 годин. Хворі в більшості випадків відзначають полегшення дихання відразу після застосування β 2 -агоніста, що є безперечною перевагою препарату. Бронходилатируюча дія β 2 -агоністів забезпечується за рахунок стимуляції β 2 - рецепторів гладких клітин. Крім того, внаслідок збільшення концентрації АМФ під впливом β 2 -агоністів відбувається не тільки розслаблення гладкої мускулатури бронхів, а й почастішання биття вій епітелію та покращення функції мукоциліарного транспорту. Бронходилатируючий ефект тим вищий, що дистальніше переважне порушення бронхіальної прохідності. Після застосування β 2 -агоністів швидкої дії хворі протягом кількох хвилин відчувають суттєве покращення стану, позитивний ефект якого нерідко ними переоцінюється. Не рекомендується регулярне застосування β 2 -агоністів швидкої дії як монотерапія при ХОЗЛ. Препарати цієї групи можуть викликати системні реакції у вигляді транзиторного тремтіння, збудження, підвищення артеріального тиску. У хворих з ішемічною та гіпертонічною хворобою це не безпечно. Однак, при інгаляційному введенні в терапевтичних дозах ці явища зустрічаються рідко.

β 2 -агоністи тривалої дії

β 2-агоністи тривалої дії – сальметерол (серевент), форматеролнезалежно від змін функціональних легеневих показників, можуть покращити клінічні симптоми та якість життя хворих на ХОЗЛ, знизити кількість загострень . Бета-2-агоністи тривалої дії зменшують бронхіальну обструкцію за рахунок 12-годинного усунення констрикції гладкої мускулатури бронхів. Сальметерол покращує скоротливість дихальних м'язів, зменшуючи вираженість системного компонента хворих на ХОЗЛ у вигляді слабкості та втоми дихальної мускулатури. Крім того, in vitro показана здатність сальметеролу захищати епітелій дихальних шляхів від шкідливої ​​дії бактерій.

Комбінована бронхолітична терапія (β 2 -агоніста та АХП)

супроводжується поліпшенням бронхіальної прохідності більшою мірою, ніж при призначенні будь-якого з цих препаратів як монотерапія.При середньотяжкому та тяжкому перебігу ХОЗЛ селективні β 2 -агоністи рекомендується призначати разом з М-холінолітиками. Прикладами препаратів із фіксованими комбінаціями є (беродуал = ІБ 20 мкг+фенотерол 50 мкг; комбіент = ІБ 20 мкг+ сальбутамол 100 мкг). В останні роки став накопичуватися позитивний досвід поєднання холінолітиків з β 2 -агоністами пролонгованої дії (наприклад, із сальметеролом). Доведено, що для запобігання темпам прогресування бронхіальної обструкції пріоритетним є тривале та регулярне лікування бронхолітиками, зокрема АХП та пролонгованими β 2 -агоністами. .

Теофіліни тривалої дії

Бронходилатируючий ефект теофілінів поступається такому β 2 -агоністів і холінолітиків, але прийом внутрішньо (пролонговані форми) або парентерально (інгаляційно метилксантини не призначаються) викликає ряд додаткових дій: зменшення системної легеневої гіпертензії, посилення діурезу, стимуляція центральної нервової роботи які можуть бути корисними у ряду хворих.

Ксантини можуть бути додані до регулярної інгаляційної бронхолітичної терапії при більш тяжкому перебігу хвороби . У лікуванні ХОЗЛ теофілін може мати позитивний ефект, проте, у зв'язку з його потенційною токсичністю, найкращі інгаляційні бронходилататори. Усі дослідження, що показали ефективність теофіліну при ХОЗЛ, стосуються препаратів продовженої дії.Метилксантини приєднуються у лікуванні ХОЗЛ при неефективності АХП та β 2-агоністів. Застосування пролонгованих форм теофіліну (теотард, теопек) може бути показано при нічних проявах хвороби.

Нині теофіліни ставляться до препаратів другої черги, тобто. призначаються після АХП та β 2-агоністів, чи його комбінацій. Можливе також призначення теофілінів і тих хворих, які не можуть користуватися інгаляційними засобами доставки.

Глюкокортикостероїди при стабільному перебігу ХОЗЛ

Лікувальний ефект глюкокортикостероїдів при ХОЗЛ значно менш виражений, ніж при ХАХ, тому їх застосування при ХОЗЛ обмежене певними показаннями.

Інгаляційні кортикостероїди (ІГКС) доповнюються до бронхолітичної терапії – у пацієнтів з ОФВ 1< 50% от должной (стадия III: тяжелая ХОБЛ и стадия IV: очень тяжелая ХОБЛ) и повторяющимися обострениями (3 и более раз за последние три года).

Ефективність кортикостероїдів як засіб, що зменшує вираженість бронхіальної обструкції, у хворих на ХОЗЛ неоднакова. Лише у 10-30% пацієнтів відбувається суттєве покращення при тривалому застосуванні ІКС. Тривале застосування ІКС супроводжується зменшенням числа тяжких та середньотяжких загострень на 25%.

Регулярне лікування ІКС показано в тих випадках, коли у хворого відзначається позитивний ефект препарату за даними спірометрії (підвищення постбронходилататорної ОФВ 1 на 200 мл або на 15% вище за вихідне значення) або у пацієнтів ХОЗЛ, які мають симптоми, з ОФВ 1 менше 50% (стадії II Б та III) та повторюваними загостреннями, що вимагають лікування антибіотиками та/або СКС.

Для встановлення доцільності систематичного застосування ІКС деякими авторами рекомендується проводити пробну терапію СКС у дозі 0,4-0,6 мг/кг/добу всередину (по преднізолону) протягом 2 тижнів. Тривалий прийом СКС (понад 2 тижні) при стабільному перебігу ХОЗЛ не рекомендується через високий ризик розвитку небажаних явищ.

Ефект стероїдів має доповнювати ефекти постійної бронхолітичної терапії. Монотерапія ІКС хворих на ХОЗЛ неприйнятна, і ці лікарські засоби призначаються спільно з бронхолітичною терапією. В останні роки з'явилися дані про високу ефективність (підвищення якості життя хворих на ХОЗЛ та уповільнення темпу падіння ОФВ 1) при використанні комбінації ІГКС (флутиказону пропіонат) та β 2 -агоніста тривалої дії (сальметеролу). У вигляді фіксованої комбінації препарат представлений під назвою серетид. Дана комбінація потенційно здатна збільшити виживання хворих на ХОЗЛ за рахунок дії на всі патофізіологічні компоненти ХОЗЛ: бронхіальну обструкцію, запалення та структурні зміни дихальних шляхів, мукоциліарну дисфункцію та системний компонент (слабкість дихальної мускулатури).

Антихолінергічні препарати

Рослини, що містять антихолінергічні алкалоїди, використовувалися для куріння сотні, якщо не тисячі років з метою лікування респіраторних розладів. В останні роки антихолінергетики були знову відкриті як сильні бронходилататори, які застосовують у хворих з астмою та іншими формами обструктивного захворювання легень. Хоча в порівняльних дослідженнях бронхорозширювальної здатності антихолінергетиків та бета-адренергічних агоністів були отримані протикількові результати, виявилося, що комбіноване застосування цих препаратів дає додатковий позитивний ефект. Очевидно, це справді так, адже місця дії обох препаратів різні: антихолінергетики діють великі, центральні бронхи, а бета-адренергетики -- більш дрібні.

Антихолінергетики конкурентно витісняють ацетилхолін на рівні постгангліонарних парасимпатичних сполук ефекторних клітин. Цей процес ефективно блокує бронхоконстрикцію, викликану вагусною (холінергічно опосередкованою) іннервацією у великих та центральних бронхах. Крім того, концентрація циклічного АМФ у гладкій мускулатурі бронхів зменшується, ще більше сприяючи розширенню бронхів.

Більш ранні припущення щодо потенційних побічних ефектів антихолінергетиків, таких як утворення слизових пробок та системна інтоксикація, не були визнані клінічно значущими, ймовірно, внаслідок використання аерозольного шляху введення та у зв'язку з тенденцією до застосування невеликих доз. Потенційні побічні ефекти аерозольних антихолінергетиків включають сухість у роті (найчастіше), спрагу, утруднення при ковтанні. Рідше спостерігаються тахікардія, зміна ментального статусу (занепокоєння, дратівливість, сплутаність свідомості), утруднення при сечовипусканні, ілеус чи незрозумілий зір.

Основним аерозольним антихолінергічним препаратом у США є сульфат атропіну. На жаль, це далеко не ідеальний препарат через можливе виникнення значної системної абсорбції. Однак нові синтетичні деривати атропіну, такі як іпратропіум бромід, атропін метонітрат і глікопіролатметилбромід, виявилися більш сильними і тривало діючими; до того ж, вони викликають менше системних побічних ефектів.

Доза інгальованого сульфату атропіну (від 0,4 до 2,0 мг; максимум 0,025 мг/кг), мабуть, має максимальний ефект при мінімальній токсичності. Сульфат атропіну та метапротеренол можуть інгалюватися разом. Початок дії повільніший, ніж у бета-адренергічних препаратів; пік ефективності у багатьох випадках не спостерігається протягом 60-90 хв. Тривалість дії - близько 4 годин.

Інші медикаменти

При лікуванні гострої астми прийнятно емпіричне застосування одного з антибіотиків широкого спектра дії, оскільки у багатьох випадках спостерігається вторинний бактеріальний бронхіт. При гострому астматичному нападі слід уникати використання двонатрію хромоглікату та інгаляційних кортикостероїдів, оскільки вони мають мінімальний терапевтичний ефект і здатні викликати ще більше подразнення дихальних шляхів. Антигістаміни несприятливі при астмі.

Блокатори кальцієвих каналів можуть інгібувати кальцій залежні реакції, які сприяють скороченню мускулатури бронхів, секреції слизу, вивільненню медіаторів та провідності нервових імпульсів. Як було показано, ці препарати запобігають бронхоспазму у відповідь на фізичне навантаження, а також на гіпервентиляцію, вдихання холодного повітря, введення гістаміну та різних додаткових антигенів. Хоча профілактична дія блокаторів кальцієвих каналів була показана, ці препарати не довели своєї значущості та надійності як бронходилататори. В даний час вони не відіграють жодної ролі в лікуванні нападу астми.

Штучна вентиляція

Якщо всі зусилля, спрямовані на усунення важкої обструкції повітряного потоку, виявляються марними, а у хворого прогресують гіперкарбія та ацидоз, і він або впадає в прострацію, або виявляє сплутаність свідомості, то для запобігання зупинці дихання необхідно проведення інтубації та штучної вентиляції. Механічна вентиляція не ліквідує обструкції, вона просто унеможливлює роботу дихання і дає можливість хворому відпочити, поки не дозволиться обструкція. На щастя, лише невеликий відсоток астматиків (менше 1%) потребує штучної вентиляції. Пряма оральна інтубація переважно назотрахеальна.

Потенційні ускладнення механічної вентиляції у хворих на астму численні. Підвищена опірність дихальних шляхів може зумовити вкрай високий пік тиску в них (потенційно створюючи часті навантаження вентилятора), виникнення баротравми та гемодинамічних порушень. Внаслідок тяжкості обструкції на ранніх етапах лікування об'єм вдихуваного повітря може бути більшим за об'єм, що видихається, в результаті чого повітря затримується в легенях і зростає залишковий об'єм. Цього можна частково уникнути, використовуючи великі швидкості потоку повітря при зменшеній частоті дихання (12-14 дихань за хвилину), що забезпечує адекватний час для експіраторної фази. Часто виникають слизові пробки в бронхах, що призводить до підвищення опірності дихальних шляхів, утворення ателектазів та появі легеневої інфекції. І, нарешті, присутність ендотрахеальної трубки може посилити у деяких астматиків почуття ядухи, що зумовлює подальше збільшення бронхоспазму.

Антихолінергічні препарати – це лікарські речовини, які блокують дію природного медіатора – ацетилхоліну – на холінорецептори. У зарубіжній літературі ця група лікарських речовин називається "деліріанти" за рахунок здатності викликати делірій.

Небагато історичних фактів

Раніше, в середині 20 століття, препарати антихолінергічної дії використовували для терапії та бронхіальної астми, але вони були витіснені сучаснішими препаратами з меншою кількістю можливих побічних ефектів. З розвитком фармакології вчені змогли розробити такі холіноблокатори, які не мають колишній величезний список побічних ефектів. Лікарські форми були вдосконалені, і в терапевтичній практиці пульмонологічних захворювань знову почали застосовувати антихолінергічні препарати. Механізм впливу цієї групи лікарських речовин досить складний, але можна описати основні ланки.

Як працюють холіноблокатори?

Головна дія антихолінергічного препарату полягає у блокуванні холінорецепторів та неможливості впливу на них медіатора – ацетилхоліну. Наприклад, у бронхах блокуються рецептори, розташовані у гладкій мускулатурі.

Класифікація препаратів

Залежно від того, на які рецептори впливають антихолінергічні препарати, список поділяється на великі групи:

• М-холіноблокатори (атропін, скополамін, іпратропія бромід).
• Н-холіноблокатори (пентамін, тубокурарин).

Залежно від вибірковості дії:

• Центральні або неселективні (атропін, пірензепін, платифілін).
• Периферичні або селективні (іпратропія бромід).

М-холіноблокатори

Основним представником цієї групи лікарських речовин є атропін. Атропін - який міститься в деяких рослинах, таких як беладона, белена і дурман. Найбільш виражена властивість атропіну – спазмолітична. На тлі його дії знижується тонус м'язів ШКТ, сечового міхура, бронхів.

Атропін призначають внутрішньо, підшкірно та внутрішньовенно. Тривалість його дії становить близько 6 годин, а при використанні атропіну у вигляді крапель тривалість збільшується до семи днів.

Фармакологічні ефекти атропіну:

• Розширення зіниць очей за рахунок стимулюючого впливу на круговий м'яз райдужної оболонки - м'язи райдужної оболонки розслабляються, відповідно, зіниця розширюється. Максимальний ефект настає через 30-40 хвилин після закопування.
• - кришталик розтягується та сплощується, антихолінергічні лікарські препарати налаштовують око на дальнє бачення.
• Почастішання серцевих скорочень
• Розслаблення гладкої мускулатури у бронхах, шлунково-кишковому тракті, сечовому міхурі.
• Зниження секреції внутрішніх залоз, таких як бронхіальні, травні та потові.

Застосування атропіну

• В офтальмології: дослідження очного дна, визначення рефракції ока.
• У кардіології атропін застосовують при брадикардії.
• У пульмонології застосовують антихолінергічні препарати при бронхіальній астмі.
• Гастроентерологія: при виразковій хворобі шлунка та дванадцятипалої кишки, гіперацидному гастриті (за рахунок зниження секреції соляної кислоти травними залозами). Препарат ефективний при кишкових кольках.
• У анестезіологи атропін використовують як премедикації перед різними хірургічними втручаннями.

Побічні ефекти атропіну.

Характерні і гортані, світлобоязнь, порушення ближнього бачення, запори, утруднення сечовипускання.

Атропін категорично протипоказано застосовувати при глаукомі за рахунок ефекту підвищення внутрішньоочного тиску. Протипоказані антихолінергічні препарати при нетриманні сечі, оскільки розслаблюють м'язи сечового міхура. Холінолітики потребують точного підбору дозування. При перевищенні дози настає отруєння організму, для якого характерне рухове та емоційне збудження, розширення зіниць, осиплість голосу, утруднення при ковтанні, можливе підвищення температури. При тяжчому отруєнні хворі починають втрачати орієнтацію у просторі, перестають впізнавати оточуючих людей, виявляються галюцинації та марення. Можливий розвиток судом, які переходять у кому, а за рахунок паралічу дихального центру швидко настає смерть. Найбільш чутливі до перевищення дози діти – їх смертельне дозування становить 6-10 мг.

Скополамін за будовою схожий з атропіном, але на відміну від нього має переважно пригнічуючий вплив на ЦНС, діючи як заспокійливий. Саме цю властивість використовують у практичній медицині – скополамін застосовують при різних розладах вестибулярного апарату – запаморочення, порушення ходи та рівноваги, для запобігання розвитку морської та повітряної хвороби.

Антихолінергічні препарати включені до складу препарату «Аерон», який часто застосовується перед поїздками на літаках і кораблях. Дія пігулок триває близько 6 годин. Існує нетаблетована форма – трансдермальна терапевтична система – пластир, який клеїться за вухо та виділяє препарат протягом 72 годин. Ці антихолінергічні препарати – антидепресанти, в особливо запущених випадках допомагають швидко підняти настрій хворому, який перебуває у хронічній депресії.

Іпратропія бромід («Атровент») – бронхорозширювальний засіб. При інгаляційному застосуванні практично не всмоктується в кров і не має системного впливу. За рахунок блокади холінорецепторів гладкої мускулатури бронхів здійснює їх розширення. Ці антихолінергічні препарати випускаються у вигляді розчину для інгалятора або дозованого аерозолю, та ефективні при бронхіальній астмі та ХОЗЛ. Побічні ефекти - нудота та сухість у роті.

Тіотропія броміди - антихолінергічні препарати, за властивостями схожі на іпратропію бромідом. Випускаються як порошку для інгаляції. Відмінна особливість цього препарату полягає в тому, що він триваліше впливає на холінорецептори, тому ефективніший, ніж іпратропія бромід. Застосовується при ХОЗЛ.

Платифілін - алкалоїд хрестовика. На відміну від інших холіноблокаторів, платифілін здатний розширювати кровоносні судини. За рахунок цієї властивості відбувається незначне зниження артеріального тиску. Препарат випускають у вигляді розчину та ректальних свічок. Застосовують при спазмах у гладкій мускулатурі внутрішніх органів, печінковій та нирковій кольках, бронхіальній астмі, а також при болях, спричинених спазмом при загостренні виразкової хвороби шлунка та дванадцятипалої кишки. В офтальмологічній практиці платифілін застосовують у вигляді очних крапель для розширення зіниць.

Пірензепін – переважно блокує клітини шлунка, що виділяють гістамін. За рахунок зменшення секреції гістаміну знижується виділення соляної кислоти. У звичайних терапевтичних дозах цей препарат практично не впливає на зіниці та серцеві скорочення, тому переважно пірензепін приймають внутрішньо для лікування виразкової хвороби шлунка та дванадцятипалої кишки.

Н-холіноблокатори (гангліоблокатори)

Механізм дії полягає в тому, що антихолінергічні препарати даної групи блокують симпатичну та парасимпатичну іннервацію на рівні нервових вузлів, зменшують виділення адреналіну та норадреналіну, перешкоджають збудженню дихального та Причому чим більший вплив симпатичної або парасимпатичної іннервації, тим більше проявиться блоку.

Наприклад, на величину зіниць сильніше впливає парасимпатична іннервація - як правило, зіниці зазвичай звужені. У цьому випадку холіноблокатори будуть впливати на парасимпатичну нервову систему - в результаті практично всі кровоносні судини перебувають під впливом симпатичної нервової системи - препарати усувають її вплив та розширюють кровоносні судини, за рахунок чого знижується тиск.

Н-холіноблокатори мають бронхорозширювальну дію і застосовуються при спазмі бронхів, знижують тонус сечового міхура, тому можуть призначатися ці антихолінергічні препарати. Додатково ці лікарські речовини знижують секрецію внутрішніх залоз, а також уповільнюють перистальтику ШКТ. У медичній практиці використовується в основному гіпотензивна дія, якою володіють ці антихолінергічні препарати. Список великий:

• З боку травного тракту: сухість у роті та запор.
• З боку респіраторної системи: кашель, можливе відчуття місцевого подразнення.
• З боку ССС: аритмії, виражене серцебиття. Ці симптоми зустрічаються рідко та легко усуваються.
• Інші ефекти: можливе зниження гостроти зору, розвиток гострої форми глаукоми, набряки.

Протипоказання до застосування антихолінергічних препаратів

• Підвищена чутливість до похідних атропіну та інших компонентів препаратів.
• Вагітність (особливо 1 триместр).
• Лактація.
• Дитячий вік (відносне протипоказання).
• Абсолютно протипоказане застосування препаратів при закритокутовій глаукомі, у пацієнтів з нирковою недостатністю необхідно ретельно стежити за станом крові та сечі.

Антихолінергічні препарати (холінолітики, холіноблокатори) – клас лікарських засобів, механізм дії яких заснований на блокуванні холінорецепторів.
Історична довідка
Атропін та атропіноподібні препарати раніше широко використовувалися для усунення бронхоспазму, насамперед у пацієнтів з бронхіальною астмою. Однак вони мали велику кількість небажаних ефектів, що обмежувало їх застосування. У 1960-х роках антихолінергічні препарати були витіснені більш ефективними та безпечними симпатоміметиками. Нові уточнені дані про роль парасимпатичної нервової системи у розвитку бронхообструктивного синдрому та розробка сучасних антихолінергічних препаратів, що не мають системних ефектів атропіну, поклали початок нової ери у використанні цієї групи препаратів у пульмонології. З 1999 р. холіноблокатори включені до національних стандартів лікування бронхіальної астми та хронічного обструктивного захворювання легень. Інноваційний препарат цієї групи тіотропіум бромід став проривом у терапії ХОЗЛ. Препарат характеризується пролонгованою дією до 24 год, достовірно зменшує вираженість задишки та частоту загострень.
Класифікації антихолінергічних препаратів
АТС класифікація
R: ЗАСОБИ, ЩО ДІЮТЬ НА РЕСПІРАТОРНУ СИСТЕМУ
R03 Протиастматичні препарати
R03B Інші протиасматичні препарати для інгаляційного застосування
R03B В Антихолінергічні засоби
R03B B01 Іпратропій бромід
Клінічна класифікація
У клінічній практиці антихолінергічні препарати розділені на групи залежно від переважного впливу на рецептори та селективності:
- Залежно від впливу на рецептори:
° М-холіноблокатори (М1, М2, М3): атропін, гоматропін, скополамін, плати-
філін, метадин, пірензепін, іпратромій бромід, тіотропій бромід та ін;
° Н-холіноблокатори (гангліоблокатори та курареподібні речовини): бензогексоній, пентамін, арфонад, гігроній, тубокурарин, дитилін та ін.

• За селективністю дії:

п неселективні (центральні): атропін, гоматропін, скополамін, платифілін, метадин, пірензепін та ін;
селективні (периферичні): іпратромій бромід, тіотропій бромід та ін.
У цьому розділі будуть розглянуті М-холіноблокатори, що застосовуються у пульмонологічній практиці.
Фармакокінетика
М-холіноблокатори приймаються інгаляційно, перорально або вводяться парентерально. Фармакокінетика залежить від шляху введення.
Усі М-холіноблокатори характеризуються вкрай низькою абсорбцією. Виводяться через кишечник. Погано розчиняються у жирах і слабо проникають через біологічні мембрани. Невелика частина, що всмокталася, метаболізується в неактивні або слабко активні антихолінергічні метаболіти, які виводяться нирками.
При інгаляційному шляху введення біодоступність іпратропіуму броміду становить не більше 10%, а решта осідає в глотці або ротовій порожнині і проковтується; при призначенні внутрішньо біодоступність становить 5-10%, при парентеральному введенні – 90%. T1/2 при призначенні внутрішньо - 3-4 години. Бронходилатируючий ефект розвивається через 5-15 хвилин, досягає максимуму через 1-2 години і триває до 6 годин (іноді до 8 годин).
При інгаляційному способі введення абсолютна біодоступність броміду тіотропіуму становить 19,5 %. Cmax після інгаляції порошку дозі 18 мкг досягається через 5 хв. Зв'язування із білками плазми 72 %. Чи не проникає через гематоенцефалічний бар'єр. Після інгаляції термінальне T1/2 становить 5-6 днів. Бронходилатируючий ефект розвивається через 30 хв. і продовжується до 24 год., що пов'язано з повільною дисоціацією від М3-рецепторів.
Фармакодинаміка
Блокують МЗ-холінорецептори гладкої мускулатури трахеобронхіального дерева (переважно на рівні великих та середніх бронхів) та пригнічують рефлекторну бронхоконстрикцію, пов'язану з впливом n.vagus; зменшують секрецію залоз слизової оболонки порожнини носа та бронхіальних залоз. Є конкурентним антагоністом ацетилхоліну на рецепторах постсинаптичних мембран гладкої мускулатури бронхів та слизових залоз.
Інші ефекти М-холіноблокаторів:

• розширення зіниці (мідріаз), підвищення внутрішньоочного тиску, параліч акомодації;
• пригнічення секреторної активності залоз зовнішньої секреції: слинних, бронхіальних, потових, шлункових та кишкових. Проявляється сухістю у порожнині рота та утрудненням ковтання, сухістю шкіри, зниженням секреції шлункового соку, зменшенням утворення бронхіального слизу; зниження потовиділення може призвести до підвищення температури;
• тахікардія як результат ослаблення вагусних впливів на серце та переважання симпатичної імпульсації;
• розслаблення гладкої мускулатури внутрішніх органів (спазмолітична дія).
• дія на центральну нервову систему у препаратів, що проникають через гематоенцефалічний бар'єр (збудлива дія атропіну, при передозуванні - занепокоєння, рухове та мовленнєве збудження, психоз. Пригнічення центральної нервової системи та вестибулярні розлади при прийомі скопаламіну).

Показання та принципи використання у терапевтичній клініці
Основні свідчення:

• ХОЗЛ;
• бронхіальна астма (БА);
• бронхообструктивний синдром іншого генезу, у тому числі при хірургічних операціях;
• проби на оборотність бронхообструкції;
• підготовка дихальних шляхів перед введенням інших лікарських препаратів в аерозолях (антибіотиків, муколітичних препаратів, кортикостероїдів та ін.);
• застосування антихолінергічних засобів при захворюваннях інших органів та систем:

п кардіологія – синусова брадикардія, обумовлена ​​впливом n.vagus, брадіаритмія, СА-блокада, АВ-блокада II ст., миготлива аритмія (брадистична форма);
панестезіологія - підготовка перед наркозом; для зниження секреції слинних залоз, попередження ларингоспазму, нудоти та інших побічних ефектів, пов'язаних із збудженням блукаючого нерва; п офтальмологія – для дослідження очного дна;
отруєння М-холіноміметиками та антихолінестеразними засобами (високі дози атропіну).
М-холіноблокатори широко використовуються у пульмонології. Інгаляційні М-холіноблокатори включені до міжнародних та національних протоколів з надання медичної допомоги пацієнтам з ХОЗЛ та бронхіальною астмою. Перевага надається інгаляційним формам лікарських засобів. При цьому ефективнішими вважаються пролонговані та комбіновані препарати. До М-холінолітиків не виникає тахіфілаксії при повторному застосуванні. При застосуванні у рекомендованих дозах відсутня кардіотоксична дія, що дозволяє їх використовувати у пацієнтів із поєднаною патологією з боку серцево-судинної системи.
М-холіноблокатори є препаратами першої лінії як засоби базисної терапії захворювання.у пацієнтів з ХОЗЛ. Чутливість М-холінорецепторів бронхів не зменшується з віком, що дозволяє ефективно застосовувати холінолітики у хворих на ХОЗЛ похилого та старечого віку. Призначаються як бронходилатируюча терапія з ІІ стадії захворювання.
При ХОЗЛ легкого ступеня тяжкості М-холіноблокатори призначають переважно у період погіршення стану (тривалість застосування має бути менше 3 тижнів), на пізніших стадіях ХОЗЛ – постійно.
Навіть короткі курси М-холінолітиків покращують показники функції зовнішнього дихання (ФЗД), але доведено, що тривале застосування має особливі переваги. Тривале застосування іпратропіуму броміду в порівнянні з тривалим застосуванням бета-2-агоністів короткої дії призводить до статистично значущого збільшення вихідних показників ФЗД, збільшення постбронходилатаційної відповіді, а також поліпшення насичення киснем артеріальної крові (SaO2) при ХОЗЛ середньої тяжкості.
Іпратропіум бромід зазвичай застосовується у формі дозованих аерозолів, рекомендована доза: 1-2 інгаляції 3-4 рази на день.
Для тривалої базисної терапії ХОЗЛ поза періодом загострення перевагу надають пролонгованому препарату тіотропіуму броміду одноразово. За результатами багатоцентрових рандомізованих досліджень застосування тіотропіуму броміду у пацієнтів з ХОЗЛ різного ступеня тяжкості достовірно зменшує виразність задишки та частоту загострень порівняно з базовою терапією, що включає застосування бета-2-агоністів короткої дії, метилксантинів та інгаляційних кортомостероїдів та інгаляційних кортикостеріом. . Препарат зменшує клінічні симптоми, підвищує толерантність до фізичних навантажень, уповільнює прогресування захворювання, зменшує кількість загострень ХОЗЛ, збільшує період до моменту першого загострення порівняно з плацебо, зменшує кількість випадків госпіталізації, пов'язаної із загостренням ХОЗЛ та збільшує час до моменту першої госпіталізації та покращує якість життя пацієнтів. Можливе додавання М-холіноблокаторів короткої дії до вихідної терапії препаратами тривалої дії при загостренні захворювання або підвищення його тяжкості (проте ефективніше комбінування з іншими групами бронхолітиків, в першу чергу, з бета-2-агоністами).
У пацієнтів з бронхіальною астмою М-холіноблокатори є препаратами другої лінії, що зумовлено їх пізнішим початком дії. Враховуючи досить повільний початок дії, їх застосування як препарати для усунення симптомів не виправдане. Також застосовуються у випадках толерантності до бета-2-агоністів.
Дозування основних форм М-холіноблокаторів представлені у табл. 1.
Таблиця 1
Добові дози та кратність прийому інгаляційних форм М-холіноблокаторів

Побічна дія
Найбільш важливі побічні ефекти:

• З боку органів шлунково-кишкового тракту: сухість у роті (зазвичай легкого ступеня вираженості, часто зникає при продовженні лікування), запор.
• З боку респіраторної системи: кашель, місцеве подразнення, можливий розвиток бронхоспазму.
• З боку серцево-судинної системи: тахікардія, суправентрикулярна тахікардія, миготлива аритмія, серцебиття, зустрічаються рідко і мають оборотний характер.
• Інші: утруднення або затримка сечовипускання (у чоловіків із факторами), ангіоневротичний набряк, нечіткий зір, гостра глаукома (пов'язані з антихолінергічною дією).

Протипоказання

• Підвищена чутливість до атропіну та його похідних;
• Підвищена чутливість до іпратропіуму броміду або інших компонентів препарату;
• Вагітність (I триместр).
• З обережністю – закритокутова глаукома, обструкція сечовивідних шляхів, гіперплазія передміхурової залози; грудне вигодовування, дитячий вік. Необхідно ретельне спостереження за хворими з помірною або тяжкою нирковою недостатністю, які одержують препарат у комбінації з іншими препаратами, що ексретуються переважно нирками.

М-холінолітики сумісні з більшістю препаратів, що використовуються у пульмонологічній практиці.
Потенціюють бронхолітичний ефект бета-адреноміметиків та похідних ксантину. Підсилюють холінолітичну дію інших препаратів.
Адренергічні засоби у комбінації з іншими протиастматичними препаратами
R03AK Адренергічні засоби у комбінації з іншими протиастматичними препаратами
R03AK03 Фенотерол та інші протиастматичні засоби
R03AK04 Сальбутамол та інші протиастматичні засоби
Комбіноване застосування М-холіноблокаторів з симпатоміметиками в одній лікарській формі демонструє більш ефективну бронходилатувальну дію, ніж окреме застосування кожного з препаратів при зниженні ризику побічних реакцій.