Синдром блума причины. Синдром Блума: причины, симптомы и лечение

Гемохроматоз (син.: бронзовый диабет, пигментный цирроз печени, синдром Труазье- Ано-Шоффара) - аутосомно-рецессивное наследственное заболевание, характеризующееся накоплением в организме железа. Ген гемохроматоза расположен в 6-й хромосоме и сцеплен с локусом системы HLA. Главное звено патогенеза - усиление всасывания железа в тонкой кишке и накопление его, в первую очередь, в печени, поджелудочной железе, сердце, половых железах и коже. Гемохроматоз является сравнительно частой причиной цирроза печени, сахарного диабета, гипогонадизма, артрита, кардиомиопатии.

Наиболее важный клинический симптом гемохроматоза - поражение кожи в виде серо-коричневой пигментации, которая усиливается под воздействием солнечного облучения. Однако степень ее выраженности не коррелирует с нередко выявляемым отложением железа вокруг эккринных потовых желез и накоплением меланина в базальном слое эпидермиса. Кожными проявлениями гемохроматоза также могут быть сухость кожи, мелкопластинчатое шелушение, ихтиоз, звездчатые телеангиэктазии, эритроз ладоней, алопеция, койлонихия, очаговая атрофия кожи. Гепатоцеллюлярный рак развивается как позднее осложнение в 7-37% случаев и является основной причиной смерти. Обычно он возникает у пожилых людей с циррозом печени.

Гистологически при гемохроматозе выявляют значительное отложение меланина в базальном слое эпидермиса. В дерме, преимущественно вокруг придатков кожи, определяется скопление больших масс гемосидерина.

Гемохроматоз можно заподозрить при повышении уровня сывороточного ферритина и трансферрина. Уровень же сывороточного железа подвержен значительным колебаниям, в связи с чем не является диагностически ценным. Диагноз подтверждают путем биопсии печени с определением отложений железа в клетках печени. Заподозрить гепатоцеллюлярный рак позволяют ультразвуковое исследование, компьютерная томография, определение уровня сывороточного а-ферритина.

Наиболее эффективно кровопускание при гемохроматозе . Проводится лечение цирроза печени, сахарного диабета и другой выявленной патологии. Рекомендуется медико-генетическое консультирование.

Синдром Блума

Синдром Блума (син.: врожденная телеангиэктатическая эритема; врожденная телеангиэктатическая эритема и нанизм) - редкое наследственное, аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся телеангиэктатической эритемой лица, повышенной фоточувствительностью, задержкой роста. Возникает в семьях с высокой частотой инбридинга. Чаще поражаются лица мужского пола. Культура лимфоцитов и фибробластов больных отличается высокой частотой хромосомных аберраций и повышенной чувствительностью к УФ-облучению, отмечена недостаточность фермента ДНК-лигазы I. Клетки при синдроме Блума проявляют хромосомную нестабильность, приводящую к высокому уровню соматических мутаций как внутриутробно, так и в постнатальной жизни. У больных с синдромом Блума отмечаются нарушения со стороны В-(снижение уровня IgA и IgM) и Т-системы иммунитета. В частности, повышение онкологической заболеваемости при синдроме Блума связывают с подавлением пролиферативной реакции лимфоцитов на митогены. В то же время связь дефекта иммунной функции с недостаточностью энзима, участвующего в репарации ДНК-лигазы I, остается неясной. Ген синдрома Блума пока не клонирован. Соотношение частоты различных типов рака при синдроме Блума, отражающее их соотношение в обшей популяции, подтверждает, что синдром Блума является мутирующим фенотипом, при котором каждая клетка тела более склонна к соматической мутации. При этом сопутствующий иммунодефицит неясного происхождения может также играть роль в опухолевой прогрессии.

Синдром Блума начинается в первые недели жизни с появления эритемы, пузырей и корок на щеках, ушных раковинах, спинке носа, позже - на тыле кистей. Обычно отмечается кожная фоточувствительность даже после минимального ультрафиолетового облучения, которая нередко сопровождается развитием телеангиэктазий и повышенной ранимостью кожи. Позже на облучаемых и необлучаемых участках кожи появляются очаги атрофии, крапчатой гиперпигментации и гипопигментации, а также пятна типа «кофе с молоком». Обострение происходят, как правило, весной и летом. Дети обычно рождаются с низкой массой тела и в дальнейшем отстают в физическом развитии, хотя умственное развитие не страдает. Отмечаются диспропорционально узкий (доли-хоцефалический) череп, выступающий нос и маленькая нижняя челюсть (птичье лицо). Встречаются и другие аномалии развития: клиндактилия, сандактилия, полидактилия, деформация стоп, врожденные пороки сердца, дефекты зубов. Многие больные низкорослы, имеют высокий голос. Продолжительность жизни короткая.

При синдроме Блума отмечается предрасположенность к злокачественным новообразованиям внутренних органов, крови, костей, они развиваются в возрасте от 2 до 46 лет. Наиболее частыми являются злокачественные заболевания крови (острый миелолейкоз, острый лимфолейкоз, лимфомы), рак пищевода, аденокарцинома кишечника, но описаны и редкие опухоли: остеогенная саркома, медуллобластома, опухоль Вильмса. Высока вероятность развития рака языка, гортани, легкого и молочной железы. У 9 из 165 больных с синдромом Блума, зарегистрированных в США, имелись немеланотические раки кожи, но не меланома. Средний возраст этих больных составлял 28 лет.

Гистологическая картина синдрома Блума неспецифична: уплощение и атрофия эпидермиса, расширение сосудов сосочкового слоя дермы, периваскулярный лимфоцитарно-гистиоцитарный инфильтрат.

Диагноз синдрома Блума устанавливается на основании клинической картины, выявления патологии репарации ДНК, высокой частоты сестринских хроматидных обменов, а также изменений в лимфоцитах. В качестве метода пренатальной диагностики заболевания рекомендуется использовать оценку сестринских хроматидных обменов.

Дифференциальный диагноз синдрома Блума проводится с красной волчанкой, синдромом Коккейна, порфирией, синдромом Ротмунда-Томсона.

При лечении синдрома Блума применяются фотозащитные средства, каротиноиды, витамин Е, иммунокорректоры. Больные должны наблюдаться дерматоонкологом с целью ранней диагностики немеланотических раков кожи. В качестве профилактики заболевания следует избегать близкородственных браков.

Наследственное расстройство – Блум синдром отличается замедленным ростом и сыпью на коже. Яркие высыпания на кожном покрове появляются после взаимодействия с солнечными лучами. Редкое заболевание во много раз повышает риск развития рака.

Блум синдром: особенности

В клетках организма существуют сложные ферментативные системы, которые выполняют процессы копирования (репликации) и передачу генетического материала от одной клетки к другой. Чтобы повысить точность передачи, системы включают в себя коррекционные способности ДНК-полимераз и механизмов копирования, которые обходят или восстанавливают ферменты, распознающие поврежденную ДНК. Механизмы либо восстанавливают ДНК напрямую, либо собирают ферменты (белки), которые выводят «не работающую» клетку из организма. Блум синдром – это генетические дефекты в организме, геномная нестабильность, которую обнаруживают через цитогенетическое наблюдение. Было выявлено, что культивируемые в клетках людей хромосомы могут поражаться не только редким синдромом Блума, но и анемией Фанкони, атаксией телеангиэктазией, синдромом разлома Неймегена или Вернера. Перечисленные цитогенетические аномалии отличаются увеличением скорости либо спонтанными соматическими мутациями. Повышенная гипермутация становится причиной предрасположенности к различным типам рака – эта особенность относится ко всем синдромам без исключения. Рак – неотъемлемый компонент в перечисленных клинических состояниях. Даже при отсутствии хромосомных аномалий, но с наличием геномной нестабильности, раковая опухоль – естественный результат соматического мутационного расстройства.

Блум синдром: симптомы заболевания

Сразу после воздействия солнечных лучей, кожа грубеет, образуются чешуйки, на лице появляется сыпь, которая может скопиться в уголках губ или носа. Сыпь поражает не только лицо, но и открытые части тела – руки, ноги, спину – те места, которые окажутся под открытым солнцем. Кожа очень чувствительная – любое взаимодействие с солнцем, и на лице или шее появляется красная, воспаленная бабочка (солнечный ожог). Постепенно меняется форма лица (заостряется, становится узкой), образуются пигментные пятна, расширяются кровеносные сосуды. Сосуды могут появиться не только на коже, но и на склерах глаз. Дефицит иммуноглобулина может вызвать пневмонию или ушные заболевания. Блум синдром можно обнаружить при рождении ребенка. Новорожденные дети отличаются маленьким весом (1890 г мальчики и 1886 г девочки). Рост – 43,4 см – мальчики, 43,8 см – девочки. Параметры роста сокращаются к юному и взрослому возрасту: 148,5 см у мужчин и 141,5 см у женщин. Максимальный вес у мужчин – 41,3 кг, и 36,6 у женщин (данные за 1999 год). Новорожденные дети плохо кушают, у них присутствует гастроэзофагеальный рефлюкс, частая рвота и диарея. При этом кожа у младенцев остается чистой, сыпь появляется с возрастом. Многие дети нуждаются в увеличении веса с рождения, так как жировая прослойка практически отсутствует. У взрослых мужчин часто диагностируют бесплодие (мужчины неспособны производить полноценные сперматозоиды). У женщин отмечают ранее завершение критических дней и низкую фертильность. Несмотря на столь печальный прогноз, женщины с синдромом Блума могут иметь детей, но очень редко. Худшее завершение болезни – рак. Но могут развиться и другие, не менее серьезные осложнения – воспаление легких (хроническое), сахарный диабет, ухудшение зрения. Блум синдром сокращает продолжительность жизни – средний порог – 27 лет. Люди с таким заболеванием отличаются низким ростом и болезненной худобой. Очень часто признаки болезни совпадают с симптомами анемии.

Блум синдром: диагностика

Многие дети проходят гормональные курсы в связи с развитием рака. Особенно часто в раннем возрасте обнаруживают лейкемию, лимфому.

Цитогенетический анализ

После клинического диагноза лабораторное подтверждение синдрома Блума заключается в проведении хромосомного анализа, который используется для выявления чрезмерного количества разломов хромосом – увеличения количества хроматидных щелей, переломов, перегруппировок и определения квадратичного типа. Если есть подозрение на Блум синдром, но цитогенетический анализ клеток крови этого не подтверждает, следует провести исследование SCE в культивируемых клетках кожи. Клетки равномерно показывают повышенные уровни SCE.

Молекулярный анализ

Молекулярный анализ гена BLM может быть использован для подтверждения клинической диагностики синдрома. Мутация, вызывающая Блум синдром наблюдается в обеих аллелях гена BLM, унаследованных от родителей.

Можно ли вылечить болезнь?

Вылечить заболевание невозможно. Чтобы поддерживать полноценный рост, дети с синдромом Блума нуждаются в особом контроле питания. Людям с редкой болезнью рекомендуется держаться подальше от солнца и как можно чаще обрабатывать кожу солнцезащитными кремами. Возможно, понадобится дистанционное обучение, чтобы не подхватить сезонную вирусную инфекцию, которая снизит защитную функцию организма и спровоцирует негативные процессы в организме. Не стоит пренебрегать регулярными анализами на наличие раковых опухолей.

Прогноз

Несмотря на многочисленные медицинские проблемы, люди с синдромом Блума могут вести продуктивную жизнь, ведь большинство из пациентов обладают полноценным интеллектом. Чтобы прожить как можно дольше, делайте систематические обследования на рак – ранее лечение поможет продлить годы жизни. Не запускайте свое здоровье и наслаждайтесь каждым прожитым днем!

Описание:

Синдром Блума (СБ), (англ. Bloom syndrome), также известен как синдром Блума-Торре-Махачека - это редкое аутосомно-рецессивное хромосомное расстройство, которое характеризуется высокой частотой разрывов и перестроек в хромосомах больного человека. Этот синдром был впервые описан врачом дерматологом Девидом Блумом (Dr. David Bloom) в 1954 году.

Причины синдрома Блума:

Мутации в гене BLM, который является составной ДНК геликаз (хеликазы), вызывают возникновение синдрома Блума. ДНК геликазы (хеликазы) - это ферменты, которые раскручивают двухцепную спираль ДНК. Процесс «раскрутки» состоит из большого количества процессов, таких как синтез копий ДНК, транскрипция РНК, репарация ДНК и т.д.

Когда клетка готовится к делению, то хромосомы дублируются таким образом, что каждая новообразованная структура получает полный набор хромосом. Процесс удвоения называется - репликацией ДНК. Ошибки, допущенные при репликации ДНК могут привести к мутации. Белок BLM играет важную роль в поддержании стабильности ДНК в процессе репликации. Мутации гена BLM, связанные с синдромом Блума дезактивируют белок, который кодируется геном BLM и входит в состав ДНК хеликазы, или же нарушают процесс экспрессии (образование белка). Другими словами не происходит экспрессия этого гена. Отсутствие BLM белка или низкая его активность приводит к увеличению количества мутаций, именно поэтому молекулярные механизмы, с помощью которых BLM поддерживает стабильность хромосом, до сих пор остаются предметом для многих исследований.

У лиц, с СБ имеет место большое количество обменов между гомологичными хромосомами или сестринскими хроматидами (две молекулы ДНК, образующиеся в процессе репликации ДНК), в результате которых существенно увеличивается количество мутаций. Кроме того, на много чаще (в отношении лиц, не имеющих синдрома Блума) случается повреждение хромосом и их перестройка.

Сегодня ученые работают над тем, что установить (или опровергнуть) наличие прямой связи между молекулярными процессами, в которых участвует ген BLM и изменением хромосом. Кроме того, связь между молекулярными дефектами в клетках лиц с СБ, хромосомными мутациями, которые накапливаются в соматических клетках (всех клетках тела, кроме половых) и многими клиническими признаками синдрома Блума также является одним из направлений клинических исследований.

Синдром Блума наследуется по аутосомно-рецессивному типу. То есть, оба родителя должны быть носителями для того, чтобы их ребенок заболел. Носителями заболевания среди евреев Ашкенази, преимущественно являются выходцами из Восточной Европы, является 1 человек на 100. Если оба родителя являются носителями СБ, то в 25% случаев, ребенок может быть больным.

Тем членам семей, которые могут быть носителями заболевания рекомендуется обратиться с просьбой о генетической консультации или пройти генетическое тестирование. Для носителей-родителей, которые планируют рожать ребенка следует провести пренатальную диагностику с помощью цитогенетических и молекулярных методов. Также возможно осуществить молекулярный анализ ДНК для определения наличия мутаций.

Симптомы синдрома Блума:

Лица, больные ВБ, как правило не высокого роста, с характерными высыпаниями на коже, которыевозникают почти сразу после первого воздействия солнечных лучей. Эти высыпания, как правило возникают на щеках (вызывая покраснение) и имеют форму бабочки. Но сыпь можетт возникать не только на лице, но и на других частях тела, на которые попадали солнечные лучи (спина, руки и т.д.).
Характерны такие признаки, как:
- высокий голос;
- специфические черты лица - длинное и узкое лицо, нижней челюсти, большой нос и уши, изменения пигментации кожи, включая появление гипо-и гипер-пигментных пятен и ;
- телеангиэктазия (расширенные кровеносные сосуды), которые могут проявляться на коже, преимущественно на верхней части груди и спины;
- умеренным иммунодефицитом, который характеризуется дефицитом некоторых классов иммуноглобулинов, который, как считают исследователи, приводит к рецидивам и инфекций ушей;
- - это патологическое состояние, обусловленное недостаточной секрецией андрогенов, то есть организм мужчин, не может производить сперму, а значит, пораженные этим заболеванием лица мужского пола - бесплодны. У женщин эта болезнь проявляется преждевременным прекращением менструаций (преждевременная менопауза), т.е. они имеют пониженную способность к рождению детей. Однако, некоторые женщины, которые болеют синдром Блума могут иметь детей.
Осложнения, возникающие в результате воздействия заболевания, могут включать в себя хронические болезни легких, возникновение трудностей при обучении. У некоторых лиц, возникает . Наиболее опасным осложнением можно назвать повышение вероятности возникновения опухолевых заболеваний.

Лечение синдрома Блума:

Лечение симптоматическое: фотозащитные средтства, каротиноиды, витамин Е, иммунокорректоры. В качестве профилактики заболевания рекомендуется избегать кровнородственных браков.

Синдром Блума – это редкостная болезнь наследственного происхождения, которая развивается по аутосомно-рецессивному типу. Характерной особенностью болезни является лицевая эритема телеангиэктатической формы, повышенный уровень фоточувствительности, а также нарушения в росте.

Синдром Блума: генетика и причины возникновения

Обуславливается болезнь аутосомно-рецессивным геном. В большинстве случаев синдром Блума наблюдается в семьях с высоким уровнем инбридинга. Наиболее часто болеют мужчины.

Симптоматика

Основные симптомы — лицевая эритема и карликовость. Как правило, эритема появляется в младенческом возрасте в виде бляшек, которые напоминают пятна красной волчанки. В основном локализуются в форме бабочки на крыльях носа и щеках, иногда могут появиться в области век, лба, раковин ушей, с внутренней стороны кистей.

Поверхность пятен очень часто шелушится. Под воздействием ультрафиолетового излучения может развиться экзацербация сыпи, появиться пузыри, кровоточащие участки и корочки в области губ.

Диагностирование

Диагноз устанавливается на основе клинической симптоматики, а также определению аномалий репарации ДНК. Характерный признак – высокочастотные сестринские обмены хроматидной формы и изменения лимфоцитов.

Синдром Блума: лечение

Лечение назначается симптоматического воздействия:

Витамин Е;
препараты каротиноидной группы;
лекарственные средства иммунокорректирующего действия;
средства фотозащитной функции.

Профилактика

Основной мерой является избегание кровнородственных браков.

Синдром Блума

Синдром Блума (СБ) , (англ. Bloom syndrome) , также известен как синдром Блума-Торре-Махачека - это редкое хромосомное расстройство, которое характеризуется высокой частотой разрывов и перестроек в хромосомах больного человека. Этот синдром был впервые описан врачом дерматологом Девидом Блумом (Dr. David Bloom) в 1954 году.

Признаки и симптомы.

высокий голос;
специфические черты лица, такие как - длинно е и узкое лицо, микрогнатия нижней челюсти, большой нос и уши, изменения пигментации кожи, включая появление гипо-и гипер-пигментных пятен и родинок;
телеангиэктазия (расширенные кровеносные сосуды), которые могут проявляться на коже, преимущественно на верхней части груди и спины;
умеренным иммунодефицитом, который характеризуется дефицитом некоторых классов иммуноглобулинов, который, как считают исследователи, приводит к рецидивам пневмонии и инфекций ушей;
гипогонадизм - это патологическое состояние, обусловленное недостаточной секрецией андрогенов, то есть организм мужчин, не может производить сперму, а значит, пораженные этим заболеванием лица мужского пола - бесплодны. У женщин эта болезнь проявляется преждевременным прекращением менструаций (преждевременная менопауза), т.е. они имеют пониженную способность к рождению детей. Однако, некоторые женщины, которые болеют синдром Блума могут иметь детей.

Осложнения, возникающие в результате воздействия заболевания, могут включать в себя хронические болезни легких, сахарный диабет, возникновение трудностей при обучении. У некоторых лиц, возникает умственная отсталость. Наиболее опасным осложнением можно назвать повышение вероятности возникновения опухолевых заболеваний.

Связь с возникновением рака

Вследствие большого количества происходящих при заболевании синдромом Блума, у больныхсущественно повышается риск заболеть раком.
Предрасположенность к онкологическим заболеваниям характеризуется:
1) широким спектром проявления болезней, включающий лейкозы, лимфомы и карциномы;
2) ранним возрастом возникновения опухолевых заболеваний, поровну к остальному населению;

3) сложностью и тяжестью течения.

Рис. 2. Микрогнатия

У лиц с синдромом Блума рак может возникнуть в любом возрасте. Средний возраст больных - 25 лет.

Патофизиология

в BLM, который является составной геликаз (хеликазы), вызывают возникновение синдрома Блума. ДНК геликазы (хеликазы) - это ферменты, которые раскручивают двухцепную спираль ДНК. Процесс «раскрутки» состоит из большого количества процессов, таких как синтез копий ДНК, репарация ДНК и т.д.

Когда клетка готовится к делению, то дублируются таким образом, что каждая новообразованная структура получает полный набор хромосом. Процесс удвоения называется - репликацией ДНК . Ошибки, допущенные при репликации ДНК могут привести к мутации. Белок BLM играет важную роль в поддержании стабильности ДНК в процессе репликации. Мутации гена BLM, связанные с синдромом Блума дезактивируют белок, который кодируется геном BLM и входит в состав ДНК хеликазы, или же нарушают процесс (образование белка). Другими словами не происходит экспрессия этого гена. Отсутствие BLM белка или низкая его активность приводит к увеличению количества мутаций, именно поэтому молекулярные механизмы, с помощью которых BLM поддерживает стабильность хромосом, до сих пор остаются предметом для многих исследований.

Синдром Блума наследуется по аутосомно-рецессивному типу. То есть, оба родителя должны быть носителями для того, чтобы их ребенок заболел. Носителями заболевания среди евреев Ашкенази , преимущественно являются выходцами из Восточной Европы, является 1 человек на 100. Если оба родителя являются носителями СБ, то в 25% случаев, ребенок может быть больным.

Тем членам семей, которые могут быть носителями заболевания рекомендуется обратиться с просьбой о или пройти Для носителей-родителей, которые планируют рожать ребенка следует провести с помощью цитогенетических и молекулярных методов. Также возможно осуществить молекулярный анализ ДНК для определения наличия мутаций.

Другие мутации при синдроме Блума

Впервые две миссенс мутации фермента пируват киназы М2 (H391Y и K422R), обнаружили в клетках больных синдромом Блума, как потом подтвердилось они повышают предрасположенность к возникновению рака. Результаты показывают, что несмотря на наличие мутаций в области домена мижсубединичного контакта, мутантные белки K422R и H391Y сохраняют свою гомотетраметрическую структуру, что делает их похожими по структуре на обычные белки, но их активность существенно уменьшается на 75 и 20% соответственно. Интересно, что H391Y показал 6-кратное увеличение родства со своим субстратом фосфоэнолпируватом и вел себя как неалостерический белок с нарушенным соединением (с субстратом).

Однако, K422R теряет свое родство с фосфоэнолпируват. В отличие от K422R, H391Y проявляет улучшенные тепловые характеристики и стабильность в определенных диапазонах значений рН, кроме того наблюдается меньшее влияние алостеричних ингибиторов Phe, и устойчивость во время структурных изменений при связывании активатора (фруктозо 1,6-бисфосфата) и ингибитора (Phe). Оба мутанты показали небольшой сдвиг в оптимуме рН от 7,4 до 7,0.Совместная экспрессия гомотетрамеров дикого типа и мутанта PKM2 в клеточной среде, которая возникает в результате взаимодействия между ними на уровне мономеров, была позднее подтверждена в ходе клинических экспериментов. Кросс-мономерное взаимодействие существенно изменяет олигомерное состояние PKM2, через усиление димеризации и гетеротетрамеризации Эти особенности, как предполагается, играют важную роль при опухолевой прогрессии. PKM2 (M2-PK); потенциал многофункционального белка. Высказано предположение, что аберрантный белок PKM2 может быть основной причиной возникновения других симптомов, характерных для синдрома Блума.