Муковисцидоз патанатомия. Этиология

Муковисцидоз (кистозный фиброз) - заболевание, сопровождающееся генерализованным поражением экзокринных желёз. Это распространённое аутосомно-рецессивное наследственное заболевание наблюдают у детей с частотой от 1:2000 до 1:12 000 новорождённых. Муковисцидоз широко распространён как в индустриально развитых странах Западной Европы, так и в США, где количество диагностированных больных составляет 7-8:100 000 населения.

Этиология и патогенез

Ген муковисцидоза открыли в 1989 г. В результате мутации гена нарушается структура и функция специфического белка (трансмембранного регулятора MB), локализующегося в апикальной части мембраны эпителиальных клеток, выстилающих выводные протоки поджелудочной железы, желёз кишечника, бронхолёгочной системы, мочевого тракта, и регулирующего транспорт ионов хлора между этими клетками и межклеточной жидкостью. Патогенез поражения отдельных органов и систем при муковисцидозе связан с выделением слизеобразуюшими железами секрета повышенной вязкости. Ранние лёгочные изменения (на 5-7-й неделе жизни ребёнка) связаны с гипертрофией бронхиальных слизистых желёз и гиперплазией бокаловидных клеток. Вязкий бронхиальный секрет тормозит работу реснитчатого эпителия и приводит к нарушению дренажной функции бронхов. Присоединение патогенной микрофлоры (чаще всего золотистого стафилококка, синегнойной и гемофильной палочек) приводит к развитию хронического воспалительного процесса.

Для муковисцидоза характерно формирование диффузного пневмофиброза, бронхоэктазов, что в сочетании с эмфиземой приводит к развитию лёгочной гипертензии, лёгочного сердца, правожелудочковой недостаточности.

Обтурация выводных протоков поджелудочной железы вязким секретом нарушает её внешне- и внутрисекреторную деятельность. Это проявляется в основном нарушением ассимиляции жиров и стеатореей. Аналогичные изменения желёз кишечника в сочетании с нарушением функции поджелудочной железы вызывают мекониальную кишечную непроходимость у новорождённых, выпадение прямой кишки и дистальную интестинальную обструкцию у детей более старшего возраста.

Клиническая картина

Выделяют три основные клинические формы муковисцидоза.

Смешанная форма с поражением ЖКТ и бронхолёгочной системы (78-80%).
Преимущественное поражение лёгких (15-20%).
Преимущественное поражение ЖКТ (5%).

В период новорождённости у детей может развиваться кишечная непроходимость (мекониевый илеус), сопровождающаяся рвотой, вздутием живота, неотхождением мекония, нарастающим токсикозом и эксикозом. Однако чаще муковисцидоз манифестирует в грудном возрасте в связи с переводом ребёнка на смешанное вскармливание. Появляются обильный зловонный замазкообразный жирный стул (изменения связаны с нарушением внешнесекреторной деятельности поджелудочной железы), увеличение печени, прогрессирует дистрофия, возможно выпадение прямой кишки. Характерен внешний вид детей: сухая серовато-землистая кожа, худые конечности с деформацией концевых фаланг пальцев в виде «барабанных палочек», расширенная, нередко деформированная грудная клетка, большой вздутый живот. Затем в клинической картине начинают преобладать бронхолёгочные изменения, определяющие прогноз более чем у 90% больных муковисцидозом. Больных беспокоят упорный навязчивый кашель, бронхорея, одышка. Чрезмерная вязкость мокроты способствует присоединению вторичной инфекции и развитию прогрессирующего хронического бронхолёгочного процесса с диффузным пневмофиброзом, бронхоэктазами, кистами, ателектазами, зонами ограниченного пневмосклероза. Постепенно нарастает лёгочно-сердечная недостаточность.

Муковисцидоз может осложниться развитием пневмоторакса, пиопневмоторакса, кровохарканья, лёгочного кровотечения.

Лабораторные и инструментальные исследования

Для диагностики муковисцидоза применяют определение концентрации хлоридов в потовой жидкости, которое проводят не менее трёх раз. При муковисцидозе концентрация хлоридов в потовой жидкости превышает 60 ммоль/л. При получении пограничных значений концентрации хлоридов в поте (40-60 ммоль/л) необходимо провести анализ ДНК. В настоящее время с успехом применяют пренатальную ДНК-диагностику.

При рентгенографии органов грудной клетки выявляют эмфизему, мигрирующие ателектазы, участки инфильтрации лёгочной ткани и пневмосклероза, усиление и деформацию лёгочного рисунка. При бронхоскопии обнаруживают диффузный гнойный эндобронхит, при бронхографии - распространённый деформирующий бронхит и двусторонние бронхоэктазы. В копрограмме выявляют большое количество нейтрального жира.

Диагностика и дифференциальная диагностика

Основные диагностические критерии муковисцидоза:

муковисцидоз у сибсов;
рано развившийся, торпидный к терапии хронический бронхолёгочный процесс;
типичный кишечный синдром;
положительный тест на определение хлоридов в поте.

Дифференциальную диагностику проводят с врождёнными бронхолёгочными дисплазиями и пороками развития, коклюшем, затяжным бронхообструктивным синдромом.

Лечение

Лечение при муковисцидозе включает постоянное очищение бронхиального дерева, антибиотикотерапию и нормализацию питания больных.

Для очищения бронхиального дерева показаны муколитики в больших дозах перорально и в аэрозолях, постуральный дренаж, вибромассаж, аутогенный дренаж, форсированная экспираторная техника дыхания, бронхоскопические санации.
Антибиотикотерапию следует проводить с учётом результатов микробиологического исследования. При муковисцидозе назначают высокие дозы антибиотиков бактерицидного действия, пролонгированные (2-3 нед) курсы лечения, комбинации препаратов для преодоления резистентности микрофлоры; при обострениях заболевания показано внутривенное введение антибиотиков в сочетании с ингаляционным. В последнее время антибиотики назначают не только во время обострения, но и с профилактической целью при хронической колонизации бронхиального дерева синегнойной палочкой. Используют цефалоспорины II-III поколения, аминогликозиды, карбапенемы. Широко применяют курсы ингаляционной антибактериальной терапии, перорального приёма антисинегнойных препаратов из группы фторхинолонов (ципрофлоксацин), внутривенное введение антибиотиков в домашних условиях, что позволяет уменьшить возможность перекрёстного инфицирования и материальные затраты, повысить качество жизни больных.
Для нормализация питания больных необходимы высококалорийная диета без ограничения жиров, постоянный прием ферментных препаратов, покрытых оболочкой, резистентной к желудочному соку (например, креон, панцитрат), приём жирорастворимых витаминов A, D, Е, К.

В настоящее время разработана генно-инженерная терапия муковисцидоза.

Диспансерное наблюдение

Больных муковисцидозом необходимо наблюдать в специализированных центрах, сеть которых создаётся в нашей стране. Больных с периодичностью 1 раз в 3 мес подвергают детальному обследованию, включающему антропометрию, определение функции внешнего дыхания, общие клинические анализы крови и мочи, копрограмму, анализ мокроты на микрофлору и чувствительность к антибиотикам. По результатам обследования корригируют лечебно-реабилитационный режим. Не реже 1 раза в год необходимо проводить рентгенографию грудной клетки, определение костного возраста, биохимический и иммунологический анализы крови, ЭхоКГ и УЗИ органов брюшной полости. В последние годы больных активно наблюдают и лечат в дневных стационарах и назначают антибактериальную терапию на дому.

Прогноз

Прогноз при муковисцидозе остаётся неблагоприятным и определяется тяжестью бронхолёгочных изменений. Рано манифестировавший муковисцидоз протекает тяжелее, особенно у детей, перенёсших мекониевый илеус. Значительно ухудшается прогноз при хронической колонизации бронхиального дерева синегнойной палочкой. В то же время успехи диагностики и терапии муковисцидоза привели к значительному увеличению выживаемости больных. Так, если в 50-е гг. XX века около 80% больных умирали в возрасте до 10 лет, то в настоящее время средняя продолжительность жизни больных муковисцидозом составляет 29 лет и более.

Муковисцидоз - наиболее широко распространённое ухудшающее качество жизни врождённое состояние у представителей европеоидной расы. В настоящее время средняя продолжительность жизни увеличилась от нескольких лет до 30-35 лет с планируемой продолжительностью жизни для современных новорождённых до 40 лет.

Муковисцидоз - аутосомно-рецессивное заболевание. У лиц европеоидной расы показатель носительства составляет 1:25 с рождением 1 больного ребёнка на 2500 родов. Заболевание менее распространено в других этнических группах.

Ген , локализованный в хромосоме 7, кодирует белок, названный муковисцидозным трансмембранным регулятором, - он бывает неполноценным при муковисцидозе. Этот белок - циклический АТФ-зависимый блокатор хлоридного канала.

При муковисцидозе было выявлено более 1000 различных мутаций генов, но мутация AF508 была обнаружена в 75% случаев в Великобритании. Мутация гена влияет на тяжесть заболевания и продолжительность жизни. Распознавание мутации гена, вовлечённого в процесс в конкретной семье, позволяет проводить пренаталь-ную диагностику и определять носителей у дальних родственников.

При муковисцидозе нарушенный транспорт ионов через эпителиальные клетки экзокринных желёз респираторного тракта и поджелудочной железы вызывает повышенную вязкость секретов. Нарушение функций потовых желёз приводит к повышенной концентрации натрия и хлоридов в поте (60-125 ммоль/л - при муковисцидозе, 10-30 ммоль/л - у здоровых детей).

Это составляет основу важнейшей диагностической процедуры - потового теста, при котором потоотделение стимулируют путём ионофореза пилокарпина. Пот собирают в специальную капиллярную трубочку или абсорбируют на взвешенном куске фильтровальной бумаги. Если собрано недостаточное количество пота, часто возникают диагностические ошибки, поэтому тест должен проводить опытный персонал. Густая и вязкая слизь - не единственная основа патогенеза.

Клинические особенности муковисцидоза :

Новорождённые.
- Диагностируют путём скрининга новорождённых.

Дети грудного возраста.
- Мекониальный илеус в период новорождённости.
- Затянувшаяся неонатальная желтуха.
- Нарушение развития.
- Рецидивирующие инфекции дыхательных путей.
- Мальабсорбция, стеаторея.

Дети раннего возраста.
- Бронхоэктазы.
- Выпадение прямой кишки. - Полипы носа.
- Синусит.

Старшие дети и подростки.
- Аллергический бронхолёгочный аспергиллёз.
- Сахарный диабет (часто инсулиннезависимый). - Цирроз печени и портальная гипертензия.
- Дистальная обструкция кишечника.
- Пневмоторакс или рецидивирующее кровохарканье. - Бесплодие у мужчин.
- Усиливающиеся психологические проблемы.

В нашей стране проводят скрининг новорождённых на . Клинически большинство детей с муковисцидозом поступают с мальабсорбцией или нарушением развития с рождения, это сопровождается рецидивирующими или длительно существующими инфекциями дыхательных путей.

В лёгких (в мелких дыхательных путях) вязкая мокрота предрасполагает к хроническим инфекциям , первоначально вызванных Staph. aureus и Н. Influenzae, а впоследствии - Pseudomonas aeruginosa. Это приводит к повреждению стенки бронхов, образованию бронхоэктазов и абсцессов. У ребёнка отмечают постоянный неукротимый продуктивный кашель с гнойной мокротой. При объективном обследовании выявляют вздутие грудной клетки вследствие механизма «воздушной ловушки», грубую инспираторную крепитацию и/или свистящий выдох.

При длительно существующем заболевании у ребёнка возникает деформация пальцев в виде «барабанных палочек». В итоге 95% пациентов с муковисцидозом умирают от дыхательной недостаточности.

Более 90% детей с муковисцидозом имеют недостаточность экзокринной функции поджелудочной железы (недостаточная секреция липазы, амилазы и протеаз), вызывающую нарушение пищеварения и мальабсорбцию. Это приводит к нарушению развития, частому жирному стулу (стеаторея) с бледной окраской, очень неприятным запахом и большим объёмом. Недостаточность поджелудочной железы можно диагностировать путём подтверждения низкого содержания эластазы в стуле.

Около 10-20% детей с муковисцидозом поступают в периоде новорождённости с обратимой кишечной непроходимостью. Уплотнённый меконий вызывает обструкцию кишечника с рвотой, вздутием живота и неспособностью выделить меконий в течение первых нескольких дней жизни. Первоначальная терапия - введение гастрографина в клизмах, но в большинстве случаев показано хирургическое вмешательство.

Оценка подростка с муковисцидозом

Если были больны братья и сестры - заболевание аутосомно-рецессивное
- Солёный пот в жаркую погоду может приводить к обезвоживанию
- Для внутривенного введения антибиотиков при активном лечении инфекции устанавливают центральные венозные катетеры, например Portachat

- Грудная клетка - имеют значение следующие симптомы :
вздутие вследствие механизма «воздушной ловушки»;
гаррисонова борозда;
грубая инспираторная крепитация и/или свистящий выдох;
инфекции дыхательных путей

Пальцы в виде «барабанных палочек»
- Шрам после операции по поводу мекониального илеуса в периоде новорождённости (10-20%)

- Следует контролировать возможные осложнения :
полипы носа, синусит, выпадение прямой кишки;
аллергический бронхолёгочный аспергиллёз;
сахарный диабет (часто инсулиннезависимый);
цирроз печени и портальная гипертензия;
синдром дистальной обструкции кишечника (аналог мекониального илеуса)
пневмоторакс или рецидивирующее кровохарканье;
возможно бесплодие у мужчин

Мокрота - доказательство инфекции, острой или хронической, вызванной видом Pseudomonas или Burkholderia cepacia

- Рост :
Целью является нормальный рост

- Питание :
Гастростома для питания в течение ночи для дополнительного обеспечения калориями Недостаточность экзокринной функции поджелудочной железы:
получает ли достаточную заместительную терапию панкреатическими ферментами;
получает ли жирорастворимые витамины

- Оценка респираторных проблем :
Спирометрия - при ухудшении
Постоянная дыхательная гимнастика?
Физиотерапия или гимнастика?
Оптимальна ли терапия бронходилататорами?
Инфекции дыхательных путей - острые или хронические - и их лечение?
Антибиотики против Pseudomonas через небулайзер и ДНКаза?
Нужно ли избегать прямого контакта с другими пациентами, кроме членов семьи?

- Общая оценка :
посещаемость и успеваемость в школе;
особые проблемы лечения заболевания;
психологические потребности

Скрининг новорожденных на муковисцидоз

Скрининг новорождённых на муковисцидоз ведёт к улучшению функции лёгких в детском возрасте, снижает нарушения питания и улучшает нервно-психическое развитие. Скрининг всех новорождённых на муковисцидоз проводят в нашей стране в плановом порядке повсеместно. У пациентов с муковисцидозом повышается содержание иммунореактивного трипсина, которое можно измерить при стандартном заборе крови из пятки, проводимом для биохимического скрининга всем младенцам (тест Гатри). Пробы с повышенным содержанием иммунореактивного трипсина затем проверяют на обычные при муковисцидозе мутации генов, и детям с двумя мутациями для подтверждения диагноза проводят потовый тест. Установление диагноза в периоде новорождённости позволяет рано начать регулярное лечение. Это позволяет также рано провести генетическое консультирование родителей и сообщить им о риске повторного рождения такого ребёнка 1:4 и возможности пренатальной диагностики при следующей беременности.

1. Искусственное вскармливание. Классификация молочных смесей, используемых для искусственного вскармливания.

2. Пиелонефрит у детей. Клиника, диагностика, лечение.

3. Дифтерия зева. Токсические формы. Клиника, диагностика, лечение.

1. Сепсис у новорожденных. Клиническая и лабораторная диагностика

2. Принципы лечения диффузных заболеваний соединительной ткани у детей.

3. Скарлатина. Этиология, эпидемиология, клиника

1. Врожденный гипотиреоз. Клиника, диагностика

2. Хроническая пневмония. Этиология, клиника, принципы лечения

3.Скарлатина. Дифференциальный диагноз, лечение, профилактика

1. Ревматизм. Этиология. Особенности современного течения у детей

2. Неотложная терапия геморрагического синдрома (при тромбоцитопенической пурпуре и гемофилии)

3. Скарлатина. Показания и порядок госпитализации, лечение больных в стационаре и на дому.

1. Дистрофия по типу гипотрофии. Этиология, клиника, лечение в зависимости от степени тяжести

2. Врожденные пороки «бледного» типа (дмжп), диагностика, клиника, лечение.

3. Скарлатина. Ранние и поздние осложнения. Лечение, профилактика

1. Особенности клиники и диагностики пневмонии у детей раннего возраста

2. Гломерулонефрит. Клиника, диагностика

3. Ветряная оспа. Диагностика, лечение, профилактика

2 Острая почечная недостаточность у детей. Принципы терапии

1. Анатомо-физиологические особенности и методика обследования нервной системы ребенка.

Возраст формирования основных навыков ребенка

2. Принципы лечения острого лимфобластного лейкоза у детей.

3. Коклюш. Этиология, эпидемиология, клиника.

1. Бронхиальная астма. Этиология, патогенез, клиника.

2. Дефицитные анемии. Этиология, клиника, лечение.

3. Коклюш. Осложнения, особенности современного течения коклюша, лечение, профилактика.

1. Анатомо-физиологические особенности и методика обследования желудочно-кишечного тракта у детей.

2. Гипервитаминоз д. Клиника, лечение.

3. Корь. Этиология, эпидемиология, клиника.

1. Принципы дезинтоксикационной терапии при орви и пневмониях у детей. Методика составления капельницы.

2. Геморрагический васкулит. Этиология, патогенез, клиника.

3. Корь. Дифференциальный диагноз, лечение, профилактика.

1 .Сепсис новорожденных. Лечение, профилактика. Роль акушерской и терапевтической службы в профилактике сепсиса у детей.

2. Врожденные пороки «синего» типа (тетрада Фалло). Клиника, диагностика, лечение.

3.Корь. Осложнения, лечение, профилактика.

1. Диспансеризация детей первого года жизни.

2. Гастродуодениты и язвенная болезнь у детей. Этиология, клиника, принципы лечения.

3. Менингококковая инфекция. Этиология, эпидемиология, клиника и лечение менингококцемии

1. Грудное вскармливание детей, его преимущества. Способы расчета количества пищи, необходимого ребенку первого года жизни.

2. Гемофилия. Клиника, диагностика, лечение.

3. Менингококковая инфекция. Менингококковый менингит. Клиника, диагностика, лечение.

1. Рахит. Профилактика, лечение.

2. Неревматические кардиты у детей. Этиология, классификация, клиника.

3. Краснуха. Этиология, эпидемиология, клиника, лечение, профилактика.

1. Участковая работа врача-педиатра. Преемственность работы женских консультаций и детской поликлиники.

2. Панкреатиты у детей. Клиника, диагностика, принципы лечения.

3. Паротитная инфекция. Этиология, эпидемиология, клинические формы, профилактика.

Возраст формирования основных навыков ребенка

1 Гипотрофия.

2. Лечение ревматизма по этапам.

Пневмония пневмококковая

Пневмония стрептококковая

Пневмония гемофилюсная

Пневмония стафилококковая

Пневмония, вызванная клебсиеллами

Пневмонии псевдомонадные

Пневмонии, вызванные другими бактериями кишечной группы

Анаэробная инфекция легких

Пневмония микоплазменная

Пневмония хламидийная

Пневмония пневмоцистная

Пневмония цитомегаловирусная

Лечение острой пневмоний

Патогенетическая терапия осложнений

Симптоматическое терапия

Клинические признаки типичных и атипичных пневмоний у детей I месяцев жизни.

Тяжесть определяется

Индукторы интерферона

Этиология

Классификация: Мардер, 1953г.

Врожденные стенозы трахеи

Тяжесть определяется

Механизмы противовирусной защиты

Патогенез

Опорные симптомы аденовирусной инфекции

Классификация аденовирусной инфекции

Осложнения орви

Индукторы интерферона

Эпидемический период (экспозиционная профилактика)

Рабочая классификация атопического дерматита у детей

2. Муковисцидоз Особенности клиники, принципы диагностики, лечения.

3. Аденовирусная инфекция. Клинические формы, лечение, профилактика.

Тяжесть определяется

Механизмы противовирусной защиты

Патогенез

Опорные симптомы аденовирусной инфекции

Классификация аденовирусной инфекции

Осложнения орви

Индукторы интерферона

Эпидемический период (экспозиционная профилактика)

Принципы оптимального грудного вскармливания.

Кожа розовая Кожа бледная, мраморная Кисти и стопы теплые Конечности холодные

3. Шигеллезы. Этиология, эпидемиология, классификация. Клиника типичной

3. Шигеллезы. Лечение в зависимости от возраста, тяжести заболевания,

Признаки и степень сердечной недостаточности при неревматических кардитах у детей

Фармакотерапия сердечной недостаточности у детей

Заменители грудного молока

Клиника острого периода

Пролиферативный синдром

Критерии ремисии ол

Формы рецидива ол

2.Принципы лечения сахарного диабета.

3. Менингококковый назофарингит. Клиника, диагностика, лечение, профилактика. Этиология

Эпидемиология

Клиника назофарингита

Лечение локализованных форм (назофарингит, менингококконосительство)

Зависимость частоты дыхания в минуту от возраста ребенка

Дыхательный и минутный объемы дыхания, мл

Показатели потребления кислорода, коэффициента использования кислорода, дыхательного эквивалента в зависимости от возраста

А «Большие»

Б «Малые»

Содержание натрия и калия в растворах, наиболее часто применяемых для регидратации

2. Муковисцидоз Особенности клиники, принципы диагностики, лечения.

Муковисцидоз (кистозный фиброз поджелудочной железы) - системное заболевание с аутосомно-рецес-сивным типом наследования, поражающее экзокрин-ные железы организма; встречается с частотой 1:2000- 1:2500 новорожденных.

Этиология и патогенез . В основе заболевания лежит генная мутация. Если оба родителя гетерозиготны, риск рождения в семье больного муко-висцидозом ребенка равняется 25 %. Частота гетерозиготного носительства составляет 2-5 %. В 1989 г. была расшифрована структура гена, ответственного за синтез белка, получившего название МВТР (трансмембранный регулятор муковисцидоза). Этот белок регулирует транспорт электролитов (главным образом хлора) через мембрану клеток, выстилающих выводные протоки экзокринных желез. Генная мутация приводит к нарушению структуры и функции синтезируемого белка, в результате чего секрет, выделяемый этими железами, становится чрезмерно густым и вязким. При этом страдают легкие, желудочно-кишечный тракт, поджелудочная железа. Сущность мутации заключается в выпадении триплета, кодирующего аминокислоту фенилаланин. Вследствие этого дефекта молекула МВТР утрачивает аминокислотный остаток в позиции 508 (поэтому данная мутация была названа дельта-508). Это только одна из мутаций, приводящих к развитию муковисцидоза; к настоящему времени их известно уже более 120. Многообразие клинической картины заболевания можно объяснить большим числом мутаций, его обусловливающих.

Клиническая картина . Для заболевания характерен выраженный полиморфизм. Выделяются следующие основные формы: смешанная - легочно-кишечная (75-80 %), респираторная (15-20 %), кишечная (5 %). Реже встречаются мекониевая непроходимость кишечника, отечно-анемическая, цирротическая и другие формы. Смешанная форма является наиболее тяжелым проявлением муковисцидоза. В анамнезе, чаще с первых недель жизни, отмечаются повторные тяжелые бронхиты и пневмонии с затяжным течением, постоянный кашель (нередко коклюшеподобный с выделением вязкой мокроты), кишечные нарушения и расстройства питания. В клинической картине доминируют изменения со стороны органов дыхания. Повышенная вязкость секрета, выделяемого слизистыми железами бронхов, приводит к его застою (мукостаз) и инфицированию, что способствует возникновению и прогрессированию хронического бронхита; характерен мучительный кашель с трудноотделяемой вязкой мокротой, обычно гнойной.

Нарушение бронхиальной проходимости является неотъемлемой частью бронхолегочных изменений. Нарушение процесса самоочищения приводит к закупорке бронхиол и мелких бронхов. Растяжение воздушных пространств вызывает развитие эмфиземы, а при наличии полной закупорки бронхов развиваются ателектазы. Последние часто бывают мелкими и чередуются с участками эмфиземы. В тяжелых случаях на фоне указанных изменений возникают микроабсцессы, связанные с поражением бронхиальных подслизистых желез. У детей раннего возраста в процесс быстро вовлекается паренхима легкого - возникает острая пневмония, отличающаяся у больных муковисцидозом тяжелым, затяжным течением и склонностью к абсцедированию. У отдельных детей первые легочные проявления муковисцидоза могут возникнуть на 2-3-м году жизни и в более поздние сроки. Эти проявления носят часто характер тяжелой затяжной пневмонии. У более старших детей относительно чаще, чем у детей грудного возраста, наблюдаются затяжные бронхиты с выраженным обструктивным синдромом. Воспалительные изменения, проявляющиеся диффузным бронхитом, рецидивирующими, нередко затяжными пневмониями, довольно быстро приобретают хронический характер; постепенно формируются пневмосклероз и бронхоэктазы, а при поражении интерстициальной ткани - распространенный пневмофиброз. Аускультатив-но над всей поверхностью обоих легких выявляются влажные, чаще мелко- и среднепузырчатые хрипы. Перкуторный звук носит коробочный оттенок.

Рентгенологическая картина легких при муковис-цидозе характеризуется распространенностью и многообразием перибронхиальных, ателектатических, инфильтративных и склеротических изменений на фоне шенной эмфиземы. Сочетание эмфиземы и деформированного легочного рисунка на стадиях заболевания создает довольно типичную картину.

Бронхографическое исследование позволяет выявить устраненные изменения бронхов, характерные муковисцидоза: каплевидные бронхоэктазы (полостиперибронхиальных абсцессов), отклонения бронхов и уменьшение числа мелких разветвлений («вид коряги, а также бронхи 3-6-го порядка в виде четок. Бронхоскопия в спокойном периоде выявляет наличие осительно скудного количества густой вязкой мокроты, располагающейся нередко в виде нитей в крупных бронхах.

При микробиологическом исследовании в мокроте больных муковисцидозом обнаруживаются патогенный отистый стафилококк, гемофильная и (или) сине-гнойная палочка. Наличие последней является плохим гностическим признаком.

Исследование функции внешнего дыхания подтверждает наличие выраженных обструктивных нарушений. При анализе кислотно-щелочного равновесия чаще отчается значительный сдвиг в сторону ацидоза. Наличие выраженного алкалоза является плохим прогностическим признаком.

Крайне неблагоприятное влияние на течение забования оказывает формирование обширных зон пневмосклероза и выраженных бронхоэктазов с развитием в них гнойного процесса. Наблюдаемый при муковисцидозе распространенный тип обструктивных нарушений в случае прогрессирования ведет к усилению эмфиземы, выраженному нарушению внешнего дыхания и изменениям в малом круге кровообращения. С этим процессом связаны развитие деформации грудной клетки, изменения концевых фаланг по типу барабанных палочек и формирование сердечной недостаточности по типу легочного сердца. Более редкими осложнениями являются пневмо- и пиопневмоторакс и легочное кровотечение. При длительном течении заболевания наблюдается поражение носоглотки: аденоидные вегетации, полипы носа, реже - хронический тонзиллит. Почти у всех детей обнаруживается синусит, клиническими проявлениями которого являются обильная секреция, головные боли, гнусавость голоса.

Клиническая симптоматика кишечного синдрома у больных со смешанной и преимущественно кишечной юрмами муковисцидоза складывается из симптомов нарушения функции поджелудочной железы и кишечника. Нарушение ферментативной активности поджелудочной железы, особенно после перевода ребенка на искусственное вскармливание, проявляется недостаточом расщеплением и всасыванием жиров, белков и в меньшей степени углеводов. В кишечнике возникают гнилостные процессы, сопровождающиеся накоплением газов, в результате чего почти постоянно наблюдается вздутие живота. Характерен обильный, жирный, замазкообразный стул с неприятным гнилостным запахом, в ряде случаев позволяющий заподозрить муковисцидоз уже при первом осмотре больного. Выпадение прямой кишки отмечается у 10-20 % детей. Из других абдоминальных симптомов можно выделить частые боли в животе различного характера: схваткообразные при метеоризме, мышечные после мучительного приступообразного кашля, боли в области увеличенной печени при недостаточности правого сердца. Боли в эпигастралыюй области могут быть связаны с недостаточной нейтрализацией желудочного сока в двенадцатиперстной кишке вследствие сниженной секреции поджелудочной железой бикарбонатов. У значительного числа умерших больных на вскрытии обнаруживается билиарный цирроз печени, в то время как результаты биохимических исследований часто бывают отрицательными. Расстройство пищеварения закономерно приводит к развитию гипотрофии, несмотря на повышенный аппетит у большинства больных. В редких случаях у детей грудного возраста развивается отечный синдром (гипопротеинемические отеки). В развитии гипотрофии, помимо ферментативных нарушений и влияния легочного процесса, у ряда детей особую роль играет потеря хлоридов с потом. При этом развиваются выраженная гипохлоремия и тяжелый метаболический алкалоз, клинически проявляющийся анорексией и рвотой. Коррекция гипохлоремии в этих случаях осуществляется путем парентерального введения растворов хлорида натрия.

Мекониевая непроходимость кишечника развивается у 10-15 % новорожденных, больных муковисцидозом. В первые дни жизни ребенка появляются симптомы кишечной непроходимости: рвота с примесью желчи, неотхождение мекония, увеличение живота. Серый, замазкообразный меконий находится в просвете тонкой кишки, обычно в области илеоцекального клапана. Опасным осложнением является мекониевый перитонит. Кишечная непроходимость может развиться и в более позднем периоде жизни. У больного муковисцидозом наблюдаются также «эквиваленты» кишечной непроходимости, не требующие, как правило, хирургического вмешательства.

Диагноз . Ставится на основании характерных признаков заболевания и подтверждается исследованием электролитного состава пота (пилокарпиновый электрофорез по Гибсону и Куку). Минимальное количество пота, необходимое для получения достоверных данных, составляет 100 мг. Разница между показателями натрия и хлора в пробе не должна превышать 20 ммоль/л, в противном случае исследование повторяют. При отработанной методике допустимо определение одного из ионов. У здоровых детей концентрация каждого из ионов в поте не должна превышать 40 ммоль/л. Диагностически достоверным является содержание ионов хлора выше 60 ммоль/л и натрия - выше 70 ммоль/л. Определенное значение имеет коп-рологическое исследование. В копрограмме больного, кроме нейтрального жира (наиболее характерный признак), повышено содержание мышечных волокон, клетчатки и крахмальных зерен. Все эти изменения отражают степень нарушения ферментативной активности желез желудочно-кишечного тракта, с учетом их динамики корректируется доза панкреатических ферментов. Ряд других методов диагностики муковисцидоза (определение протеолитической активности кала рен-тгенопленочным тестом, ферментов поджелудочной железы в дуоденальном содержимом, концентрации натрия в ногтях, секрете слюнных желез) являются сугубо ориентировочными.

Лечение . В целях уменьшения вязкости бронхиального секрета и эффективной его эвакуации применяют комбинацию физических, химических и инструментальных (бронхоскопия с промыванием бронхов) методов. Муколитическая терапия является обязательной для всех больных. Ее эффективность значительно повышается при одновременном проведении посту-рального дренажа, вибрационного массажа и лечебной физкультуры. Это лечение должно проводиться ежедневно в течение всей жизни (при стойком улучшении допустимы перерывы на 4-6 нед). Режим лечения с применением аэрозольных ингаляций подбирается индивидуально, число ингаляций при этом колеблется от 1 до 6 в сутки в зависимости от состояния больного; их длительность 5-15 мин. В качестве муколитических препаратов могут быть использованы соляно-щелочные смеси (1-2 % солевой раствор - хлорид и карбонат натрия), бронхолитическая смесь. Одним из самых эффективных в настоящее время является муколитиче-ский препарат ацетилцистеин. На одну ингаляцию расходуется 2-3 мл 7-10 % раствора. В связи с появлением ацетилцистеина в таблетках и гранулах увеличилось число больных, пользующихся только пероральным приемом препарата или комбинацией аэрозольных ингаляций ацетилцистеина с приемом его внутрь. Дозы для перорального приема в зависимости от возраста составляют от 100 до 400-600 мг 3 раза в день.

Постуральный дренаж и вибромассаж являются обязательными компонентами лечения и должны проводиться в зависимости от состояния больного не менее 3 раз в сутки. Дренаж проводится утром при подъеме, после дневного сна, а также после каждой ингаляции.

Лечебная бронхоскопия с промыванием бронхов ацетилцистеином и изотоническим раствором хлорида натрия показана детям как экстренная процедура при неэффективности аэрозольных ингаляций и постураль-ного дренажа.

При наличии острой пневмонии применение пер-оральных антибиотиков малоэффективно; следует назначать хотя бы один антибиотик парентерально. Перед выбором антибиотика необходимо провести тест на определение лекарственной чувствительности микрофлоры больного. Наиболее эффективными являются препараты группы полусинететических пенициллинов (ок-сациллин, клоксациллин, озлоциллин, мезлоциллин, пипрацил), цефалоспорины второго и третьего поколений, аминогликозиды, хинолоны (ципробай, офлок-сацин и др.). Последнее время наряду с энтеральным и парентеральным широкое распространение получил аэрозольный способ применения антибиотиков, главным образом аминогликозидов (гентамицин, тобрами-цин). Учитывая тяжесть пневмоний и их склонность; к затяжному и рецидивирующему течению, длительность курса антибиотикотерапии должна составлять не менее одного месяца, а во многих случаях и больше. В терапии острых пневмоний у этих больных наряду с антибиотикотерапией и муколитическими средствами полностью оправдан весь комплекс лечебных мероприятий, направленных на борьбу с гипоксией, сердечно-сосудистыми нарушениями, изменениями кислотно-основного состояния и др. Следует признать целесообразным назначение этим больным антибиотиков и в период ОРВИ с целью профилактики пневмонии. При длительных курсах антибиотикотерапии следует планировать смену препаратов, при этом желательно заменять парентеральные введения пероральными. При наличии затяжной полисегментарной пневмонии показано применение кортикостероидных препаратов в комбинации с антибиотиками. Преднизолон назначают в дозе 1,0-1,5 мг/кг в сутки; высшую дозу дети получают в течение 10-15 дней, затем дозу постепенно снижают. Продолжительность курса лечения составляет 1,5-2 мес. Антибиотики назначают в течение всего курса лечения преднизолоном.

Коррекция нарушенной функции поджелудочной железы осуществляется путем применения панкреатина или комбинированных препаратов, содержащих наряду с панкреатином другие кишечные ферменты и липо-тропные вещества: полизим, панзинорм, мексаза и др. Дозу панкреатина подбирают индивидуально. Показателями оптимальной дозы служат полная нормализация стула и исчезновение в кале нейтрального жира. Начальная доза составляет 2-3 г в сутки, ее постепенно повышают до появления положительного эффекта. В отдельных случаях можно назначать до 10 г/сут во время или сразу после еды. Эффективность ферментативной терапии значительно повышается при употреблении микросферических, заключенных в растворимую капсулу ферментных препаратов: креон, панкреаза, пролипаза и др. Нарушение всасывания у больных муковисцидозом может обусловить недостаточность витаминов, особенно жирорастворимых (А, Е, D). Поэтому оправдано назначение двойной дозы этих витаминов, желательно в виде водных растворов.

Пищу больным следует подсаливать, особенно в жаркое время года и при гипертермии, так как большое количество соли теряется с потом; детям грудного возраста дополнительно дают 1 г/сут, а детям старшего возраста 2-3 г/сут поваренной соли. Необходимо обеспечить прием достаточного количества жидкости, особенно детям грудного возраста. Основным принципом диетотерапии является повышение калорийности пищи на 10-15 %; при наличии дистрофии у детей раннего возраста она может быть повышена до 200 кал/кг в день. Детям грудного возраста следует давать относительно бедные жирами смеси, обогащенные белком (до 5 г/кг белка в сутки). У детей старшего возраста показаны обогащение рациона белком и исключение богатых жирами продуктов.

При организации диспансерного наблюдения за больными муковисцидозом в амбулаторных условиях необходимо оказывать помощь родителям в приобретении в индивидуальное пользование аппаратов для аэрозольных ингаляций, а также муколитических средств и антибактериальных препаратов. Родителей необходимо обучать приемам постурального дренажа и вибрационного массажа, а также уходу за больными. Наряду с занятиями ЛФК рекомендуются дозированные физические нагрузки, а также контролируемые занятия спортом (бег, плавание, езда на велосипеде, подвижные игры и др.).

Прогноз . До настоящего времени остается серьезным. Летальность составляет 50-60 %, особенно среди детей раннего возраста. Степень и характер легочных изменений определяют прогноз заболевания, который тем лучше, чем позже появляются его клинические признаки. Адекватная терапия во всех случаях способствует улучшению прогноза. Позднее диагностирование и позднее начало лечение, когда уже имеются сформировавшиеся стойкие изменения бронхолегочной системы, значительно уменьшают надежды на благоприятный исход.

Открытие гена, ответственного за развитие муковисцидоза, позволяет в настоящее время проводить эффективную диагностику этого заболевания на ранних этапах беременности. Огромное профилактическое значение имеет медико-генетическое консультирование семей, в которых есть больные муковисцидозом.

Этиология и патогенез

Клиническая картина

Выделяют три основные клинические формы муковисцидоза.

Смешанная форма с поражением ЖКТ и бронхолёгочной системы (78-80%).

Преимущественное поражение лёгких (15-20%).

Преимущественное поражение ЖКТ (5%).

Лабораторные и инструментальные исследования

Диагностика и дифференциальная диагностика

Основные диагностические критерии муковисцидоза:

муковисцидоз у сибсов;

рано развившийся, торпидный к терапии хронический бронхолёгочный процесс;

типичный кишечный синдром;

положительный тест на определение хлоридов в поте.

Лечение

Для очищения бронхиального дерева показаны муколитики в больших дозах перорально и в аэрозолях, постуральный дренаж, вибромассаж, аутогенный дренаж, форсированная экспираторная техника дыхания, бронхоскопические санации.

Антибиотикотерапию следует проводить с учётом результатов микробиологического исследования. При муковисцидозе назначают высокие дозы антибиотиков бактерицидного действия, пролонгированные (2-3 нед) курсы лечения, комбинации препаратов для преодоления резистентности микрофлоры; при обострениях заболевания показано внутривенное введение антибиотиков в сочетании с ингаляционным. В последнее время антибиотики назначают не только во время обострения, но и с профилактической целью при хронической колонизации бронхиального дерева синегнойной палочкой. Используют цефалоспорины II-III поколения, аминогликозиды, карбапенемы. Широко применяют курсы ингаляционной антибактериальной терапии, перорального приёма антисинегнойных препаратов из группы фторхинолонов (ципрофлоксацин), внутривенное введение антибиотиков в домашних условиях, что позволяет уменьшить возможность перекрёстного инфицирования и материальные затраты, повысить качество жизни больных.

Для нормализация питания больных необходимы высококалорийная диета без ограничения жиров, постоянный прием ферментных препаратов, покрытых оболочкой, резистентной к желудочному соку (например, креон, панцитрат), приём жирорастворимых витаминов A, D, Е, К.

В настоящее время разработана генно-инженерная терапия муковисцидоза.

Диспансерное наблюдение

Прогноз

Содержание статьи

Муковисцидоз (кистозный фиброз поджелудочной железы) является наследственной энзимопатией с аутосомно-рецессивной передачей. Частота муковисцидоза в некоторых странах составляет 1: 1500 - 1: 2000 новорожденных. Значение муковисцидоза в педиатрической практике чрезвычайно велико, так как заболевание у детей раннего возраста протекает под видом пневмонии и диспепсических явлений с высокой летальностью, у детей дошкольного и школьного возраста - по типу хронических бронхолегочных процессов или диспепсических явлений с выраженными дистрофическими изменениями.

Этиология и патогенез муковисцидоза

Муковисцидоз - наследственная болезнь. Большинство исследователей поддерживают теорию рецессивной наследственной передачи заболевания.
Предполагают, что в основе патогенеза муковисцидоза лежат нарушения структуры мукополисахаридов, входящих в состав слизи, выделяемой экзокринными железами, и дефекты клеточных мембран. В силу указанных нарушений слизь становится вязкой, тягучей, затрудняется прохождение секрета (диспория), возникает деформация, кистозная дегенерация и местами закупорка выводных протоков желез с последующим разрастанием грубоволокнистой соединительной ткани. При этом кистообразные изменения развиваются в поджелудочной железе, кишках, слюнных железах, мелких бронхах, внутрипеченочных желчных протоках с нарушением функции соответствующих органов.

Патоморфология муковисцидоза

Макроскопически поджелудочная железа почти не изменена. Микроскопически можно видеть типичныеизменения: значительная часть атрофированных долек замещена соединительной тканью. Выводные протоки диффузно расширены вплоть до образования кист, заполненных слизью. Эпителий бронхов нередко ороговевший. Определяются разрастание соединительной ткани периваскулярно и перибронхиально, бронхоэктазы и кисты. В кишках - умеренная воспалительная инфильтрация слизистой оболочки, склероз подслизистого слоя. Слюнные железы имеют кистофиброзные изменения. В печени обнаруживаются кистозные изменения желчных протоков, диффузная жировая инфильтрация, нередко очаговый или диффузный цирроз.

Классификация муковисцидоза

По клиническим признакам различают следующие формы заболевания:
1) мекониальную кишечную непроходимость;
2) бронхолегочную;
3) кишечную;
4) генерализованную;
5) абортивную;
6) билиарный цирроз печени.

Клиника муковисцидоза

Мекониальная кишечная непроходимость возникает в результате изменения мекония, который становится вязким, липким и закупоривает просвет кишок. Клинически заболевание выявляется к концу первых, на вторые сутки жизни ребенка. Отмечается отказ от груди, рвота, вздутие живота, задержка стула, газов. В прямой кишке определяется слизь или зловонный вязкий меконий. При рентгенологическом исследовании отмечается непроходимость кишок. Если удается спасти ребенка с помощью операции, то обычно через 1 - 2 недели появляются другие симптомы заболевания, и в первую очередь изменения со стороны органов дыхания.

Бронхолегочная форма

Бронхолегочная форма у большинства больных проявляется в первые дни жизни постоянным, временами усиливающимся, нередко коклюшеподобным кашлем. Обычно кашель сухой, «полостной», навязчивый, нередко с позывами рвоты. Часто отмечается осиплость голоса. Кашель усиливается при перемене положения тела. В легких перкуторно-коробочный оттенок звука, аускультативно - жесткое дыхание. Эти нарушения обусловлены чрезвычайной вязкостью и липкостью мокроты, которая закупоривает дыхательные пути. В дальнейшем бурно или постепенно развивается клиническая картина
стафилококковой или двусторонней очаговой пневмонии с выраженной недостаточностью дыхания.
Рентгенологически для неосложненного муковисцидоза типичны эмфизема и усиленный ячеистый рисунок легких. Нередко наблюдаются сегментарные и дольковые ателектазы, свидетельствующие о закупорке слизью соответствующих бронхов. При прогрессировании процесса формируются необратимые изменения по типу хронического воспаления легкого с бронхоэктазами.

Кишечная форма

При кишечной форме в клинической картине на первый план выступают диспепсические явления, проявляющиеся в первые дни или месяцы жизни ребенка. Отмечается срыгивание, рвота, обильный, обычно жирный или мягко оформленный (реже жидкий), как правило, зловонный («тошнотворный») стул. В анамнезе нередко имеются указания на периодический запор, после которого наблюдается самостоятельный или с помощью клизмы густой, жирный, напоминающий смазку стул. Дети не переносят жирную пищу, часто болеют респираторными заболеваниями, плохо увеличивают массу тела, отстают в физическом развитии. Кожа имеет характерную бледно-землистую с краску. Нередко отмечается увеличение и вздутие ЖИЕОТЭ, расширение венозных сосудов передней брюшной стенки и груди.

Генерализованная (смешанная) форма

Генерализованная (смешанная) форма характеризуется нарушениями со стороны пищевого канала и органов дыхания. В некоторых случаях эта форма протекает с отечным или желтушным синдромом, возникающим вследствие кистофиброзного поражения печени. Клинические и морфологические изменения имеют характер более тяжелого процесса в легких, поджелудочной железе, кишках, печени.При абортивной форме клиника выражена нерезко и проявляется частыми респираторными заболеваниями и нарушениями со стороны пищеварительной системы.
Показания для обследования детей на муковисцидоз следующие: наличие в семье больных братьев или сестер, страдающих хроническими заболеваниями легких или кишок; затяжная, рецидивирующая или хроническая пневмония у ребенка любого возраста; хронические желудочно-кишечные заболевания неинфекционной этиологии; билиарный цирроз печени.

Диагноз муковисцидоза

Диагноз устанавливают на основании типичного анамнеза, клинической картины, наличия в копрограмме больного нейтрального жира, клетчатки, мышечных волокон и крахмальных зерен.
По данным рентгенопленочного теста выявляется снижение протеолитической активности кала. Важным лабораторным признаком является повышение уровня хлоридов пота в 2 - 5 раз (норма 40 ммоль/л).

Прогноз муковисцидоза

Решающее значение имеет степень поражения дыхательных путей. В 50 - 60 % случаев дети погибают в течение первого года жизни. Прогноз благоприятнее при более позднем проявлении заболевания и целиком зависит от степени поражения легких. Адекватная терапия способствует улучшению прогноза.

Лечение муковисцидоза

Лечение при муковисцидозе строится в зависимости от клинической формы заболевания и степени выявленных функциональных и органических нарушений. Большое значение следует придавать диете.
Пища должна содержать повышенное количество белка и ограниченное жиров и мучнистых углеводов. Жирорастворимые витамины (ретинол, эргокальциферол, викасол) следует назначать в двойной дозе.
В основе терапии при кишечной форме лежит применение ферментов, главным образом панкреатина, в больших индивидуальных дозах (0,5 - 1 гЗ - 4 раза в сутки). Кроме того, необходимо назначать анаболические гормоны, апилак, трансфузии плазмы крови, ЛФК и т. д.
В случаях развития пневмонии следует назначать терапию, обычно применяемую при обострении хронических бронхолегочных процессов, т. е. антибиотики и другие лечебные средства. Вводить преимущественно в виде аэрозолей. Обязательно проводить стимулирующие, физиотерапевтические и другие мероприятия. Показаны муколитики. Эффективен N1-ацетилцистеин (флюимуцил, мукосольвин), который в виде 10 % раствора используется для ингаляций, а также для внутримышечного введения.