Болезнь рихтера. Причины и диагностика синдрома рихтера

Хронический лимфолейкоз/лимфома из малых лимфоцитов - заболевание лимфоидной ткани, характеризующееся клональной пролиферацией за счет постоянной активации В-клеточного рецептора с автономной и лиганд-зависимой стимуляцией неопластических коммитированных лимфоцитов (преимущественно CD5+ «обученных» антигеном В-клеток с различным уровнем генных мутаций вариабельного региона тяжелой цепи иммуноглобулина), что приводит к неуклонному накоплению длительно живущих опухолевых клеток в периферической крови, костном мозге, лимфатических узлах, селезенке, печени, а в последующем - и в других органах и тканях (сердце, легкие, почки, желудок, кишечник и др.).

История изучения хронического лимфолейкоза начинается с 1856 г., когда Р. Вирхов впервые связал увеличение лимфатических узлов и селезенки с лимфоцитозом периферической крови, а в последующем, в 1903 г., W. Turk дал детальное описание клинической картины хронического лимфолейкоза.

В 60-х гг. ХХ века D.А. Galton и W. Dameshek предложили современную концепцию о патологической основе хронического лимфолейкоза, базирующейся на предположении о том, что хронический лимфолейкоз является гомогенной болезнью, возникающей из длительно живущих, иммунологически некомпетентных лимфоцитов, которые со временем накапливаются в организме. Впоследствии на этой основе были разработаны системы клинического стадирования хронического лимфолейкоза по K. Rai и J. Binet. Однако непрерывный ряд исследований, начавшихся в 1990-х гг., закономерно привел к вопросам, связанным с гетерогенностью течения хронического лимфолейкоза, и вскоре было предложено объяснение некоторых биологических загадок этого заболевания.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Хронического лимфолейкоз - наиболее частый вид лейкоза, которым болеют представители белой расы в западном полушарии, насчитывает 25-30% всех лейкозов, в то время как в восточном полушарии им болеют менее 5%, при этом медиана возраста хронического лимфолейкоза на момент диагностики составляет около 70 лет, однако у 10-15% больных заболевание возникает до 50 лет.

По данным статистического регистра распространенности онкологических заболеваний Национального института рака США, за период с 2006 по 2010 г. 30% всех случаев хронического лимфолейкоза, выявленных в США, были диагностированы у пациентов в возрастном промежутке 45-64 года.

Чаще заболевают мужчины, чем женщины, - заболеваемость составляет 5,8 и 3,0 на 100 000 мужчин и женщин соответственно.

Количество вновь заболевших хроническим лимфолейкозом в США в 2014 г. R. Siegel и соавт. оценили в 15 720 больных, а количество умерших от хронического лимфолейкоза - 4600 человек. Продолжительность жизни больных различная: несмотря на то что у некоторых пациентов она не отличается от популяционной, часть больных погибают достаточно быстро. К началу XXI века были достигнуты успехи в понимании биологии, естественного течения и лечения хронического лимфолейкоза. Выживаемость пациентов с хроническим лимфолейкозом значительно варьирует в зависимости от стадии заболевания: пациенты с хроническим лимфолейкоза низкой степени риска (стадия 0 по Rai) имели среднюю продолжительность жизни 14,5 лет, в сравнении с 2,5 годами у пациентов с хроническим лимфолейкозом высокой степени риска.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ
Причина хронического лимфолейкоза до настоящего времени остается неизвестной.

Хронический лимфолейкоз превалирует у родственников первой степени родства (фактор риска), возникает

В более молодом возрасте и нарастает по тяжести в каждом следующем поколении - феномен антиципации, а также связан с большей частотой аутоиммунных расстройств у родственников пациентов хронического лимфолейкоза. У родственников пациентов хронического лимфолейкоза первой степени родства в 13-18% случаев встречается «моноклональный лимфоцитоз неопределенного значения», или моноклональный В-клеточный лимфоцитоз. Термин «моноклональный В-клеточный лимфоцитоз» был предложен в 2005 г. и предполагает выявление в крови моноклональной В-клеточной популяции менее 5х109/л без каких-либо других признаков лимфопролиферативного заболевания. В-клеточный лимфоцитоз выявляется также у 3% взрослых старше 40 лет и 6% - старше 60 лет. Скорость прогрессиро-вания В-клеточного лимфоцитоза в хронический лимфолейкоз, который требует лечения, составляет 1-4% в год.

Факторы внешней среды, такие как ионизирующая радиация, химические агенты (бензол и растворители в индустрии резиновых изделий), а также лекарственные препараты, не играют явной этиологической роли при хроническом лимфолейкозе.

Природу хронического лимфолейкоза наиболее точно отражают биологические концепции, которые объяснили нарушение биологических процессов в В-клетках на основе знаний о механизмах апоптоза, клеточном цикле В-лимфоцитов, генетических различиях опухолевых В-клеток и хромосомных аномалиях, гиперэкспрессии CD38, ZAP-70 и других сигнальных молекул, а также данных о нарушениях процессов функциональной активности В-клеток и их микроокружения в лимфатических узлах и компьютерная томография.

Хронический лимфолейкоз является моделью заболевания нарушенного апоптоза (программируемой клеточной смерти). Медленно растущие клетки хронического лимфолейкоза накапливаются в организме, преимущественно в G0-фазе клеточного цикла. Дисбаланс в соотношении основных про-и антиапоптотических белков семейства гена bcl-2, таких как BAX и BAK (индуцирующих апоптоз), BCL-2 (антиапоптотических), BAD, BIK и HRK (анти-апоптотических ингибиторов), играет важную роль в течении и в ответе на лечение хронического лимфолейкоза. Несмотря на частую гиперэкспрессию BCL-2 протеина, генетических транслокаций, обусловленных гиперэкспрессией гена BCL-2, таких как t(14;18), у пациентов хронического лимфолейкоза не выявлено. Повышение гиперэкспрессии BCL-2 связывают с делецией регуляторных микро-РНК miRNA15a и miRNA16-1, которая выявляется у 70% больных хроническим лимфолейкозом.

Цитокины, вырабатываемые и выделяемые ХЛЛ-клетками, такие как фактор некроза опухолей TNF-альфа, ИЛ-8, а также ИЛ-2, который вырабатывается Т-лимфоцитами и поглощается ХЛЛ-клетками с помощью специальных рецепторов, принимают участие в аутокринной и паракринной регуляции и заставляют ХЛЛ-клетки выживать и пролифериро-вать. Повышенному уровню ИЛ-8 придается большое значение как фактору, связанному с плохим прогнозом и высоким риском смерти у больных хроническим лимфолейкозом.

Экспрессия CD38 является важным прогностическим фактором хронического лимфолейкоза и должна учитываться, чтобы определить пациентов с наиболее вероятным прогрессированием хронического лимфолейкоза. При повышенной экспрессии CD38, выявленной методом количественной проточной цитометрии, общая выживаемость больных составила 34% за пять лет, в противоположность группе без повышения экспрессии СD38 (70%). Низкий уровень экспрессии СD38 как хороший прогностический фактор также был подтвержден и при исследовании совместной экспрессии СD38 и СD31 на СD19-клетках хронического лимфолейкоза.

Специфических хромосомных аномалий при хроническом лимфолейкозе не выявлено. В то же время развитие новых технологий, таких как флюоресцентная гибридизация in situ (FISH), увеличило обнаружение множественных структурных хромосомных нарушений почти у 50% больных хроническим лимфолейкозом. Наиболее часто (51%) находят делецию 13q14 (там расположены гены miRNA15a и miRNA16-1); носители этой аномалии имеют относительно индолентное течение заболевания, которое обычно манифестирует как стабильный или медленно нарастающий изолированный лимфоцитоз. Делеция 11q22 - q23 (в 17-20%) связана с выраженным вовлечением лимфатических узлов, агрессивным течением заболевания и сокращенной общей выживаемости. Трисомия 12 встречается в 15% случаев и связана с атипичной морфологией и прогрессированием заболевания.

Делеция 17p13 также ассоциирована с быстрой прогрессией, короткой ремиссией и снижением общей выживаемости в связи с потерей супрессорной функции антионкогена p53. У 8,5% больных встречается мутация p53 без делеции 17p и также приводит к плохому прогнозу. Несмотря на то что многие мутации считаются надежными прогностическими маркерами хронического лимфолейкоза, немаловажным направлением современных исследований является разграничение между мутациями, которые действительно вызывают развитие хронического лимфолейкоза (driver mutations), и теми, которые являются вторичными и не влияют на фенотип и биологию хронического лимфолейкоза (passenger mutations).

В конце 1990-х годов было выявлено существование двух генетических вариантов хронического лимфолейкоза в зависимости от происхождения от одного из двух типов В-клеток, отличающихся по мутационному статусу генов вариабельных участков тяжелых цепей иммуноглобулинов (Vjj-генов) в герминальном (герминативном) центре - центре размножения во вторичном В-клеточном фолликуле в кортикальной зоне лимфатического узла. Выделяют вариант хронического лимфолейкоза, происходящий из наивных В-клеток, не прошедших этап мутаций VH-генов в герминальном центре (гомология VH-генов составляет ≥98% зародышевой последовательности), и вариант хронического лимфолейкоза, возникающий из В-клеток памяти, которые подверглись соматическим гипермутациям VH-генов иммуноглобулинов в герминальном центре (гомология VH-генов составляет
Так, медиана выживаемости у пациентов с вариантом хронического лимфолейкоза без мутаций VH-генов и с экспрессией CD38 составила 8 лет, в то время как наличие соматических мутаций VH-генов без экспрессии CD38 определяло медиану выживаемости 25 лет. При этом большинство больных находились в стадии А. Другие публикации также свидетельствуют, что наличие мутаций VH-генов В-клеток часто связано с отсутствием экспрессии CD38 в группе пациентов с хорошим клиническим исходом и лучшей выживаемостью. В работе Е. Никитина и соавт. установлено, что 5-летняя общая выживаемость в группе больных хроническим лимфолейкозом без мутаций в VH-генах иммуноглобулинов составила 35%, а в группе с мутациями - 80% (р=0,07). При этом маркер CD38 экспрессировался более чем на 50% клеток у 7 из 14 пациентов хронического лимфолейкоза без мутации в VH-генах иммуноглобулинов и ни у одного из 10 больных хроническим лимфолейкозом с мутациями (р=0,007).Исследования с использованием методики ДНК-чипов показали, что клетки хронического лимфолейкоза обладают характерным профилем экспрессии генов, продуктом одного из которых является сигнальная молекула ZAP-70, сильно коррелирующая с мутационным статусом VH-генов. Она обнаружена в подгруппе больных хроническим лимфолейкозом без мутаций VH-генов В-клеток и связана с плохим прогнозом.

При этом показана возможность с высокой степенью чувствительности и специфичности (91 и 100% соответственно) использовать относительно простое обнаружение ZAP-70+ клеток (с помощью полимеразной цепной реакции, иммунофлюоресценции, проточной цитометрии) в качестве заменителя сложного и дорогостоящего метода обнаружения мутаций VH-генов. A. Wiestner и соавт. в группе из 107 больных ХЛЛ показали важную роль гена ZAP-70 для определения мутационного статуса хронического лимфолейкоза: у пациентов без мутаций VH-генов ZAP-70 экспрессировался в 5,54 раза больше, чем у больных с мутацией VH-генов. В этом исследовании экспрессия ZAP-70 правильно предсказывала мутационный статус у 93% больных.

Выявлено также, что мутация VH-генов В-клеток положительно связана с длиной теломеры: она была значительно короче у больных хроническим лимфолейкозом без мутации этого гена. При этом укорочение теломеры было связано с худшей выживаемостью (медиана 59 мес) по сравнению с группой больных с длинной теломерой (медиана общей выживаемости составила 159 мес).

У пациентов с хроническим лимфолейкозом с мутантными VH-генами В-клеток полиморфизм рецепторного гена P2X7 (участвующего в процессе апоптоза гемопоэтических клеток и клеток хронического лимфолейкоза) способствует достоверно лучшей выживаемости этих больных (медиана - 151 мес против 98 мес у пациентов без полиморфизма P2X7).

Кроме того, немецкая группа исследователей предложила разделять больных хроническим лимфолейкозом по уровню сывороточной тимидинкиназы, который значительно повышен у пациентов хронического лимфолейкоза с ранним прогрессирова-нием заболевания, а при исследовании способности предсказывать мутационный статус молекулы s-CD23 и сывороточной тимидинкиназы выяснилось, что они достоверно чаще (р=0,03) определяются у больных без мутаций VH-генов и определяют плохой прогноз.Еще одним предиктором плохого прогноза у больных хроническим лимфолейкозом является мутационная активация гена NOTCH-1 (или NOTCH1). Она выявляется у 8,3% пациентов хронического лимфолейкоза при диагностике, значительно возрастает у химиорезистентных больных - до 20,8%, а также при прогрессировании заболевания с трансформацией в синдром Рихтера - у 31%. У 5-10% больных хроническим лимфолейкозом при диагностике выявляются мутации еще одной группы генов, способствующих ухудшению выживаемости, - SF3B1 и BIRC3, - с повышением до 20-25% в группе флударабин-резистентных пациентов.

В последнее время снова получают подтверждение гипотезы о значительной роли микроокружения в патогенезе хронического лимфолейкоза как минимум в начальных стадиях, когда лейкемические клетки получают сигналы на выживание от локального окружения с помощью антигенов, цитокинов и хемокинов. Показано, что клетки хронического лимфолейкоза без активирующих сигналов подвергаются быстрому апоптозу in vitro, в то время как in vivo выявлены различные способы взаимодействия опухолевого микроокружениея (стромальные клетки костного мозга, дендритические фолликулярные клетки, моноцитарные клетки-няньки, или клетки-кормилицы, макрофаги и Т-клетки) с лейкемической клеткой с помощью передачи сигнала через В-клеточный рецептор или активации киназного пути.

Опухолевая клетка рециркулирует между периферической кровью и тканями (костным мозгом и лимфатическими органами), в которых находятся пролиферативные центры или псевдофолликулы, где происходит пролиферация опухолевого клона, как показано, со скоростью 1-2% в сутки (от всего клона). Ключевую роль в опухолевой пролиферации в лимфатической ткани играет механизм передачи сигнала через ВКР. ВКР состоит из антиген-специфического иммуноглобулина на поверхностной мембране (smIg) и гете-родимеров иммуноглобулинов - Ig-a/Ig-β (CD79A, CD79B). Связывание антигена с smIg индуцирует фосфорилирование тирозинкиназой Lyn аминокислотных остатков ITAMs иммуноглобулинов CD79A и CD79B. Это, в свою очередь, активирует киназы SYK, BTK и PI3Kδ и нисходящие проводящие сигнальные пути, включая мобилизацию кальция, активацию гамма-2 фосфолипазы С, протенкиназу Cβ, NF-kB, МАР-киназы и ядерную транскрипцию.

Точный механизм триггерной активации ВКР остается противоречивым. Основным механизмом стимуляции ВКР является лиганд-зависимое взаимодействие. В целом ВКР в клетках хронического лимфолейкоза с немутированным генотипом имеет низкую аффинность связывания с широким кругом аутоантигенов, тогда как аффинно зрелые ВКР клеток ХЛЛ с мутированным генотипом связываются с ограниченными, более специфическими антигенами. Установлено также, что ВКР у больных хроническим лимфолейкозом может индуцировать антиген-независимую сигнализацию, связанную с регионом тяжелых цепей HCDR3 и внутренним эпитопом ВКР. Эта форма автономной активации ВКР наряду с внешней лиганд-опосредованной стимуляцией вносит вклад в рост и выживание опухолевых клеток хронического лимфолейкоза. Данные о структуре и функции ВКР на лейкемических клетках хронического лимфолейкоза служат для разработки направленной таргетной противоопухолевой терапии.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Около 40-60% пациентов с хроническим лимфолейкозом диагностируются при отсутствии симптомов, связанных с болезнью даже с очень высоким числом циркулирующих лимфоцитов (>100х109/л). Часто наличие лимфаденопатии или повышенного числа лейкоцитов при рутинном медицинском осмотре является единственной причиной предполагать диагноз хронического лимфолейкоза. У оставшихся пациентов могут быть слабость, утомляемость, длительная (более месяца) повышенная ночная потливость, субфебрилитет или лихорадка в течение нескольких недель без признаков инфекции, инфекционные или аутоиммунные болезни. При физикальном обследовании обычно выявляют увеличенные плотные безболезненные и подвижные лимфатические узлы, спленомегалию (30-54% случаев) и гепатомегалию (10-20%). Могут также присутствовать метаболические нарушения (гиперурикемия) или механические нарушения (обструкция дыхательных путей), связанные со сдавливанием опухолью.

Клетки хронического лимфолейкоза могут инфильтрировать любые части тела, включая кожу и менингеальные оболочки, однако такие находки являются редкими. Манифестация вовлечения компьютерной томографии, особенно выраженная анемия (гемоглобин менее 110 г/л) или тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 100х109/л), отмечается при диагностике у 15% больных хроническим лимфолейкозом. Положительный прямой антиглобулиновый тест (проба Кумбса) обнаруживается у 20% пациентов на момент диагностики, но обычно не связан с гемолитической анемией.

Течение хронического лимфолейкоза часто осложняется аутоиммунными расстройствами (гемолитическая анемия, тромбоцитопения), присоединением инфекции, появлением вторых опухолей.

О появлении хронического лимфолейкоза у больных с ранее диагностированным хроническим миелолейкозом с Ph"-хромосомой сообщают R. Salim и соавт. Редким является сочетание первичного миелофиброза и хронического лимфолейкоза- в литературе к концу 2003 г. описано 8 случаев. В одном из них возникновение хронического лимфолейкозачерез 13 лет после диагностики первичного миелофиброза сочеталось со стабильным состоянием пациента в течение 16 лет наблюдения. Ххронический лимфолейкоз может встречаться у больных эссенциальной тромбоцитемией.

ДИАГНОСТИКА
С развитием возможностей диагностики хронического лимфолейкоза при все более низком количестве лимфоцитов необходимо быть уверенным в правильном диагнозе и различать хронический лимфолейкоз и В-клеточный лимфоцитоз. Пациенты с лимфоцитозом менее 5х109/л и с лимфаденопатией без цитопении могут иметь лимфому из малых лимфоцитов, которая должна быть диагностирована биопсией лимфатического узла.

Отличительным признаком и диагностическим критерием хронического лимфолейкоза, рекомендуемым рабочей группой -National Cancer Institute-sponsored Working Group (NCI-WG), является пороговое значение числа лимфоцитов в периферической крови, равное не менее 5х109/л, которые морфологически должны быть представлены зрелыми формами. Кроме этого, в крови характерно выявление «теней» Гумпрехта (разрушенных при приготовлении мазка лимфоцитов).

Клональность лимфоцитов должна быть подтверждена методом проточной цитометрии. Клетки хронического лимфолейкоза экспрессируют CD19, CD20 и CD23 антигены, а также CD5-антиген в отсутствии других пан-Т-клеточных маркеров; В-лимфоциты являются моноклональными в отношении экспрессии каппа или лямбда легких цепей иммуноглобулинов. Следует отметить, что у 7-20% пациентов хронического лимфолейкоза отсутствует CD5, наличие которого связывают с аутоиммунными реакциями. При изучении двух групп пациентов в исследовании «случай-контроль» с наличием CD5 клеток хронического лимфолейкоза и без CD5 клеток хронического лимфолейкоза (экспрессируют CD5 менее 5% клеток) установлено, что на ранних стадиях хронического лимфолейкоза спленомегалия, лимфаденопатия и гемолитическая анемия были найдены у CD5+ пациентов в значительно большей пропорции, чем у CD5- больных. Медиана выживаемости у CD5- больных составила 97,2 (22-130) мес, достоверно превысив таковую у CD5+ больных - 84,0 (19-120) мес, р=0,0025. У CD5-пациентов более мягкое течение болезни, и они имеют благоприятный прогноз по сравнению с больными, экспрессирующими CD5.

Несмотря на то что костный мозг вовлечен в процесс у всех пациентов, для постановки диагноза хронического лимфолейкоза получение аспирата костного мозга и проведение биопсии, как правило, не являются обязательными, хотя эти процедуры следует выполнять для определения цитогенетических аномалий и перед началом миелосупрессивной терапии или при возникновении цитопении неясного генеза. При наличии аспирата лимфоидные клетки в мазке должны составлять не менее 30% всех ядросодержащих клеток. При изучении диагностической ценности исследования аспирата компьютерной томографии, данных трепанобиопсии и проточной цитометрии показано, что проточная цитоме-трия и трепанобиопсия позволяют лучше определять В-клеточную инфильтрацию, а сама проточная цито-метрия позволяет лучше отслеживать минимальную остаточную болезнь.

Компьютерная томография не является обязательным методом в диагностике и стадировании хронического лимфолейкоза, так же как и позитронно-эмиссионная томография, кроме случаев необходимости выбора для биопсии наиболее метаболически активного лимфатического узла при трансформации в синдром Рихтера.

КЛАССИФИКАЦИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ЛИМФОЛЕЙКОЗА
В данных системах выявление изолированной цитопении не всегда может свидетельствовать о III или IV стадии заболевания, так как у больных хроническим лимфолейкозом возможно наличие иммунных цитопений (тромбоцитопения или анемия), которые не повышают стадию заболевания. По системе J. Binet наличие только лимфоцитоза не классифицируется вообще, и ни одна из систем не включает выявление только спленомегалии. Ограничением является также и небольшое количество пациентов, на основании данных которых построены обе стадирующие системы.

В этой связи А.И. Воробьевым и М.Д. Бриллиант была предложена классификация хронического лимфолейкоза, в которой предпринята попытка на основании морфологических и клинических признаков, включающих и ответ на терапию, выделить формы хронического лимфолейкоза: доброкачественную, классическую (прогрессирующую), опухолевую, спленомегалическую, костномозговую, пролимфоцитарную, хронический лимфолейкоз, осложненный цитолизом, хроническиим лимфолейкозом, протекающий с парапротеинемией, волосатоклеточный лейкоз, Т-клеточный хронический лимфолекоз. В переработанной классификации хронического лимфодейокза исключены последние четыре формы и добавлена абдоминальная форма хронического лимфолейкоза.

Однако с учетом новых знаний о природе хронического лимфолейкоза данное разделение, возможно, является не вполне оправданным, поскольку смешивает несколько различных заболеваний в одну группу или служит отражением клинической динамики у больных хроническим лимфолейкозом. Так как клинические проявления естественного течения хронического лимфолейкоза являются гетерогенными, мы считаем, что разделение хронического лимфолейкоза по течению может быть включено в классификацию, поскольку в клинической практике наиболее часто встречаются два принципиально разных по проявлениям варианта хронического лимфолейкоза - медленно (многие годы и даже десятилетия) текущий хронический лимфолейкоз и относительно быстро развивающийся с неуклонным прогрессированием. Стабильное течение еще И.А. Кассирский описывал как «застывшую» форму хронического лимфолейкоза. Е. Montserrat и соавт. предложили выделять «тлеющий» или «асимптоматический» хроничсекий лимфолейкоз. Используется также термин миелобластный лейкоз, отражающий как группу обследованных с моноклональным В-лимфо-цитозом неопределенного значения, так и доклиническую стадию хронического лимфолейкоза, зачастую через большой промежуток времени развивающуюся в хронический лимфолейкоз.

В результате выделения двух типов хронического лимфолейкоза по мутационному статусу VH-генов иммуноглобулинов, разительно отличающихся по выживаемости, имеются основания считать, что больные хроническим лимфолейкозом при стабильном течении (застывшем хроническим лимфолейкозом) относятся к группе с мутациями VH-генов (и без сигнального протеина ZAP-70), а у больных с прогрессирующим течением хронического лимфолейкоза нет мутаций VH-генов и экспрессируется протеин ZAP-70.

Данные о мутационном статусе хронического лимфолейкоза приводят даже к обсуждению вопроса, является хронический лимфолейкоз одной или двумя болезнями. Известно, что подтип хронического лимфолейкоза с мутациями VH-генов одинаково распространен среди мужчин и женщин, тогда как хронический лимфолейкоз без мутаций VH-генов в 3 раза чаще встречается у мужчин. Хотя у больных с мутациями VH-генов на поздних стадиях и встречаются такие осложнения, как аутоиммунная гемолитическая анемия и гипогаммаглобулинемия,считается, что два подтипа В-клеток у больных хроническим лимфолейкозом принципиально различаются и не превращаются друг в друга.

В то же время даже мутации VH-генов не всегда являются надежным предиктором, так как среди пациентов, имеющих соматические мутации, выявлен новый подтип ХЛЛ-клеток с мутациями в VH 3-21-генах иммуноглобулинов, при котором выживаемость этих больных соответствует таковой и без соматических мутаций. При этом у пациентов с VH 3-21-генотипом выявлено укорочение гипервариабельной области CDR3, которая совместно с CDR1, CDR2 и CDR4 ответственна за физическое комплементарное связывание антигена. Кроме того, в этой группе имеется преобладающая экспрессия легких λ-цепей иммуноглобулинов. Одним из возможных объяснений особенностей клинического течения хронического лимфолейкоза у пациентов с небольшим количеством или отсутствием мутаций VH-генов может быть более частое наличие цитогенетических изменений, предвещающих плохой исход (делеции 11q22-23 и 17p, трисомия12 или дисфункция p53), в то время как клетки больных с биологически значимым количеством мутаций VH-генов более часто имеют делецию 13q14, связанную с благоприятным клиническим течением.

Таким образом, на основании данных литературы и наших наблюдений, в 2004 г. нами (О. Рукавицын, В. Поп) было предложено выделять следующие варианты течения хронического лимфолейкоза:
1) медленно текущий хронический лимфолейкоз (индолентный);
2) прогрессирующий хронический лимфолейкоз;
3) хронический лимфолейкоз с трансформацией в крупноклеточную лимфому (синдром Рихтера) или пролимфоцитарный лейкоз.

Медленно текущий хронический лимфолейкоз характеризуется стабильным (хроническим) течением с длительным сохранением стадии 0 (I) по K. Rai или стадии А по J. Binet, отсутствием инфекционных осложнений. При исследовании мутационного статуса VH-генов иммуноглобулинов у большинства таких больных выявляются мутации VH-генов и отсутствует протеин ZAP-70. Показано, что 50-70% больных хроническим лимфолейкозом имеют признаки соматических гипермутаций VH-генов лейкемических В-клеток. При цитогенетическом анализе часто выявляется делеция 13q14, связанная с благоприятным клиническим течением.

Прогрессирующее течение хронического лимфолейкоза изначально характеризуется относительно быстрым возрастанием стадий заболевания по K. Rai или J. Binet или диагностикой болезни уже в продвинутой стадии. Такой вариант часто связан с атипичной морфологией, высоким лимфоцитозом крови и диффузной инфильтрацией костного мозга. Характерны нарастающая лимфаденопатия, сплено- и гепатомегалия, появление общих симптомов опухолевой интоксикации, частые инфекционные осложнения на фоне гипогаммаглобулинемии, а также развитие аутоиммунной гемолитической анемии, тромбоцитопении. У большей части этих больных отсутствуют мутации VH-генов при исследовании мутационного статуса VH-генов иммуноглобулинов и экспрессируется протеин ZAP-70. Также определяется частое наличие цитогенетических изменений, предвещающих плохой исход (делеции 11q22-23 и 17p, трисомия 12 или дисфункция p53). У больных с прогрессирующим течением хронического лимфолейкоза снижается чувствительность к терапии, эффект лечения кратковременный, болезнь неуклонно прогрессирует.

Трансформация хронического лимфолейкоза представляет собой переход в значительно более злокачественное состояние, называемое синдромом Рихтера. У больных хроническим лимфолейкозом/лимфомой из малых лимфоцитов под синдромом Рихтера подразумевается развитие диффузной В-крупноклеточной лимфом, пролимфоцитарного лейкоза, лимфомы Ходжкина или острого лейкоза. Синдром Рихтера развивается у 2-10% пациентов с хроническим лимфолейкозом в ходе их заболевания со скоростью трансформации 0,5-1% в год. Впервые описан в 1928 г. M. Richter (генерализованная ретикулярно-клеточная саркома), термин предложен в 1968 г. ВОЗ-классификация гематологических опухолей определила синдром Рихтера как трансформацию хронического лимфолейкоза в более агрессивную лимфому. Крупные клетки при синдроме Рихтера могут происходить в результате трансформации исходных клеток хронического лимфолейкоза, а также свидетельствовать о появлении нового злокачественного клона.

Трансформация хронического лимфолейкоза в крупноклеточную лимфому сопровождается клиническими признаками генерализации опухолевого процесса, однако не всегда свидетельствует о терминальном состоянии, более позднем этапе опухолевой прогрессии и плохом прогнозе. Для диагностики необходима биопсия, но в связи с тем что синдром Рихтера не одновременно развивается во всех лимфатических узлах, необходимо выполнение позитронно-эмиссионной томографией для выбора узла для биопсии с наиболее выраженной метаболической активностью (SUV, standardized uptake value, значение стандартизированного накопления не менее 5, а лучше - более 7). Трансформация обычного зрелоклеточного хронического лимфолейкоза в пролимфоцитарный лейкоз (5-8% случаев) характеризуется появлением агрессивного, устойчивого к терапии течения хронического лимфолейкоза с высоким лимфоцитозом, представленным пролимфоцитами (в крови и костном мозге), а также спленомегалией. В-клеточный пролимфоцитарный хронический лейкоз de novo является более доброкачественным, чем связанный с агрессивной трансформацией.

ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ
В настоящее время активно уточняются возможные факторы риска и уделяется большое внимание изучению прогностических факторов у больных хроническим лимфолейкозом. Предполагается, что на основе этих знаний может быть улучшен отбор больных для начала терапии и выбора (смены) лечебной стратегии.

Неблагоприятными прогностическими факторами, независимо от клинической стадии, являются возрастболее 55 лет, мужской пол, черная раса, плохой общий соматический статус и клинически значимые сопутствующие заболевания. Очень важное значение придается мутационному статусу В-клеток (или наличию повышенной экспрессии протеина ZAP-70), которые разграничивают два типа течения хроничсекого лимфолейкоза.

В то же время экспрессия ZAP-70-протеина ограничена в клетках хронического лимфолейкоза с немутированными VH-генами. В различных лабораториях иммунофлюоресцентный метод для идентификации ZAP-70+ клеток у больных хроническим лимфолейкозом не полностью стандартизированный, что требует уточнения значения ZAP-70 для рутинной клинической практики. При сравнении результатов исследования ZAP-70 и мутационного статуса в одном из проведенных в США сравнительных исследований выявлено расхождение результатов в 23%, что выше, чем в ранее проведенных двух европейских исследованиях. Расхождение может быть объяснено тем, что в американском исследовании количество больных было на 50% больше, чем в двух европейских исследованиях, а также более молодым возрастом пациентов, исследованных в США.

Вопрос о том, является ли выраженность инфильтрации костного мозга и степень лимфоидной инфильтрации (кровь, лимфатические узлы и внутренние органы и ткани) независимыми факторами, остается спорным. Прогностическая ценность сведений об экспрессии генов bcl-2, fas и множественной лекарственной устойчивости остается неясной.

Наличие аберрантной экспрессии миеломоноцитарного антигена CD14 изучали V. Callea и соавт. в качестве прогностического фактора у больных хроническим лимфолейкозом. При этом они показали, что медиана общей выживаемости пациентов с количеством клеток CD14+ более 5х109/л была 63 мес и 136 мес у больных с количеством CD14+ менее 5х109/л. Помимо клинико-лабораторных данных и генетических особенностей (делеция 17p/мутация р53), по данным T. Zenz и соавт., факторами плохого прогноза хронического лимфолейкоза (группа очень высокого риска) считают рефрактерность к флударабину и ранний рецидив (в течение 24 мес) или прогрессию после проведенной терапии R-FC (или R-FC-like).

Долгое время существовали две противоположные концепции на природу синдрома Рихтера . Согласно одной из них, синдром Рихтера представляет собой сочетание двух генетически не связанных друг с другом заболеваний. В клинической практике эта гипотеза находит прямое подтверждение только в тех исключительных случаях, когда течение В-клеточной лимфатической опухоли осложняется присоединением крупноклеточной лимфомы с иным (Т-клеточным) иммунологическим фенотипом.

Сложнее трактовка наблюдений , когда обе болезни имеют одинаковую, реже Т-, а чаще В-линейную, принадлежность.

В тех случаях, когда на мембране клеток лимфоцитарной и крупноклеточной опухолей обнаруживают иммуноглобулины, идентичные по типу Н- и L-цепей, кажется очевидным, что обе болезни развиваются из одного исходного клона. Иногда экспрессия идентичных по типу L-цепей может сочетаться с разными изотипами (классами) иммуноглобулинов. Такие находки тоже скорее подтверждают, чем опровергают, идею о клональной прогрессии при синдроме Рихтера, поскольку в отличие от лимфоцитарной лимфомы/хронического лимфолейкоза на опухолевых элементах крупноклеточной лимфомы обнаруживались изотипы, свойственные более поздним этапам иммунного ответа -(М + D) => М => G => А (феномен переключения изотипов Н-цепей).

Если на мембране лимфоцитов и крупных опухолевых элементов определяются иммуноглобулины одного класса, но с разным типом L-цепей, например Igrvk-IgMA или IgMh-IgMk, предполагают, что заболевания происходят из разных клонов опухолевых клеток.

Установлено, что каждая полипептидная цепь иммуноглобулина кодируется несколькими генетическим элементами, которые в зародышевой конфигурации пространственно разобщены. В предшественниках В-лимфоцитов эти элементы в результате рекомбинации ДНК должны расположиться рядом, чтобы образовался единый активный генный комплекс, способный кодировать синтез тяжелых (VHD-JH + СH) или легких (VLJL + CL) полипептидных цепей.

Иными словами, в результате соматической перестройки молекулы ДНК происходит объединение рассредоточенных (V1=>n - variable, D1-5 - diversity, J1-4 - joining, Cu,q,y,a,e - constat) генных сегментов, и из множества вариантов производится сборка одного, уникального для данной популяции клеток кло-нального маркера. Этот процесс, обозначаемый как реаранжировка генов иммуноглобулинов, приводит к образованию фрагмента ДНК, отличающегося от зародышевой конфигурации.

Образец перестройки (реаранжировки) генов тяжелых и к или X легких цепей является уникальным в каждой конкретной В-клеточной опухоли. В опухоли при этом имеются множественные копии идентичных V(D).1-объединений, отражающих принадлежность клеток к одному клону. При синдроме Рихтера анализ реаранжировки генов иммуноглобулинов методом блоттинга по Саузерну используется как важный дополнительный молекулярно-биологический способ изучения клональной связи между двумя различными по своим морфологическим характеристикам популяциями опухолевых клеток.

Метод блот-гибридизации позволяет не только выявить рестрикционные фрагменты ДНК, отражающие генные объединения V(D)J в лимфоцитах крови/костного мозга и клетках экстрамедуллярной опухолевой ткани, но и сравнивать их. Обнаружение одинаковых клональных полос реаранжировки генов Н- и/или L-цепей дает основание полагать, что синдром Рихтера чаще всего представляет собой моноклоновый злокачественный процесс. Обычно в таких случаях обе популяции опухолевых клеток экспрессируют на своей поверхности только один тип L-цепей - либо к, либо X. В тех случаях, когда в лимфоцитах и крупных опухолевых элементах гены иммуноглобулинов перестроены по-разному, утверждается, что заболевания при синдроме Рихтера не имеют клональной связи друг с другом. В этих случаях опухоли, как правило, отличаются по типу синтезируемых L-цепей.

Затруднительными для интерпретации представляются ситуации , при которых из двух типов перестройки генов иммуноглобулинов, присутствующих в опухоли, только один совпадает с образцом реаранжировки в В-лимфоцитах крови/костного мозга. Серьезные затруднения в трактовке могут возникать, если результаты генных исследований вступают в противоречие с данными, полученными при иммунологическом фенотипировании опухолевых клеток. Подобная ситуация описана К. Miyamura и соавт..

В публикации речь идет о пациенте 71 года с лимфоцитозом крови/костного мозга , шейной лимфаденопатией, гепато- и спленомегалией и симптомами общей интоксикации. Морфологически в препаратах лимфатического узла обнаружена картина диффузной крупноклеточной лимфомы.

В представленном наблюдении клетки лимфоцитарной и крупноклеточной опухолей , с одной стороны, имели идентичный иммунофенотип (CD5+CD19+CD20+HLA-DR+) и одинаковые реаранжировки генов IgH, с другой - они различались по типу экспрессируемых L-цепей - X и к соответственно. Последнее обстоятельство не помешало авторам сделать вывод о том, что обе болезни, вероятнее всего, имели общее клональное происхождение, по крайней мере на начальных этапах малигнизации.

Для теоретического обоснования такого подхода предложены две гипотетические точки зрения. Согласно одной из них, онкогенное событие у данного больного могло произойти очень рано в ряду В-клеточной дифференцировки: после перестройки генов Н-цепей, но до реаранжировки генов L-цепей иммуноглобулинов. Другое объяснение единого происхождения двух заболеваний заключается в том, что исходный (лимфоцитарный) опухолевый клон имел мембранный IgMk. После клональной эволюции в крупноклеточную лимфому делеция к-генов и реаранжировка h-генов произошли только в популяции опухолевых лимфоцитов. Нам представляется вероятным и другое объяснение данного наблюдения: возможно, родоначальные клетки лимфоцитарной опухоли не делетировали к-гены и персистировали на протяжении болезни в «минорных», не улавливаемых методом Саузерна количествах.
В дальнейшем, вероятно, именно этот клон наиболее эффективно трансформировался в крупноклеточную лимфому.

Длительное время было неясно, насколько лимфоциты лимфоцитарной лимфомы/хронического лимфолейкоза являются функционально активными и способными к дальнейшей дифференцировке. Решению этой проблемы в определенной степени способствовала работа L. F. Bertoli и соавт., в которой, кроме того, продемонстрирован иной подход к изучению клональных взаимоотношений при синдроме Рихтера. Авторы получили моноклональные антитела к идиотипической (антигенной) детерминанте молекул Ig(M+D) Х-типа, экспрессированных на лимфоцитах больной хроническим лимфолейкозом.

В двухцветной иммунофлюоресценции В-клетки с мембранным Ig(M+D)A. идентифицировались с помощью антиидиотипических антител как преобладающая в лейкемическом клоне клеточная популяция. Вместе с тем было показано, что в определенной части IgG и IgA В-клеток, а также в большинстве IgG плазмоцитов костного мозга и крови обнаруживалась идиотипическая детерминанта, аналогичная таковой в лейкемических В-лимфоцитах. Следовательно, лейкозные лимфоциты или по крайней мере их некоторая часть способны к восприятию антигенных стимулов, изотипическому переключению и дифференцировке в плазматические клетки.

Через 6 лет после установления диагноза хронического лимфолейкоза больная умерла при явлениях дыхательной недостаточности, обусловленной опухолевой инфильтрацией легочной ткани. На вскрытии выявлена диффузная крупноклеточная лимфома, клетки которой экспрессировали на своей поверхности IgMh с таким же идиотипом, как и лимфоциты исходного клона. Кроме того, при блоттинге по Саузерну в лейкемических клетках крови и ткани лимфомы были получены идентичные клональные полосы перестройки генов Н-цепей иммуноглобулинов.

Таким образом, в данном наблюдении общее клональное происхождение хронического лимфолейкоза и диффузной крупноклеточной лимфомы было подтверждено не только при изучении иммунофенотипа, генных реаранжировок, но и с помощью антиидиотипических антител к молекулам иммуноглобулинов, экспрессированным на опухолевых клетках. В результате этих исследований одновременно получены косвенные доказательства способности В-лимфоцитов хронического лимфолейкоза к дифференцировке вплоть до плазмоцитов на протяжении самой болезни. При блоке развития лейкемических клеток на более позднем этапе дифференцировки, по-видимому, возможна трансформация в крупноклеточную лимфому.

Подобная возможность подтверждается наблюдением Е. Cofrancesco и соавт.. У больной с 6-летним анамнезом хронического лимфолейкоза развилась крупноклеточная лимфома с генерализованным поражением лимфатических узлов, печени, селезенки, кишечника, надпочечников, почек, костей. Обе популяции лимфоидных клеток (мелкие и крупные) имели идентичные реаранжировки генов иммуноглобулинов и сходные иммунофенотипические характеристики (CD5+CD19+CD20+HLA-DR+CD10). Однако крупные клетки лимфомы отличались от лимфоцитов (клеток лимфолейкоза) большей степенью иммунологической дифференцировки в направлении плазмоцитов. Это подтверждалось появлением цитоплазматических IgM, экспрессией CD38, утратой мембранных IgD и снижением розеткоообразования с мышиными эритроцитами.

При комбинированных В-клеточных опухолях клональная связь между злокачественными процессами изучали также посредством структурного анализа генов иммуноглобулинов. Работа V. Cherepa-khin и соавт. была первой, в которой по последовательности нуклеотидов ДНК показано, что клетки крупноклеточной лимфомы и хронического лимфолейкоза при синдроме Рихтера могут происходить из одного клона, несмотря на разный иммунофенотип: клетки крупноклеточной опухоли у больного были CD5-негативными.

J. Seymour и J. Campbell проанализировали известные исследованные современными методами случаи синдрома Рихтера. Они установили, что примерно в 2/3 случаев хронический лимфолейкоз и развившаяся крупноклеточная лимфома происходят из одного клона, в 1/3 - из разных.

Гематологам известно, что далеко не всегда при наличии зрелоклеточной лимфатической опухоли развивается крупноклеточная лимфома. Более того, синдром Рихтера - это редкий клинико-морфологический феномен. По данным различных авторов, он встречается только у 3-10 % больных лимфоцитарной лимфомой/хроническим лимфолейкозом. В такой ситуации понятны попытки выяснить, чем основная масса лимфоцитарных опухолей отличается от той небольшой части, которая осложняется развитием крупноклеточной лимфомы. Выдвигается и обосновывается довольно логичное предположение о возможном существовании подгруппы В-клеточных лимфатических опухолей, более подверженных внешним воздействиям и/или неконтролируемой бласттрансформации.

Подтверждением этому может служить обнаружение в лимфоцитах при , осложненном развитием крупноклеточной лимфомы, замещающей мутации в D- и/или Jн-сегментах генов иммуноглобулинов. Большинство же случаев лимфоцитарной лимфомы/ хронического лимфолейкоза обычно представлено популяцией В-лимфоцитов, не имеющих таких мутаций. Результаты изучения реаранжировки протоонкогенов BCL-1, BCL-2, c-MYC, некоторых супрессорных генов, а также ТР53 иногда представляют большую сложность для интерпретации. Например, при различной реаранжировке генов иммуноглобулинов в опухолевых клетках при лимфолейкозе и крупноклеточной лимфоме могут обнаруживаться идентичные перестройки протоонкогена BCL-2.

Пока до конца неясны механизмы развития крупноклеточной опухоли в тех случаях, когда она происходит из того же клеточного клона, что и хронический лимфолейкоз. Изучение влияния ростовых факторов (TGF-p, G-CSF), цитогенетических изменений, мутаций генов ТР53 и р16, чаще наблюдающихся при синдроме Рихтера, чем при ХЛЛ, c-MYC, реаранжировка которого обнаружена в некоторых случаях синдрома Рихтера, не внесло определенности.

Много работ посвящено изучению роли вируса Эпштейна - Барр в развитии синдрома Рихтера . Показано, что ДНК вируса обнаружена только при развитии крупноклеточной лимфомы с клетками, напоминающими клетки Рид - Штернберга, и крупноклеточной опухоли с Т-клеточным иммунофенотипом. Во всех этих случаях доказано, что лимфоциты ХЛЛ и клетки лимфомы происходят из разных клонов.

Неясной остается роль иммуносупрессии , в частности, вызываемой лечением флударабином. В некоторых сообщениях, основанных на небольшом количестве наблюдений, показано определенное увеличение частоты синдрома Рихтера у больных ХЛЛ, получавших флударабин. В больших сериях, основанных на наблюдениях нескольких сотен длительно прослеженных больных, увеличения синдрома Рихтера у получавших пуриновые аналоги не отмечено. Возможно, указанное некоторыми авторами увеличение частоты крупноклеточной лимфомы при лечении флударабином объясняется более агрессивным течением ХЛЛ у этих больных, что и потребовало применения флударабина.

Развитие крупноклеточной лимфомы у больных со зрелоклеточными лимфопролиферативными заболеваниями является плохим в прогностическом отношении признаком и, как правило, сопровождается появлением ряда новых клинических симптомов. Чаще всего наблюдаются следующие:
1) резкое увеличение лимфатических узлов, особенно брюшной полости, значительное, иногда изолированное поражение селезенки и/или появление изолированных экстранодальных опухолевых образований;
2) появление общих симптомов: повышение температуры тела до 38 С и более без видимой инфекционной причины, снижение массы тела, выраженная потливость;
3) повышение уровня ЛДГ;
4) гиперкальциемия;
5) регрессия лимфоцитоза крови и/или костного мозга, совпадающая, а иногда предшествующая по времени появлению общих симптомов и генерализации экстрамедуллярного опухолевого процесса;
6) резкое ухудшение состояния больного.

Продолжительность жизни после обнаружения крупноклеточной опухоли обычно колеблется от 6 до 12 мес, несмотря на применение адекватных при лимфомах высокой степени злокачественности методов комбинированной химиотерапии.

При синдроме Рихтера иногда наблюдается изолированная экстранодальная локализация очагов крупноклеточной лимфомы. Так, описано поражение кожи, мягких тканей с прорастанием в позвонок и его деструкцией, вещества мозга, яичек, желудка и/или кишечника, бронхиального дерева с эндобронхиальным ростом опухоли. Появление перечисленных признаков у больных с лимфоцитарной опухолью должно служить основанием для проведения диагностической биопсии.
В последующем необходимо иммуноморфологическое исследование опухолевой ткани с обязательным цитологическим изучением отпечатков для исключения синдрома Рихтера.

Мы наблюдали 13 больных со злокачественными лимфопролиферативными заболеваниями , протекавшими с лимфоцитозом крови и костного мозга, у которых развилась крупноклеточная лимфома. Эти больные составили 3,2 % от общего числа больных с периферическими мелкоклеточными В-лимфомами. Среди больных с синдромом Рихтера было 6 женщин и 7 мужчин в возрасте от 40 до 77 лет.

Основным клиническим проявлением злокачественного процесса у 12 больных было увеличение лимфатических узлов разных групп с лимфоцитозом крови и костного мозга. У одного пациента экстрамедуллярный компонент лимфоцитарной опухоли характеризовался изолированным поражением селезенки.

В морфологическом субстрате у всех больных преобладали малые лимфоциты. Субстрат лимфоцитарной опухоли характеризовался типичной коэкспрессией зрелыми В-лимфоцитами маркеров CD5 и CD23. Опухолевые элементы крупноклеточной В-лимфомы отличались иммунофенотипически от субстрата лимфоцитарной лимфомы отсутствием экспрессии CD5 во всех, a CD23 - в половине исследованных случаев.

Через 8-180 мес (медиана 65 мес) течение зрелоклеточного лимфопролиферативного процесса осложнилось развитием крупноклеточной лимфомы с поражением лимфатических узлов и/или экстранодальной локализацией очагов опухолевого роста. У разных больных наблюдалось поражение различных органов и тканей: кожи, мягких тканей, костей, молочной железы, сальника, плевры с развитием плеврита, носоглотки. Подобная «трансформация» у 8 больных сопровождалась ухудшением состояния, причем у четырех отмечались общие симптомы. У остальных пациентов самочувствие оставалось без изменений. В период развития крупноклеточной (иммунобластной) лимфомы у 5 из 13 больных наблюдалась самопроизвольная регрессия лимфоцито-за крови и костного мозга, т. е. исчезновение основного признака лимфоцитарной опухоли. У 2 больных, напротив, генерализация иммунобластной лим-фомы сопровождалась ростом лимфоцитоза крови и костного мозга до самых высоких значений за весь период наблюдения.

Лейкоз — это рак белых кровяных клеток. Хронический лимфолейкоз (С.91 по МКБ 10) в отличие от такого заболевания, как острый лимфолейкоз (С. 91.0 по МКБ 10) имеет тенденцию к медленному прогрессированию и поражает в основном зрелые клетки, которые способны выполнять свои функции.

Другое его название – хроническая лимфоцитарная лейкемия. Чаще всего встречается в-клеточный лимфолейкоз с поражением в-лимфоцитов. На долю т-клеточного приходится всего 10%.

Хронический лейкоз классифицируется в соответствии с типом клеток, затронутых раком.

Симптомы заболевания

Ранняя стадия хронического лимфоцитарного лейкоза, как правило, не характеризуются никакими заметными симптомами, и качество жизни не меняется. История болезни показывает, что анализ крови не изменен. Когда развивается лейкоз, проявляются следующие признаки:

• повторные инфекции, которые происходят за короткий промежуток времени;
• усталость из-за недостатка эритроцитов (анемия);
• необычные кровотечения и кровоподтеки;
• озноб или лихорадка;
• потливость, особенно по ночам;
• боли в костях;
• быстрая потеря массы тела;
• спленомегалия;
• увеличение лимфатических желез.

Что происходит при хронической лейкемии

Костный мозг – губчатое вещество, находящееся внутри костей, содержит специализированные клетки, так называемые, стволовые. Эти стволовые клетки превращаются в любой из трех типов клеток крови: эритроциты, лейкоциты и тромбоциты.

Лейкоз приводит к тому, что стволовые клетки начинают производить избыточное количество недоразвитых лейкоцитов. При хронической лимфоцитарной лейкемии этими клетками являются лимфоциты.

Это перепроизводство лимфоцитов за счет других клеток крови ведет к тому, что становится мало красных кровяных клеток и тромбоцитов, что может вызвать симптомы анемии, такие как усталость, а также повышает вероятность обильного кровотечения.

У некоторых людей с хронической лимфоцитарной лейкемией, иммунная система организма может начать производство клеток красной крови и вызвать другой тип анемии, который называется гемолитической анемией. Это может потребовать длительного лечения на протяжении всей жизни.

Белые кровяные клетки также должным образом не формируются. Эти незрелые лимфоциты являются гораздо менее эффективными в борьбе с бактериями и вирусами, делая вас более уязвимыми к инфекции.

Причины хронического лимфоцитарного лейкоза

В большинстве случаев, не известно, что вызывает лейкемию. Однако, существуют некоторые факторы риска, которые могут увеличить шансы развития хронического лейкоза.

Известные факторы риска для хронических лейкозов включают:

• наследственную предрасположенность или история семьи;
• этнический фактор;
• частые инфекции: пневмонии, синуситы, опоясывающий лишай;
• лейкоз поражает чаще всего лиц мужского пола.

Наследственность

В большинстве случаев хронический лимфоцитарный лейкоз передается по наследству. При унаследовании мутационного гена увеличивается склонность к развитию заболевания. Это означает, что могут быть родственники носителями определенных генов в вашей семье. Именно это будет почвой для развития хронической лимфоцитарной лейкемии.

Влияние семьи

Исследования показали, что на развитие лейкоза влияет история семьи, то есть люди, имеющие родителей или брата, или сестру с хронической лимфоцитарной лейкемией более подвержены риску заболеть лимфоцитарным лейкозом.

Этническая принадлежность

Хроническая лимфоцитарная лейкемия чаще всего поражает людей европейского, американского и австралийского происхождения.Такие болезни редко встречаются у людей из Китая, Японии и Юго-Восточной Азии, а также в меньшей степени поражает людей с черным цветом кожи. До сих пор не выяснено, почему заболевание проявляется у людей определенных национальностей.

Другие медицинские условия

Исследования показали, что наличие определенных условий значительно увеличивает риск развития этой болезни. Это в основном инфекции, аутоиммунная гемолитическая анемия, хронические артрозы, простатиты.

Доказано, что помимо того, что на почве этих заболеваний развивается хронический лимфоцитарный лейкоз, сами перечисленные болезни могут возникнуть на фоне лейкоза по причине снижения иммунитета. Это характерно в случае, когда имеется ранняя стадия болезни.

Хронической лимфолейкоз возникает при наличии таких заболеваний, как ВИЧ или СПИД, или если человек принимает лекарства после трансплантации органов. Все это также может увеличить риск развития заболевания и уменьшить продолжительность жизни.

Радиационное облучение

Воздействие излучения, как известно, увеличивает возможность возникновения других видов лейкоза, но это не применимо конкретно к тому, что возникает хронический лимфолейкоз.

Возраст и половая принадлежность

По непонятным причинам у мужчин примерно вдвое чаще развивается заболевание, чем у женщин. Риск развития лейкемии увеличивается с возрастом.

Основные симптомы

В основном в крови определяется лимфоцитоз всего до 40-50%, хотя общее количество белых кровяных клеток находятся в пределах нормы. Лимфатические узлы не увеличены, но их рост заметен при различных бактериальных и вирусных инфекциях. С ликвидацией патологического очага происходит уменьшение их до обычных размеров.

Рост или увеличение лимфатических узлов происходит постепенно и начинается с области шеи, и в последствии поражается средостение, подмышечные впадины, некоторые области брюшной полости и паховые складки. При этом больные предъявляют жалобы на разбитое состояние, ночную потливость. Следует отметить, что в исследованиях крови не выявляются ни анемия, ни тромбоцитопения.

С течением времени происходит значительное увеличение лимфоцитов – их процент доходит до 80-90%. Но при этом может не страдать продукция остальных клеток крови.

Не наблюдается стабильности в развитии изменений, если сделать анализ крови. При исследовании определяются и В-лимфоциты, и Т-лимфоциты, причем они зрелые, без патологических форм.

При детальном исследовании находятся неспецифические, видоизмененные клетки. Но основным признаком хронического лимфолейкоза является нахождение в крови деформированных ядер лимфоцитов, так называемых теней Гумпрехта. Чем их больше, тем более выражен процесс.

При прогрессировании заболевания анализ крови показывает наличие пролимфоцитов и лимфобластов. Запущенная стадия болезни характеризуется тем, что их насчитывается довольно большое количество.

Диагностика

Обычный анализ крови может помочь поставить диагноз хронический или острый лимфолейкоз. Однако обязательно требуется посещение врача, если вы заподозрили у себя признаки или симптомы лейкемии. В этом случае врач внимательно собирает анамнез для выяснения влияния мутировавших генов.

Терапевт также проведет физический осмотр, чтобы проверить опухание желез, значительное увеличение селезенки и каких-либо признаков аномального кровотечения.

Если ваш врач подозревает лейкоз, они направляет вас к врачу-гематологу, который специализируется на заболеваниях крови, кровяных клеток и кроветворных органов. Вы также должны пройти некоторые другие исследования, такие как рентген, чтобы исключить другие возможные причины ваших симптомов, ультразвуковое сканирование или компьютерную томографию для проверки ваших органов.

Хронический лимфолейкоз диагностируется после тщательного подсчета лимфоцитов, проведения иммунофенотипирования. Этот тест предполагает изучение лимфоцитов более детально, чтобы отличить хронический лимфоцитарный лейкоз от других болезней, которые также могут вызвать высокий уровень лимфоцитов.

Биопсия костного мозга

В большинстве случаев требуется исследование костного мозга. Для этого проводится биопсия из участка на задней поверхности тазовой кости под местной анестезией. Образец костного мозга будет рассмотрен на раковые клетки. Их наличие свидетельствует о заболевании. Это исследование помогает в диагностике заболеваний: острый лимфолейкоз и хронический лимфолейкоз (по МКБ 10). Используются следующие исследования:

• цитогенетический анализ;
• проточная цитометрия (используется для иммунофенотипирования).

Лечение лейкозов зависит от формы и стадии поражения.

Лечение хронической лимфоцитарной лейкемии

Ранняя стадия болезни хронический лимфолейкоз не нуждается в лечении. Некоторые люди могут жить в течение многих лет или десятилетий с хронической лимфоцитарной лейкемией без развития симптомов. История болезни в онкологическом или гематологическом центрах чаще всего заводится для пациентов, у которых терминальная стадия.

Это происходит потому, что большинство программ лечения включают химио- или цитостатическую терапию, которая имеет побочные эффекты. В таких случаях рекомендуется политика «бдительного ожидания», что подразумевает регулярные визиты к врачу и анализы крови с целью строгого контроля за общим состоянием. Если требуется лечение, то обычно рекомендуется химиотерапия.

Лучевая терапия может также потребоваться для улучшения качества функции лимфатических узлов. Лечение, его любые методы не могут помочь излечить хронический лимфоцитарный лейкоз полностью, но это может замедлить его развитие и привести к ремиссии (периоды, когда нет никаких признаков или симптомов).

ЯНВАРЬ - МАРТ 2008

КЛИНИЧЕСКАЯ

ОНКОгематология

РЕДКИЕ И СЛОЖНЫЕ ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ

Синдром Рихтера с первичным поражением кожи у больного хроническим лимфолейкозом

М. А. Волкова , М. Ю. Кичигина , Д. Ш. Османов , А. М. Ковригина ,

Н. А. Пробатова , А. И. Павловская , М. А. Френкель ,

Н.Н. Тупицын , Е.Н. Шолохова , А. И. Карселадзе , Е. А. Никитин ,

А.В. Пивник , В. А. Тумаков , Р. А. Махмудов

РЕФЕРАТ_________________________

Приводится описание больного, у которого в возрасте 48 лет диагностирован хронический лимфолейкоз. Периодически получал различные курсы химиотерапии, включающие алкилирующие препараты, пуриновые аналоги (флударабин), антрациклины (митоксантрон), моноклональные антитела (мабтера), кортикостероидные гормоны (дек-саметазон). На 4-м году заболевания у больного появились опухолевые образования на коже головы, туловища и конечностей, слизистой носа и ротоглотки. При гистологическом и иммуногистохимическом исследованиях диагностировано развитие диффузной В-крупноклеточной лимфомы - синдром Рихтера.

Ключевые слова

хронический лимфолейкоз, кожа, синдром Рихтера

Richter syndrome with primary cutaneous presentation in a patient with chronic lymphocytic leukemia

M.A.Volkova , M.Yu. Kitchigina , E.A.Osmanov , A.M. Kovrigina , N.A. Probatova , A.A. Pavlovskaya , M.A. Frenkel , N.N. Tupitsyn , E.N. Sholokhova , A.I. Karseladse , E.A. Nikitin , A.V. Pivnik ,

V.A. Tumakov , R.A. Mahmudov

It is a case report of the patient with chronic lymphocytic leukemia (CLL) who received treatment with alkylating agents, purine analogs, anthracyclines, rituximab, glucocorticoids, and after 4 years of the disease developed Richter syndrome with primary presentation in the skin.

chronic lymphocytic leukemia, skin, Richter syndrome

N.N.Blokhin Cancer Research Center, Moscow; Research Hematology Center, Moscow; N.I.Pirogov National Medico-Surgical Center, Moscow;

Regional Hospital, Ivanovo

Контакты: [email protected]

ВВЕДЕНИЕ

Специфическое поражение кожи при хроническом лимфолейкозе (ХЛЛ) встречается редко. L.Cerroni et al,1 располагающие, судя по имеющимся публикациям, наибольшим количеством наблюдений, сообщают о 42 больных ХЛЛ, исследованных по поводу специфического поражения кожи в дерматологической клинике за 25 лет (с 1969 по 1994 г.). K. Agnew et al2 среди 750 больных ХЛЛ, наблюдавшихся ими за 30-летний период, отметили разнообразные кожные образования у 40 пациентов, однако, лишь у трех из них поражения кожи имели характер лимфоидных инфильтратов со специфической для ХЛЛ иммуногистохимической картиной.

Описываемые разными авторами специфические поражения кожи разнообразны по внешнему виду - это папулы, пятна, узелки или довольно большие опухолевые образования. Они могут быть локальными или носить генерализованный характер, располагаясь на голове и шее, туловище и конечностях. Некоторые авторы указывают, что наиболее характерными места-

ми локализации специфических поражений кожи являются области сосков, мошонка и ушные раковины.3 В старых учебниках дерматологии эти области указывались как наиболее характерные в тех случаях, когда кожные поражения развивались в самом начале ХЛЛ.4

Иногда специфические поражения кожи появляются на месте рубцов, оставшихся после перенесенного herpes simplex или, чаще, herpes zoster.1 Изъязвления для поражений кожи при ХЛЛ нехарактерны.

В отдельных наблюдениях специфические поражения кожи появляются в самом начале развития ХЛЛ и являются первым поводом для обращения больного к врачу. Морфологическое и иммуногистохимическое исследования в этих случаях, как правило, выявляют мономорфные инфильтративные образования, состоящие из малых CD5- и CD19-позитивных лимфоцитов, экспрессирующих на поверхности иммуноглобулины с рестрикцией легкой цепи. Во всех исследованных случаях с помощью полимеразной цепной реакции удалось подтвердить принадлежность лимфоцитов, образующих кожные инфильтраты, и лимфоци-

ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН; Гематологический научный центр РАМН; Национальный

медико-хирургический центр им. Н.И.Пирогова; ОГУЗ Ивановская областная клиническая больница

Синдром Рихтера

тов костного мозга данного больного к одному клону.3-5 Как правило, в инфильтратах обнаруживается и небольшое количество Т-лимфоцитов. Т-клеточная инфильтрация в этих случаях является поликлоновой, ее можно расценивать как реактивную, являющуюся отражением местной иммунной реакции в ответ на возникновение опухоли.1

Иногда, однако, в описанных случаях специфическое поражение кожи при ХЛЛ имело морфологические черты крупноклеточной лимфомы. Кожа могла быть единственной локализацией лимфомы или сочетаться с поражением крупноклеточной лимфомой других органов и тканей - лимфоузлов, селезенки, печени.

Развитие диффузной крупноклеточной лимфомы у больного ХЛЛ, описанное впервые M. Richter6 в 1928 г. и впоследствии названное его именем - синдром Рихтера,7 является исходом ХЛЛ, по разным данным, у 2-6% больных.8-10 Развитие синдрома Рихтера обычно характеризуется появлением общих симптомов - повышением температуры и потерей массы тела, проливными потами, слабостью и быстрым увеличением одного или, чаще, группы лимфоузлов, селезенки, печени. Появление кожных инфильтратов как проявление синдрома Рихтера является исключительно редким и, насколько нам известно, сообщения об этом ограничиваются несколькими публикациями.1,2,8,11-14 Так, L. Robertson и et al,8 опубликовавшие наибольшее количество наблюдений синдрома Рихтера у больных ХЛЛ, отметили кожные поражения всего у 2 из 39 больных. L. Cerroni et al1 диагностировали синдром Рихтера у 2 из 42 больных ХЛЛ, обратившихся в дерматологическую клинику по поводу поражения кожи.

Приводим собственное наблюдение развития синдрома Рихтера с поражением кожи у больного ХЛЛ. Оно является единственным в нашей практике среди сотен больных, наблюдавшихся по поводу ХЛЛ.

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ

Больной П., 52 лет, обратился в РОНЦ им. Н.Н.Блохина в ноябре 2005 г. по поводу появления бугристых образований на коже головы, туловища и конечностей и быстрого увеличения их размеров и количества.

Из анамнеза известно, что в июле 2001 г. при обращении к врачу по месту жительства по поводу острого респираторного заболевания у больного был диагностирован ХЛЛ. Количество лейкоцитов в то время составляло 19х 109/л, из них лимфоцитов - 67%. В миелограмме лимфоциты составляли 68,2%. Поскольку уровень гемоглобина, количество эритроцитов и тромбоцитов были нормальными, лечение больному назначено не было. В феврале 2002 г. количество лейкоцитов в крови достигло 49 х 109/л, из них лимфоцитов - 86%. Содержание гемоглобина, число эритроцитов и тромбоцитов оставались нормальными, размеры лимфоузлов - лишь незначительно увеличенными. Лечения не получал.

В мае 2002 г. количество лейкоцитов в крови увеличилось до 62 х 109/л, из них лимфоцитов - 92%. Больной консультирован в Гематологическом научном центре РАМН. Было рекомендовано лечение по схеме СОР с последующей поддерживающей терапией циклофосфаном или хлорбутином. Больной получил 6 курсов СОР, после чего 1-2 раза в неделю получал циклофосфан по 300 мг. Состояние оставалось удовлетворительным до февраля 2003 г., но отмечалось постепенное увеличение размеров лимфоузлов в шейнонадключичных, подмышечных и паховых областях, стала пальпироваться селезенка. При иммунофенотипировании клеток крови и костномозгового пунктата (РОНЦ РАМН, 20.02.03) был подтвержден диагноз ХЛЛ (в крови CD19+CD5+лимфоциты составляли 61,9%, CD19+Cd23+------ 47%, CD38+----15,1%, в костномозго-

вом пунктате CD19+ CD19+CD5+ лимфоциты составляли 79,8%, CD19+ CD23+ - 45,3%, CD38+ - 15,3%).

В феврале 2003 г. больной вновь консультирован в Гематологическом научном центре РАМН, где ему было рекомендовано лечение по схеме R-MFCD: ритуксимаб (мабтера), митоксантрон, флу-дарабин, циклофосфан, дексаметазон. В течение года получил всего 6 циклов терапии указанными препаратами: 3 с мабтерой и 3 без

Рис. 1. Картина поражения кожи головы до лечения

Рис. 2. Тот же участок кожи головы после лечения

мабтеры. После этого с декабря 2004 г. до мая 2005 г. получал лишь лечение циклофосфаном. В мае 2005 г. в связи с вновь отмеченным увеличением количества лейкоцитов и лимфоцитов в крови начато лечение флударабином в сочетании с мабтерой. Всего получил 3 курса такой терапии, последний - в сентябре 2005 г.

В июне 2005 г. больной впервые отметил появление на слизистой рта и на коже по всему телу разнообразных по форме, размерам и цвету образований. Некоторые из них носили характер пятен без четких границ, но чаще это были разные по величине плотные бугристые красновато-синюшные опухолевидные образования. Они несколько уменьшались в размерах во время курса терапии, но через несколько дней после окончания лечения приобретали прежние или даже более значительные размеры. В сентябре появилось опухолевидное образование в полости носа, затрудняющее носовое дыхание.

Больной обратился в РОНЦ и 17.11.05 был госпитализирован в отделение химиотерапии гемобластозов.

При поступлении общее состояние удовлетворительное, активен. Голос изменен в связи с практически полным отсутствием носового дыхания. На коже головы, туловища и конечностей - множественные выпуклые, округлые красновато-синюшные опухолевые образования размерами от горошины до крупного грецкого ореха (рис. 1), некоторые имеют нечеткие края и диаметр до 7 - 8 см. На слизистой рта и в углах глаз имеются мелкие образования такого же вида. На переднебоковой поверхности правой голени под кожей пальпируется плотное образование размерами 12 х 7 см. Кожа над ним не изменена, температура кожи не повышена.

Отмечается увеличение периферических лимфоузлов - затылочных, подчелюстных, шейных, подбородочных, их размеры от 2 х 1,5 до 2х3 см. Паховые лимфоузлы увеличены значительно и образуют конгломераты - справа 8 х 10 см, слева 4 х 5 см, плотной консистенции. Печень не пальпируется, пальпируется край селезенки в положении на правом боку.

При рентгенографии и компьютерной томографии органов грудной клетки обнаружены множественные увеличенные лимфоузлы в корневых зонах обоих легких. При ультразвуковом исследовании подтверждено увеличение периферических

М.А. Волкова и соавт.

лимфоузлов и селезенки, которая имеет размеры 16,3 X 9,2 см, обнаружены увеличенные лимфоузлы в брюшной полости по ходу мезентериальных сосудов диаметром до 2 X 3 см.

При ультразвуковом исследовании мягких тканей

правой голени обнаружено образование пониженной эхогенности, распространяющееся практически от коленного до голеностопного суставов. Вокруг голеностопного сустава признаки отека мягких тканей. При допплерографии в обнаруженном образовании определяется интенсивный кровоток.

Анализ крови от 18.11.05: гемоглобин - 127 г/л, эр. - 4,64 X 1012/л, л. - 8,12 X 109/л, тр. - 111 X 109/л, пал. - 6%, сегм. - 42%, эоз. - 3%, лимф. - 39%, мон. - 10%.

При биохимическом анализе крови постоянно отмечалось некоторое увеличение содержания глюкозы - 6,6-6,7 ммоль/л (норма до 6,1), общего билирубина - 23-25 мкмоль/л (норма до 20), снижение уровня общего белка - 61-62 г/л (норма 66-87) и постоянно повышенный уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) - от 625 до 734 ед/л (норма до 450).

Миелограмма от 18.11.05. Костный мозг умеренноклеточный, гранулоцитарный и эритроидный ростки сужены (сумма гранулоцитов - 53,6%, сумма клеток эритроидного ряда - 12,6%), лимфоциты, преимущественно зрелые формы, составляют

31,4%. Иммунофенотип характерен для В-ХЛЛ: CD19+CD23+-

45,6%, CD19+CD5+ - 49%. Обращало внимание высокое содержание лимфоцитов, экспрессирующих антиген CD38 - 62,9%.

При цитогенетическом исследовании (метод FISH) в 52% клеток обнаружена делеция 11q, в 23% клеток - делеция

При определении мутационного статуса генов вариабельного региона тяжелых цепей иммуноглобулинов выявлена клональная перестройка VH генов третьего семейства. Вариабельный регион кодирован генами VH3-64, D3-3, JH6. При сопоставлении имеющейся у больного и герминальной последовательности гена VH3-64 степень гомологии составила 96,9%. Это свидетельствует о наличии соматических мутаций VH генов (при отсутствии таких мутаций степень гомологии исследуемого и зародышевого генов составляет 99-100%).

При трепанобиопсии подвздошной кости обнаружен гиперклеточный костный мозг за счет интерстициального разрастания лимфоидных клеток типа малых лимфоцитов и многочисленных пролимфоцитов.

При иммуноцитологическом исследовании био-птата кожи обнаружен выраженный полиморфно-клеточный лимфоидный инфильтрат. Мелкие лимфоидные клетки представлены Т-лимфоцитами, среди которых преимущественно встречаются CD8-положительные клетки. Опухолевый инфильтрат представлен В-клетками с иммунофенотипом CD19+CD20+CD21- CD5+CD10-CD23-. По сравнению с клетками костного мозга клетки опухолевого инфильтрата в коже отличаются крупными размерами и отсутствием антигенов CD23 и CD21. Экспрессия маркера CD38 сохраняется на большинстве клеток. В-клеточный иммунофенотип опухолевых клеток, слабая экспрессия антигена CD20, типичная для ХЛЛ, экспрессия антигена CD5 в сочетании с утратой антигена CD23 позволили расценить изменения в дерме как проявление развития у больного ХЛЛ крупноклеточной В-клеточной лимфомы.

При гистологическом исследовании биоптата кожи во всех отделах дермы и гиподерме обнаружен массивный инфильтрат из лимфоидных клеток типа малых лимфоцитов и пролимфоцитов, увеличено количество параиммунобластов, расположенных дискретно. При иммуногистохимическом исследовании обнаружена экспрессия лимфоидными клетками инфильтрата антигенов CD45, CD20, IgM, Bcl2, очаговая экспрессия CD23, слабая экспрессия CD21. Ki 67 экспрессируют 20-25% клеток. Указанные морфологические и иммуногистохимические данные также позволили трактовать обнаруженные изменения как начальные проявления развития синдрома Рихтера - крупноклеточной лимфомы.

Больному проводилось лечение по схемам DHAP (цисплатин 200 мг, высокие дозы цитарабина - 8000 мг, дексаметазон 80 мг) EMVP (метотрексат 2000 мг, этопозид, винкристин, преднизолон), MINE (месна, ифосфомид, митоксантрон, этопозид), высокие дозы метотрексата в монорежиме. Применение каждой из указанных схем давало лишь кратковременный эффект (не более чем на 2-3 дня) уменьшения размеров опухолевых образований (рис. 2).

При повторном исследовании миелограммы 09.03.06 среди лимфоидных элементов определялись в небольшом количестве

(6%) крупные монструозные клетки неправильных очертаний. Форма ядер этих клеток складчатая, структура хроматина нежная. В ядрах определяется по одной крупной нуклеоле. Окраска цитоплазмы этих клеток умеренно или выраженно базофильна, в части клеток имеется вакуолизация. Зернистость не определяется. Эти клетки были расценены как клетки крупноклеточной лимфомы.

Несмотря на постоянно проводимое лечение, состояние больного постепенно ухудшалось, присоединились подъемы температуры, проливные поты, нарастала слабость. Больной был выписан из клиники в марте 2006 г. и вскоре умер в больнице по месту жительства в момент кровотечения из одного из опухолевых образований. Вскрытие не производилось по требованию родственников.

ОБСУЖДЕНИЕ

Представленное наблюдение касается больного, у которого в возрасте 48 лет был диагностирован ХЛЛ, по поводу чего он получал многократные курсы терапии, включающие алкилирующие препараты, пуриновые аналоги, антрациклины и моноклональные антитела. Через 4 года у больного развился синдром Рихтера с поражением кожи. Лечение оказалось неэффективным.

Как известно, средний возраст заболевших ХЛЛ, по данным разных авторов, составляет 65-69 лет. При общей редкости синдрома Рихтера некоторые авторы отмечают более частое его развитие у молодых пациентов.

Так, в исследовании, включившем 1011 больных ХЛЛ, общая частота синдрома Рихтера составила 2,2%, при этом у больных моложе 55 лет он встречался в 5 раз чаще, чем у больных более старших возрастных групп: 5,9 и 1,2% соответственно (р < 0,00001).15

У нашего больного в трепанате костного мозга при поступлении в отделение химиотерапии гемобластозов РОНЦ (через 4 года от начала заболевания) обнаружено большое количество пролимфоцитов, что обычно не встречается у больных с благоприятным течением ХЛЛ и является плохим прогностическим признаком. Поскольку до поступления в РОНЦ больному трепанобиопсия костного мозга не делалась, неизвестно, были ли пролимфоциты в трепанате в начале болезни или появились на более позднем этапе уже как признак изменения характера заболевания.

Роль увеличения количества пролимфоцитов в прогнозе ХЛЛ показана в работе Y. Ma et al.16 Периодически исследуя костномозговые пунктаты больных ХЛЛ, авторы отметили, что у ряда пациентов с течением времени среди большого числа типичных лимфоцитов обнаруживаются отдельные крупные, имеющие нуклеолы клетки, превышающие размеры обычного лимфоцита в 2 раза, а иногда и размеры встречающихся при ХЛЛ пролимфоцитов. Проведенный анализ показал, что в тех случаях, когда таких клеток было более 7%, продолжительность жизни больных была достоверно более короткой, чем у остальных. Проанализировав на большом количестве наблюдений значение различных признаков для прогноза ХЛЛ, авторы отметили, что продолжительность жизни 78 больных, у которых число крупных клеток превышало 7%, была такой же, как продолжительность жизни 29 больных с синдромом Рихтера в исследуемой группе.

У нашего больного имелись хромосомные аберрации, ассоциированные с плохим прогнозом: делеция 11 q и делеция 17p, обусловливающая частичную утрату гена Тр53, обеспечивающего стабильность клеточного генома.

Из хромосомных аберраций, свойственных ХЛЛ, наиболее значимыми для развития синдрома Рихтера, по всей вероятности, являются трисомия хромосомы 12 (+12) и делеция длинного плеча хромосомы 11 (11q-). E.Matutes et al,17 обследовав 544 больных ХЛЛ, обнаружили трисомию 12 у 53% больных с крупными клетками в костном мозге и только у 9,7% (р < 0,001) без таких клеток. У нашего больного

Клиническая онкогематология

Синдром Рихтера

не было трисомии 12, но была делеция 11q- в 52% исследованных клеток. Значение делеции 11q23 при ХЛЛ хорошо известно. Больные с этой хромосомной аберрацией часто рассматриваются как больные «опухолевой формой ХЛЛ», поскольку для них характерно значительное увеличение лимфоузлов, особенно в брюшной полости и медиастинальных, а по нашим наблюдениям, также в подчелюстных и шейнонадключичных областях. Y.Zhu et al,18 обследовав 161 больного различными лимфопролиферативными заболеваниями, диагностировали синдром Рихтера у трех больных ХЛЛ, и у всех была обнаружена делеция 11q23.

Некоторые авторы отмечают, что делеция 11q23 встречается почти исключительно у больных ХЛЛ, у которых гены IgVH не имеют признаков соматических гипермутаций,19 но у нашего больного исследование мутационного статуса этих генов обнаружило наличие таких мутаций.

Следует подчеркнуть, что у нашего больного имелись две неблагоприятные хромосомные аномалии - делеция 11q и делеция 17p. Как известно, одновременно различные нарушения кариотипа при синдроме Рихтера встречаются значительно чаще, чем при ХЛЛ.16,20 Значение комбинированных нарушений кариотипа для развития синдрома Рихтера подтверждается работой Е.Matutes et al,17 обнаруживших, что в группе больных с трисомией 12 и одновременно другими хромосомными аберрациями крупные клетки с атипичной морфологией встречались у 70% больных, в то время как у больных с трисомией 12 как единственной хромосомной аберрацией - лишь в 40%.

Как уже упоминалось, до развития синдрома Рихтера с мая 2002 г. до июня 2005 г. наш больной неоднократно получал лечение комбинацией различных препаратов: 6 циклов ЦОП, после чего поддерживающую терапию циклофосфа-ном на протяжении 6-7 мес, затем 3 цикла, включающие мабтеру, митоксантрон, флударабин, циклофосфан, дек-саметазон, и 3 цикла такой же терапии без мабтеры, затем на протяжении 2-3 мес поддерживающую терапию цикло-фосфаном, после чего 3 курса лечения сочетанием мабте-ры и флударабина. Кожные изменения впервые появились у больного еще во время первого курса лечения мабтерой и флударабином.

В некоторых наблюдениях отмечается увеличение частоты синдрома Рихтера при увеличении интенсивности, числа курсов и числа различных режимов химиотерапии. Так, в MD Anderson Cancer Center с 1972 по 1992 г. наблюдались 1374 больных ХЛЛ. Синдром Рихтера развился у 39 из них, что составило 2,8%.8 В последующие 10 лет, с 1992 по 2002 г., в этом же центре наблюдались 2147 больных ХЛЛ, синдром Рихтера развился у 105 из них, что составило 4,9%. Частота синдрома Рихтера была значительно выше у больных, получивших по поводу ХЛЛ более двух различных режимов химиотерапии.15 Безусловно, оценивая роль предыдущего лечения в развитии синдрома Рихтера, нельзя не учитывать, что 2-3 и более различных режимов терапии получают больные с прогрессирующим и плохо поддающимся лечению ХЛЛ, при котором вообще чаще наблюдается развитие синдрома Рихтера.

Некоторые исследователи в последние годы отмечают более частое развитие синдрома Рихтера у больных, получавших для лечения ХЛЛ пуриновые аналоги. Так, в публикации S. Tabuteau et al20 сообщается, что синдром Рихтера наблюдался у 6% (37 из 620) больных, получавших флуда-рабин, что было достоверно выше частоты развития этого синдрома в группе больных, леченных комбинациями препаратов, не содержащими флударабина. Еще более высокую частоту синдрома Рихтера у больных, леченных флударабином, отметили P Thornton et al:21 за 10 лет, с 1990 по 2000 г., лечение флударабином или флударабином в сочета-

нии с другими препаратами (чаще всего с циклофосфаном и митоксантроном) получил 101 больной. Синдром Рихтера развился у 12 (12%) из них. Это одна из наиболее высоких из известных нам по публикациям частота развития синдрома Рихтера при ХЛЛ. Ни у кого из 12 больных не было поражения кожи. Нужно отметить, что лишь один из этих больных получал флударабин в качестве первого лечебного средства, остальные - как вторую или третью линию терапии после лечения хлорамбуцилом, преднизолоном, антра-циклинами. У 6 из 12 больных синдром Рихтера развился в течение четырех месяцев после окончания лечения флудара-бином. Такое же быстрое развитие синдрома Рихтера после лечения больных ХЛЛ и фолликулярной лимфомой комбинацией флударабина, циклофосфана и мабтеры наблюдали

Y.Cohen et al.22

Тем не менее роль пуриновых аналогов и моноклональных антител в развитии синдрома Рихтера на основании приведенных работ нельзя признать доказанной, поскольку имеются и противоположные данные. Так, L. Robertson et al8 сообщают о развитии синдрома Рихтера у 22 (3,4%) из 649 больных ХЛЛ, получавших пуриновые аналоги, и у 17 (2,3%) из 725 больных, леченных только алкилирующими препаратами, что не составляет статистически достоверной разницы. Не было разницы и в интервале от начала лечения до развития синдрома Рихтера при различных лечебных программах. Leporrier et al23 в результате проведенного большого рандомизированного исследования также не отметили разницы в частоте развития синдрома Рихтера у больных ХЛЛ, леченных и не леченных пуриновыми аналогами. T. Robak et al,24 проанализировав частоту вторых опухолей и синдрома Рихтера у 1487 больных ХЛЛ, из которых 251 больной получал только кладрибин, 913 - алкилирующие препараты и 323 - то и другое, не отметили достоверной разницы в частоте как вторых опухолей, так и синдрома Рихтера в этих группах: синдром Рихтера развился у 1% больных, леченных кладрибином, у 0,9% получавших алкилирующие препараты и у 0,6% больных, получавших оба режима терапии. Такие же результаты получены B. Cheson et al,25 проанализировавшими частоту вторых опухолей и синдрома Рихтера у 2014 больных ХЛЛ.

Патогенез синдрома Рихтера не совсем понятен до настоящего времени. Определенное значение в его развитии придают вирусу Эпштейна-Барр (ВЭБ). Это лимфотроп-ный вирус, которым инфицировано более 90% населения земного шара.26 Показано, что ВЭБ вызывает пролиферацию В-лимфоцитов in vitro, блокируя пути апоптоза этих клеток путем повышения экспрессии белка BCL-2.27 Клетки, инфицированные ВЭБ, оказываются менее зависимыми от действия иммунных факторов и поэтому могут дольше выживать.28 У больных с синдромом Рихтера, инфицированных ВЭБ, отмечаются особенно быстрое течение и резистентность к терапии.29 Повышенная пролиферация клеток, инфицированных ВЭБ, способствует возникновению в них геномных аберраций.

Известно, что диффузная крупноклеточная лимфома при синдроме Рихтера развивается из того же клона, что и ХЛЛ у 2/3 больных.19 В остальных случаях синдрома Рихтера обнаруживается различная клоновая принадлежность ХЛЛ и диффузной крупноклеточной лимфомы. Недавними иссле-дованиями30 подтвержден установленный ранее факт:31 истинная трансформация ХЛЛ в диффузную крупноклеточную лимфому, т. е. развитие лимфомы из лимфоцитов того же клона, который составляет субстрат ХЛЛ, обнаружена у больных, у которых IgVH гены не подверглись соматическим мутациям. В тех же случаях, когда развитие крупноклеточной лимфомы происходит у больных с мутировавшими IgVH

www .medprint.ru

М.А. Волкова и соавт.

генами, как это имело место у нашего больного, лимфома развивается из другого клеточного клона, чем ХЛЛ. В этих случаях появление крупноклеточной лимфомы следует расценивать как развитие второй опухоли у больного с дефектом иммунной системы. Несомненно, что интенсивное лечение, особенно содержащее пуриновые аналоги, вызывающие длительное угнетение Т-клеточного звена иммунитета, может способствовать развитию вторых опухолей, особенно у больных с наличием хромосомных аберраций, отражающих нестабильность клеточного генома.

Если кожные поражения развиваются как первое проявление ХЛЛ, они, как правило, хорошо поддаются лечению препаратами, используемыми для терапии ХЛЛ и лимфом низкой степени злокачественности. Е. Robak et al11 описали больного, у которого поводом для обращения к врачу было появление на коже плотных инфильтратов. Обследование больного показало, что у него имеется ХЛЛ, а морфологическое и иммунологическое исследования установили специфический характер кожных инфильтратов и принадлежность лимфоцитов из инфильтратов и лимфоцитов костного мозга больного к одному клону. Лечение кладрибином привело к нормализации картины крови и исчезновению кожных инфильтратов. Описано успешное использование местного ультрафиолетового облучения для терапии специфического поражения кожи при ХЛЛ.32

Изредка описываемые кожные Т-клеточные опухоли (грибовидный микоз, синдром Сезари), развившиеся у больных с ХЛЛ, как правило, протекают и поддаются лечению так же, как у больных без ХЛЛ.33-35

В то же время лечение синдрома Рихтера остается трудной проблемой независимо от места локализации развившейся крупноклеточной лимфомы. Как правило, ремиссии удается получить редко, и продолжительность жизни больных со времени развития синдрома Рихтера исчисляется пятью-восемью месяцами. L. Robertson et al,8 применяя интенсивные режимы терапии (СНОР-BLEO, MACOP-B, AHAP, PFA) для лечения 39 больных с синдромом Рихтера, получили эффект у 16 (42%) больных, причем у 10 больных были достигнуты полные ремиссии. Однако медиана продолжительности жизни со времени развития синдрома Рихтера составила всего 5 мес. Лишь трое больных прожили более 1 года, и у всех синдром Рихтера был диагностирован как первое проявление болезни, и ранее они никакого лечения не получали. В наблюдениях T.Han et al36 один из трех больных с синдромом Рихтера прожил более трех лет. У него синдром Рихтера также явился первым поводом для обращения к врачу и ранее по поводу ХЛЛ он никакого лечения не получал. В наблюдениях L. Robertson et al8 наибольшая продолжительность жизни при синдроме Рихтера достигнута у больных, для лечения которых был использован флудара-бин: 17 мес в среднем, в то время как у больных, получавших лечение без флударабина, - 5 мес. Учитывая это, в MD Anderson Cancer Center была разработана лечебная схема, содержащая флударабин, цитозин-арабинозид, циклофос-фан, цисплатин и гранулоцитарно-макрофагальный колони-

естимулирующий фактор (ГМ-КСФ). Однако эта лечебная схема оказалась не только токсичной, но и малоэффективной: полная ремиссия достигнута лишь у одного из 16 больных.37 Несколько лучшие результаты получены при применении разработанной в MD Anderson Cancer Center схемы, которую авторы назвали hyper-CVAD: высокие дозы цикло-фосфана, винкристин, липосомальная форма даунорубици-на, дексаметазон, мабтера и ГМ-КСФ. Ремиссии достигнуты у 43% больных, в том числе у 27% (8 из 30) - полные. Средняя продолжительность ремиссий составила 8,5 мес, 9 больных прожили 12 мес, но 18% больных умерли от осложнений, связанных с лечением.38,39

Опыт трансплантации стволовых кроветворных клеток (СКК) при синдроме Рихтера пока небольшой. J.Rodriguez et al40 опубликовали данные о восьми больных с синдромом Рихтера, которым была произведена аллогенная трансплантация СКК, в том числе двум больным - от неродственного донора. Средняя продолжительность ХЛЛ до развития синдрома Рихтера составляла 48 мес. Все больные по поводу ХЛЛ, а затем в связи с развитием синдрома Рихтера получили по 2-5 различных, в том числе и содержащих флударабин, лечебных курсов. В течение первых 30 дней после трансплантации 5 из 8 больных умерли от инфекционных осложнений. Ко времени публикации 3 больных, в том числе 2 получивших трансплантацию от неродственного донора, находились в полной ремиссии в течение 14, 47 и 67 мес. В очень интересном наблюдении I. Espаnоl et al41 больному по поводу ХЛЛ была выполнена аллогенная трансплантация СКК. Через 4 мес у него развился рецидив ХЛЛ и одновременно была диагностирована диффузная крупноклеточная лимфома. После полного прекращения иммуносупрессивной терапии и проведения нескольких инфузий донорских лимфоцитов достигнута полная ремиссия и ХЛЛ, и лимфомы, которая ко времени публикации продолжалась 18 мес.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, синдром Рихтера остается заболеванием, патогенез которого выяснен не полностью, а терапия не разработана.

ЛИТЕРАТУРА

1. Cerroni L, Zenahlik P, Hofler G et al. Specific cutaneous infiltrates of B-cell chronic lymphocytic leukemia: a clinicopathologic and prognostic study of 42 patients. Am J Surg Pathol. 1996; 20:1000-10.

2. Agnew KL, Ruchlemer R, Catovsky D et al. Clinical and laboratory investigations cutaneous findings in chronic lymphocytic leukemia. Br J Dermatol. 2004; 150:1129-35.

3. Cerroni L, Hofler G, Back B et al. Specific cutaneous infiltrates of B-cell chronic lymphocytic leukemia (B-CLL) at sites typical for Borrelia burgdorferi infection. J Clin Pathol. 2002; 29:142-7.

4. Artz L, Tappeiner J Atlas der Haut und Ge-schlechtkrankheiten. Wien, Urban und Schwarzen-berg; 1953.

5. Robak E, Robak T, Biernat W et al. Successful treatment of leukemia cutis with cladribine in a patient with B-cell chronic lymphocytic leukemia. Br J Dermatol. 2002; 147:775-80.

6. Richter MN. Generalized reticular-cell sarcoma of lymph nodes associated with lymphatic leukemia. Am J Pathol. 1928; 4:285-92.

7. Lorhalary P, Boiron M, Ripault J et al. Chronic lymphoid leukemia secondarily associated with a malignant reticulopathy: Richter’s syndrome. Nouv Rev Fr Hematol. 1964; 78:621-44.

8. Robertson LE, Pugh W, O’Bien S et al. Richter’s syndrome: a report on 39 patients. J Clin Oncol. 1993; 11:1985-9.

9. Morrison VA, Rai KR, Peterson BL et al. Transformation to Richter’s syndrome or prolymphocytic

Клиническая онкогематология

Синдром Рихтера

leukemia (PLL): an Intergroup study (CALGB9011). Blood 1999; 94:539a.

10. Mauro FR, Foa R, Giannarelli D et al. Clinical characteristics and outcome of young chronic lymphocytic leukemia patients: a single institution study of 204 cases. Blood 1999; 94:448-54.

11. Robak E, Gora-Tybor J, Kordek R et al. Richter syndrome first manifesting as cutaneous B-cell lymphoma clonally distinct from primary B-cell chronic lymphocytic leukemia. Br J Dermatol. 2005; 153:833-7.

12. Ratnavel R, Dunn-Walters DK, Boursier L et al. B-cell lymphoma associated with chronic lymphatic leukemia: two cases with contrasting aggressive and indolent behaviuor. Br J Dermatol. 1999; 140:708-14.

13. Zarco C, Lahuerta-Palacios JJ, Borrego L et al. Centroblbastic transformation of chronic lymphocytic leukemia with primary skin involvement - cutaneous presentation of Richter syndrome. Clin Exp Dermatol. 1993; 18:263-7.

14. Fraitag S, Bademer C, Rousselot P et al. Cutaneous transformation of chronic lymphoid leukemia into immunoblastic lymphoma. Cutaneous manifestation of Richter’s syndrome. Ann Dermatol Venerol. 1995; 122:530-3.

15. Tsimberidou A-M, Keating MJ. Richter Syndrome. Biology, incidence, and therapeutic strategies. Cancer 2005; 103:216-28.

16. Ma Y, Mansour A, Bakele BN et al. The clinical significance of ladge cells in bone marrow in patients with chronic lymphocytic leukemia. Cancer 2004; 100:2167-75.

17. Matutes E, Oscier D, Garcia-Marco J et al. Trisomy 12 defines a group of CLL with atypical morphology: correlation between cytogenetic, clinical and laboratory features in 544 patients. Br J Haematol. 1996; 92:382-8.

18. Zhu Y, Monni O, Franssila K et al. Deletions at 11q23 in differents lymphoma subtypes. Haema-tologica 2000; 85:908-12.

19. Krober A, Seiler T, Benner A et al. VH mutation status, CD38 expression level, genomic aberrations, and survival in chronic lymphocytic leukemia. Blood 2002; 100:1410-6.

20. Tabuteau S, Fernandez J, Garidi R et al. Richter’s syndrome in B-CLL: report of 37 cases. Blood 1999; 94:306b.

21. Thornton PD, Bellas C, Santon A et al. Richter’s transformation of chronic lymphocytic leukemia. The possible role of fludarabine and the Ep-stein-Barr virus in its pathogenesis. Leukemia Res. 2005; 29:389-95.

22. Cohen Y, Da’as N, Libster D et al. Large-cell transformation of chronic lymphocytic leukemia and follicular lymphoma during or soon after treatment with fludarabine-rituximab-containing regimens: natural history or therapy-related complication. Eur J Haematol. 2002; 68:80-3.

23. Leporrier M, Chervet S, Cazin B et al. Randomized comparison of fludarabine, CAP, and CHOP in 938 previously untreated stage B and C chronic lymphocytic leukemia patients. Blood 2001; 98:2319-25.

24. Robak T, Blonski JZ, Gora-Tybor J et al. Second malignancies and Richter syndrome in patients with chronic lymphocytic leukemia treated with cladribine. Eur J Cancer 2004; 40:383-9.

25. Cheson BD, Vena DA, Barrett J et al. Second malignancies as a consequence of nucleoside analog therapy for chronic lymphoid leukemia. J Clin Oncol. 1999; 17:2454-60.

26. Gratama JW, Ernberg Y. Molecular epidemiology of Epstein-Barr virus infection. Adv Cancer Res. 1995; 67:197-255.

27. Fagard R, Mouas H, Dusanter-Fourt Y et al. Resistance to fludarabine-induced apoptosis in Ep-stein-Barr virus infected B cells. Oncogene 2002; 21;4473-80.

28. Thompson MP, Kurzrock R. Epstein-Barr virus and cancer. Clin Cancer Res. 2004; 10:803-21.

29. Ansell SM, Li CY, Lloyd RV et al. Epstein-Barr virus infection in Richter transformation. Am J He-matol. 1999; 60:99-104.

30. Timar B, Fulop Z, Csermus B et al. Relationship between the mutational status of VH genes and pathogenesis of diffuse large B-cell lymphoma in Richter;s syndrome. Leukemia 2004; 18:326-30.

31. Cherepakhin V, Bair SM, Meisenholder GW, Kipps TJ. Common clonal origin of chronic lymphocytic leukemia and high-grade lymphoma of Richter syndrome. Blood 1993; 82:3140-7.

32. Porter WM, Sidwell RU, Catovsky D et al. Cutaneous presentation of chronic lymphatic leukemia and response to ultraviolet B phototherapy. Br J Dermatol. 2001; 144:1086-99.

33. Hull PR, Saxena A. Mycosis fungoides and chronic lumphocytic leukemia - composite T-cell and B-cell lymphomas presenting in the skin. Br J Dermatol. 2000; 143:439-44.

34. Grange F, Avril M-F, Esteve E et al. Coexistent cutaneous T-cell lymphoma and B-cell malignancy. J Am Acad Dermatol. 1994; 31:724-31.

35. Daenen S, van Voorst Vader PC, Blomm N et al. Clonal chronic lymphocytic leukemia-like B-lymphocytes in the blood of patients with cutaneous T-cell disorders. Br J Haematol. 1993; 85:307-12.

36. Han T, Barcos M, Gomez GA et al. Clinical, immunological and cytogenetics studies in chronic lymphocytic leukemia with large cell lymphoma transformation (Richter’s syndrome). Proc Am Soc Clin Oncol. 1988; 7:185.

37. Dabaja BS, O’Brien SM, Kantarjian HM et al. Fractionated cyclophosphamide, vincristine, liposomal daunorubicin, and dexametasone regimen in Richter’s syndrome. Leuk Lymphoma 2001; 42:329-37.

38. Tsimberidou AM, O’Brien SM, Cortes JE et al. Phase II study of fludarabine, cutarabi-ne, cyclophosphamide, cisplatin and GM-CSF in patients with Richter’s syndrome or refractory lumphoproliferative disorders. Leuk Lymphoma 2002; 43:767-72.

39. Tsimberidou AM, Kantarjian HM, Cortes J et al. Fractionated cyclophosphamide, vincristine, liposomal daunorubicin, and dexametasone plus rituximab and granulocyte-macrophage-colony stimulating factor (GM-CSF) alternating with methotrexate and cytarabine plus rituximab and GM-CSF in patients with Richter syndrome or flu-darabine-refractory chronic lymphocytic leukemia. Cancer 2003; 97:1711-20.

40. Radriguez J, Keating MJ, O’Brien S et al. Allogenic haematopoietic transplantation for Richter’s syndrome. Br J Haematol. 2000; 110:897-9.

41. Espanol Y, Bichler T, Ferra C et al. Richter’s syndrome after allogenic stem cell transplantation for chronic lymphocytic leukemia successfully treated by withdrawal of immunosuppression, and donor lumphocyte infusion. Bone Marrow Transplant 2003; 31:215-8.