Карцинома Меркеля (merkel cell carcinoma)– редкая первичная злокачественная опухоль кожи с эпителиальной и нейроэндокринной дифференцировкой.

Эпидемиология. Первые описания карциномы Меркеля появились в 1972 году. По данным SEER (Surveillance, Epidemiology and End Result Programm) ежегодно регистрируется 0.6 случаев на 100 000 человек. Наибольшая заболеваемость приходится на жителей Австралии и Новой Зеландии. По данным исследования, предпринятого SEER 95% наблюдений карциномы Меркеля приходится на людей со светлой кожей, при этом риск заболеть данным заболеванием выше у мужчин, чем у женщин.

Этиология.

Существует несколько известных факторов риска развития данного заболевания:

1)возраст старше 65 лет , при этом наблюдается 5-10-кратное увеличение заболеваемости среди пациентов старше 70 лет по сравнению с пациентами, возраст которых менее 60 лет;

2)воздействие ультрафиолетового излучения:

Карцинома Меркеля, по данным Heath, James и др, в 81% наблюдений была зарегистрирована у пациентов проживающих в области с повышенной инсоляцией, при этом 98% заболевших имели светлую кожу. - Региональные уровни заболеваемости, по данным Robertson, Liang из North Shore Hospital Новой Зеландии, коррелируют с увеличением воздействия и интенсивностью ультрафиолетового излучения. - В исследовании E.Lunder и R.Stern была проанализирована заболеваемость карциномой Меркеля у пациентов, которые получали терапию псораленом с одновременным облучением (PUVA therapy).

3)состояние иммуносупрессии организма (У пациентов, страдающих СПИД; после трансплантации органа, а также у пациентов с B-клеточными неоплазиями);

4) вирусный онкогенез : полиомавирус клеток Меркеля (MCPyV) (Рис.№1) , является двуцепочечным, ДНК содержащим вирусом. Исследования показали что полиомавирус был обнаружен в 80% случаев карциномы Меркеля. В одном из исследований, в котором для определения полиомавируса клеток меркеля использовались моноклональные антитела к антигенам, расположенным на Т-лимфоцитах, в 56 случаях из 60 было установлено наличие вируса, в то время как во всех исследуемых образцах методом ПЦР была обнаружена ДНК вируса.

Рис.1.

На данной схеме: 2 пути канцерогенеза при карциноме Меркеля. На схеме слева, изображен механизм канцерогенеза при вирус-положительной карциноме. На правой части схемы отображен вирус-независимый механизм развития MCC (merkel cell carcinoma): соматические мутации в RB1 к нарушению его функции и прогрессии клеточного роста.

MCPy вирус распространен повсеместно, однако каждой географической области соответствует свой генотипический вариант. Считается что вирус клеток меркеля является неотъемлемрй частью индивидуального микробиома кожи. Также, по данным Viscidi, Rollison и др. из госпиталя Джона Хопкинса, было отмечено, что с возрастом увеличивается титр антител к Vp1- вирусному белку который входит в структуру капсида полиомавируса. Поражая здоровые клетки, вирус встраивается в их геном и инициирует выработку клеткой онкобелков: LT (large tumor antigen) – большой опухолевый антиген, и sT(small tumor antigen) – малый опухолевый антиген, которые экспрессируются клетками карциномы Меркеля и pfgecrf.n каскад онкогенеза. LT-белок является конкурентным лигандом к белку ретинобластомы, который в свою очередь ограничивает способность клеток к репликации ДНК, предотвращая её прогрессирование из (G-1) в (S) фазы цикла клеточного деления. LT-антиген связывается с белком ретинобластомы (Rb), и вызывает изменение его конформации, что ведет к диссоциациисвязи с Е2F1, и в дальнейшем к нарушению репликации ДНК и бесконтрольному росту клетки.

5) Вирус- негативная Карцинома Меркеля. До конца не установлена непосредственная причина развития вирус- негативной карциномы Меркеля. Вероятно, что в основе патогенеза лежит соматическая мутация в онко- супрессорном гене ТР53 и RB1 гене. Мутации в гене RB1 приводят к нарушению синтеза одноименного белка, который способен связываться с транскрипционным фактором E2F и тем самым ограничивать прогрессию клеточного деления за счет нахождения клетки в G1 фазе клеточного цикла.

Диагностика.

В основе- морфологическая диагностика. УЗИ, КТ и МРТ важны при определении размера опухоли, ее местоположения и возможной инвазии в кости. Также ФДГ-ПЭТ и ПЭТ-КТ - показала высокую достоверность и точность изображения у пациентов с карциномой Меркеля и метастазами. Биопсия сторожевого лимфоузла была предложена Cabanas в 1977г. у пациентов с пенильной карциномой и позволила обнаружить микрометастазы в лимфоузлах. Эта техника приобретает большую важность при ведении пациентов с карциномой Меркеля, так как исследования показывают, что пациенты с непораженными шейными лимфоузлами имеют 30% риска наличия микрометастазов.

CK20, как ключевой маркер диагностики карциномы Меркеля (Рис.№2).

В 1992 г. Moll с коллегами выявил, что экспрессия цитокератина 20 (CK20) высоко специфична для карциномы Меркеля. В своем исследовании они изучили 15 образцов карциномы Меркеля на СК20, используя иммуноблоттинг и иммуногистохимию. Во всех случаях СК20 было выраженно позитивным, и авторы предположили, что этот маркер высоко специфичен для карциномы Меркеля. Кроме того, СК20 помог различить карциному Меркеля и мелкоклеточный рак легких, т.к. оба были сходны морфологически. В последующие годы новые исследования показали, что приблизительно в 5% всех образцов карцином Меркеля имеет место нехватка экспрессии СК20. Jaeger показал в последнем опубликованном обзоре, что кроме экспрессии СК20, экспрессия нейрон-специфичной энолазы (NSE) и белков нейрофиламентов (NFP) – специфично для карциномы Меркеля. Другие очень важные маркеры опухоли – тиреодный транскрипционный фактор-1 (TTF-1). TTF-1 – достоверный и точный диагностический маркер для мелкоклеточной карциномы легкого, но неэкспрессируемый карциномой Меркеля. Другие «негативные» маркеры – общий лейкоцитарный антиген (LCA) и цитокератин-7 (СК7), которые положительны при лимфоме и мелкоклеточной карциноме легкого (МККЛ) соответственно. Отличие меланомы и карциномы Меркеля основано на позитивности CК20 у карциномы Меркеля, и негативности HBM45, NKI/C3, и S-100.

Рис.2.

На приведенной выше схеме: расположение клеток Меркеля в эпидермисе, а также встречающиеся маркеры заболевания (frequently and occasionally observed markers) и вирус-специфические маркеры.

Клиническая картина (Рис. №3).

Первыми признаками заболевания является появление безболезненного образования на коже розового или красно-фиолетового цвета, которое быстро растет (в 2 и более раза за последние 3 месяца). Карцинома Меркеля отличается высокой склонностью к возникновению местных рецидивов и лимфогенному метастазированию. В большинстве случаев карцинома Меркеля образуется на лице, голове или шее, однако они также могут появляться на других участках тела, даже в зонах, не подвергающихся воздействию солнечных лучей.

Рис.3.

Карцинома Меркеля. Состояние после хирургического лечения, рецидив.

Лечение.

При карциноме Меркеля 0-I стадии (ТisN0M0, T1N0M0) рекомендуется выполнение хирургического лечения – иссечение первичной опухоли с отступом в пределах 1-2 см от видимых краев опухоли.

При карциноме Меркеля II стадии (Т2-4N0M0) рекомендуется выполнение хирургического лечения – иссечение первичной опухоли с отступом в пределах 1-2 см от видимых краев опухоли. В послеоперационном периоде показана лучевая терапия на область удаленной первичной опухоли.

При карциноме Меркеля III стадии (ТлюбаяN1-2M0) рекомендуется выполнение хирургического лечения – иссечение первичной опухоли с отступом в пределах 1-2 см от видимых краев опухоли, а также выполнение лимфаденэктомии при клинически определяемых лимфатических узлах или после биопсии сторожевого лимфатического узла в случае его поражения. Проведение лучевой терапии необходимо рассматривать в зависимости от клинической ситуации.

При метастатической карциноме Меркеля IV стадия (ТлюбаяNлюбаяM1) рекомендуется проведение системной химиотерапии.

Лучевая терапия.

Карцинома Меркеля – высоко радиочувствительная кожная опухоль. Исследования смогли показать, что адъювантная лучевая терапия первичного очага и лимфатических узлов значительно улучшают местно-региональный контроль и общую выживаемость. С момента открытия MCPyV, дальнейшие исследования покажут, возможно ли использовать экспрессию, как критерий выбора лечения: первичная лучевая терапия, или хирургия с адъювантной лучевой терапией.

Химиотерапия.

Известно, что химиотерапия используется или при запущенной стадии болезни или у пациентов с рецидивом, неоперабельной или диссеминированной болезнью, поэтому исход болезни очень противоречиво обсуждается в литературе. В частности, при ретроспективном анализе большое число работ по адъювантной химиотерапии показывает худшую общую выживаемость, по сравнению с группами пациентов, которые не получали химиотерапию. Исследования показали, что c-kit (тирозинкиназный рецептор) экспрессируется в 15-90% клетками карциномы Меркеля. Были проведены исследование по поиску четкой панели таргетных протеинов и ученые смогли обнаружить, что терапевтически полезные протеины c-kit, Bmi-1, Mcl-1, VEGF-A и VEGF-C, VEGF-R2, PDGF-α и PDGF-β экспрессируются в клетках карциномы Меркеля. Другие последующие исследования показали, что сурвивин был перспективным кандидатом для новой таргетной терапии кациномы Меркеля. Исследования по использованию многоцелевых ингибиторов тирозинкиназы и антисмысловых олигонуклеотидов при карциноме Меркеля показали, что нацеливание на MCPyV может быть перспективным выбором.

Прогноз.

По результатам исследования Allen P.J. и соавт. единственным достоверным прогностическим критерием является состояние региональных лимфатических узлов, оценка которых производилась при биопсии сторожевого лимфоузла с последующим гистологическими и иммуногистохимическим исследованием. У больных без поражения лимфоузлов 5- летняя выживаемость составила 97%, в то время как у пациентов с метастазами в лимфатические узлы – 52%. Средняя продолжительность жизни пациента с IV стадией опухоли составляла 6,8 месяцев. По другим данным частота рецидивов у больных РКМ с метастазами в региональные (сторожевые) лимфатические узлы в 3- летний период составила 60% против 20% больных без изменений лимфоузлов. Последние данные, полученные в ходе крупнейшего исследования РКМ, менее оптимистичны – общая 5- летняя выживаемость больных составила 40%.

Список литературы: 1. Pathogenesis, clinical features, and diagnosis of Merkel cell (neuroendocrine) carcinoma – Patricia Tai. UpToDate; 2. PUVA therapy overview: https://www.emedicinehealth.com/puva_therapy/article_ .. 3. Polyomavirus-Negative Merkel Cell Carcinoma: A More Aggressive Subtype Based on Analysis of 282 Cases Using Multimodal Tumor Virus Detection. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5565758/ 4. Retinoblastoma protein. https://en.wikipedia.org/wiki/Retinoblastoma_protein 5. Merkel cell carcinoma. https://www.merkelcell.org/

6. Lemos B.D., Storer B.E., Iyer J.G. et al. Pathologic nodal evaluation improves prognostic accuracy in Merkel cell carcinoma: analysis of 5823 cases as the basis of the first consensus staging system // J. Amer. Acad. Dermatol. – 2010. – Vol.63(5). – P.751-761

7. Allen P.J., Bowne W.B., Jaques D.P. et al. Merkel cell carcinoma: Prognosis and treatment of patients from a single institution // J. Clin. Oncol. – 2005. – Vol.23. – P.2300-2339. #лимфогенноеметастазирование

Пациентка не оставляет надежды на то, что у нее не рак. После многочисленных консультаций, операций и гистопатологических исследований подтвердивших опухолевый процесс, сегодня она просит исключить у нее актиномикоз.

Последнее время опухоли стали размягчаться с выделением гнойного содержимого. Это и натолкнуло ее на мысль об актиномикозе.

Больна около года, заболевание началось с появления воспалительного узла в области шеи слева, расцененное вначале как фурункул, затем диагноз и гистопатологическое исследование склонилось в пользу кистозного образования. Последующая операция и гистопатологическое исследование удаленной опухоли заподозрило рак, дифференциация проводилась с лимфомой, плоскоклеточным раком кожи и метастазами неуточненной опухоли.

Последние три месяца на месте радикального удаления опухоли стали возникать крупные опухолевые узлы с признаками распада тканей и появились подкожные новообразования в области правой ключицы.

При осмотре: два крупных опухолевых узла, чрезвычайно плотной консистенции, одно из них ярко красного цвета с телеангиэктазиями и просвечивающим белесоватым содержимым.

В области правой ключицы под кожей пальпируются плотные плоские инфильтрированные бляшки, не спаянные с подлежащими тканями.

Пациентка достаточно полно обследована,сделаны компьютерные томограммы, проведено ПЭТ обследование внутренних органов не выявившее отдаленных метастазов. Найдено кистозное образование в области левой околоносовой пазухи.

При углубленном патогистологическом исследовании с применением методов иммуногистохимии диагноз верифицирован – нейроэндокринная опухоль – опухоль Меркеля.

Клинический диагноз

Опухоль Меркеля (нейроэндокринный рак).

Нюансы

Рак из клеток Меркеля – редкая злокачественная первичная опухоль кожи с эпителиальной и нейроэндокринной дифференцировкой. В мировой литературе подобные описания малочисленны.

В своей практике я наблюдал лишь один подобный случай, он подробно описан вместе с моими коллегами-патоморфологами (Галил-Оглы Г.А., Паклина О.В., Сергеев Ю.В. и др. Рак из клеток Меркеля // Архив патологии. – 2003. – №3. – С. 50 – 53.)

Опухолевые клетки обладают морфологическими, иммуногистохимическими и ультраструктурными признаками клеток Меркеля, однако прямая гистогенетическая связь не доказана.

Рак из клеток Меркеля (РКМ) – это агрессивная опухоль, а ее точная морфологическая диагностика возможна только при использовании иммуногистохимических методов.

РКМ поражает дерму и подлежащую клетчатку, редко вовлекает покрывающий эпидермис.

Диагностика РКМ при обычном гистологическом исследовании может быть крайне сложной в связи со сходством с другими мелкоклеточными опухолями.

В РКМ наблюдается экспрессия большинства нейральных/нейроэндокринных маркеров (нейрон-специфическая энолаза, хромогранин А, синаптофизин, белок нейрофиламент), однако опухоль негативна на белок S-100. Экспрессия цитокератинов отличается высоко характерным признаком – пятнистая парануклеарная реакция. Наиболее специфичным является цитокератин 20, наблюдается экспрессия и пан-цитокератина. Отсутствие цитокератина 7 помогает отличить РКМ от метастазов мелкоклеточного рака легкого, с которыми дифференциальная диагностика наиболее сложна. В 95% случаев в РКМ выявляется экспрессия CD117.

Пациентам необходимо объяснять, что запускать до такого состояния опухоль и ее рецидив нельзя, необходимо своевременное лечение (оперативное вмешательство и последующая химио – и лучевая терапия) в специализированном онкологическом центре.

С клинической точки зрения всегда обращайте внимание на такой клинический признак опухоли, как ее чрезвычайно плотную консистенцию.

Карцинома Меркеля обычно сначала идентифицируется микробиологом, который исследует образец биопсии. Послеоперационная лучевая терапия обычно назначается дерматологом и проводится лучевым терапевтом под руководством радиолога. Из-за быстрого и, возможно, инвазивного характера пациенты обычно направляются к врачу, специализирующемуся на раке (онкологе), чтобы гарантировать, что болезнь не распространилась на другие части тела.

Клиническая постановка, лечение и прогноз

Карцинома Меркеля классифицируется на три клинических этапа. Стадия I определяется как заболевание, локализованное на коже. Стадия II характеризуется распространением заболевания на лимфатические узлы, которые находятся вблизи первичной опухоли кожи. Стадия III характеризуется системными метастазами. Лечение I стадии включает в себя широкое локальное иссечение и последующую лучевую терапию. Широкое локальное удаление — это процедура, при которой опухоль и небольшая область окружающей здоровой ткани удаляются хирургическим путем. Поскольку Карцинома Меркеля является настолько агрессивной, все пациенты считаются подверженными высокому риску рецидивов и метастазов. По этой причине все пациенты будут проходить лучевую терапию лимфатических узлов вблизи места первичной опухоли, которая была удалена. Метод, называемый лимфосцинтиграфией, используется для определения точного местоположения лимфатических узлов, которые, скорее всего, будут затронуты. Лечение II стадии такое же, как для I этапа с дополнительным удалением пораженных лимфатических узлов. Лечение III стадии обычно является химиотерапией. Но, поскольку количество известных случаев относительно невелико, нет общепринятого режима химиотерапии. Прогноз для пациентов, как правило, плохой. Средний промежуток времени от диагноза III стадии до смерти составляет восемь месяцев. Двухлетняя выживаемость для людей, затронутых раком, составляет примерно 50%. Факторы, которые улучшают продолжительность выживания пациента, включают расположение опухоли на конечностях, а не на лице; локализацию заболевания; и женский пол.

Альтернативные и дополнительные терапии

Натуропатические средства, которые, по мнению некоторых, полезны для профилактики рака кожи, включают регулярное очищение голодом, клизмой или травяными добавками. Витамины A, C и E, а также цинк, по мнению некоторых, являются важными дополнениями к диете с высоким содержанием клетчатки. Однако эти средства не доказали свою эффективность при лечении опухолей. Традиционные медицинские процедуры, которые преуспели, включают хирургию, лучевую терапию, химиотерапию и редкий успех при трансплантации стволовых клеток.

Чаще всего карциномы Меркеля проявляются у пожилых людей. И зачастую родственники отправляют их в дм престарелых, например вот этот http://pansionat-krasnodar.ru/ , в котором за ними осуществляется постоянный уход. Большим плюсом такого дома престарелых является то, что в нем всегда есть медицинский персонал!

Ключевые слова: карцинома Меркеля, нейроэндокринный рак кожи, нейронспецифическая енолаза, хромогранин А.

Карцинома Меркеля (КМ, синоним «нейроэндокринный рак кожи») - это редкий нейроэндокринный рак кожи с эпителиальной и нейроэндокринной дифференцировкой. В отечественной литературе встречаются единичные публикации, посвященные КМ, в то время как в зарубежной интерес к изучению морфологических, биологических и клинических особенностей КМ очевиден. В поисковой системе www.pubmed.com содержится около 2000 ссылок по запросу Merkel cell carcinoma. Учитывая вышесказанное, а также ежегодный прирост заболеваемости, представляется интересным описание КМ в отечественной литературе.
Впервые клетки Меркеля были описаны в 1875 г. немецким гистологом F.S. Merkel в статье «Tastzellen und Tastkorperchen bei den Haustieren und beim Menschen» . В 1972 г. С. Toker описал 5 пациентов с необычной опухолью кожи и назвал это «трабекулярная карцинома кожи», т.к. при гистологическом исследовании в коже преобладали анастомозирующие трабекулы и пласты из опухолевых клеток . До 1972 г., когда рак из клеток Меркеля был идентифицирован, его относили к «недифференцированной карциноме кожи».
Как правило, КМ характеризуется агрессивным течением, высоким потенциалом метастазирования и частым местным рецидивированием. Заболеваемость КМ в последние годы увеличивается и составляет 0,6 случаев на 100 тыс. населения в 2006 г. (для сравнения: 0,15 случаев на 100 тыс. в 1986 г.) с преобладанием мужчин (около 60%, по данным базы SEER). В течение 15-летнего периода (1986-2001) заболеваемость статистически увеличилась на 8%, в то время как при меланоме кожи - на 3%. Большинство пациентов с КМ - в возрасте старше 65 лет, только 5% пациентов - моложе 50 лет. Средний возраст пациентов на момент постановки диагноза составляет 69 лет .
Важно отметить, что имеется взаимосвязь между иммуносупрессией и КМ. Пациенты, имеющие хроническую иммуносупрессию, в 15 раз чаще заболевают КМ по сравнению со здоровой популяцией. Например, КМ намного чаще встречается у пациентов после трансплантации органов и при ВИЧ-инфекции (12/100 тыс. населения/год), и возраст их значительно меньше (около 50% - моложе 50 лет). Интересно, что описано несколько клинических случаев спонтанной регрессии КМ после восстановления функции иммунной системы . Существует ряд признаков, свидетельствующих о весомой связи между развитием КМ и воздействием ультрафиолетового (УФ) излучения: 81% первичных опухолей встречается на коже, подвергающейся воздействию солнца (голова и шея, конечности).
Патогенез КМ полностью еще не изучен, но в настоящее время в литературе все чаще появляются работы, посвященные этой проблеме. В январе 2008 г. Н. Feng и соавт. представили доказательства возможного вирусного онкогенеза. Они исследовали образцы опухоли КМ и обнаружили новый полиомавирус, который был назван «полиомавирус клеток Меркеля» (MCPyV). С открытием мышиного полиомавируса L. Gross в 1953 г. предполагалось, что полиомавирусы вызывают развитие рака у человека. Хотя полиомавирусы могли вызывать развитие опухоли у животных, это еще не говорит о том, что они участвуют в канцерогенезе опухолей человека. Полиомавирусы часто вызывают латентные инфекции без манифестации болезни, но, например, на фоне иммуносупрессии могут вызывать развитие опухоли. На моделях животных возникновению опухоли обычно предшествует интеграция ДНК полиомавируса в геном клетки-хозяина. Интересно, что Н. Feng и соавт. представили данные, что в 6 из 8 MCPyV -позитивных образцов опухолей вирусная ДНК была найдена встроенной в геном опухоли .
Обычно КМ представлена в виде единичного безболезненного однородного неизъязвленного красно-фиолетового узла, который чаще располагается на подверженных УФ-облучению участках кожи (голова и шея, конечности). Также КМ встречается на слизистых оболочках, что составляет 5% от общего числа заболевших. Локализация: в 50% случаев КМ встречается в области головы и шеи, 40% составляют конечности, 10% - туловище и половые органы . На момент постановки диагноза 15% пациентов имеют метастазы в лимфатических узлах, и у 50-70% больных они реализуются в более поздние сроки. Наиболее часто отдаленное метастазирование происходит в кожу, лимфатические узлы, печень, легкие, кости и головной мозг (в порядке убывания) .
Диагностика КМ помимо осмотра и инструментального обследования включает в себя детальное гистологическое исследование. Для окончательной постановки диагноза КМ, как правило, необходимо проведение иммуногистохимического исследования, что позволяет дифференцировать КМ с метастазами мелкоклеточного рака легкого (МРЛ), В-клеточной лимфомой и анапластической мелкоклеточной меланомой (табл. 1) .
Определение стадии болезни для КМ является важным прогностическим признаком. Система стадирования для КМ была принята для использования во всем мире в 2010 г. Это модифицированная система, которая позволяет определять распространенность по микроскопически (p) и клинически (c) измененным/неизмененным лимфатическим узлам с формированием различных подгрупп для I-III стадий болезни. Для IV стадии подгруппы не выделяются (табл. 2). При стадировании КМ гистологически определяемая степень злокачественности (G) не используется . Кроме того, в этой классификации приведены данные о 1-, 3- и 5- летней выживаемости в зависимости от стадии болезни (табл. 3) .
Морфология КМ
Из-за отсутствия характерных клинических особенностей диагноз КМ ставится на основании гистологического и иммуногистохимического исследований. V. Gould описаны три морфологических варианта, которые используются в морфологической классификации КМ: трабекулярный тип, промежуточный тип и мелкоклеточный тип. Наиболее часто диагностируется промежуточный тип - 80% случаев. Трабекулярный тип встречается редко (10%) и характеризуется менее агрессивным клиническим течением. Мелкоклеточный тип (10%) отличается наиболее агрессивным биологическим поведением . Индекс пролиферативной активности (Ki-67) у пациентов, страдающих КМ, как правило, очень высокий, что свидетельствует о его агрессивном течении . Существуют данные о более благоприятном течении КМ у пациентов, в опухолевой ткани которых определяется инфильтрация CD8+ .
Обследование пациентов с КМ кроме осмотра включает в себя ультразвуковое исследование брюшной полости, соответствующих локализаций первичной опухоли групп лимфатических узлов, рентгенографию органов грудной полости. При выполнении биопсии сигнального лимфатического узла микрометастазы выявляются у 25% пациентов. Для уточнения распространенности процесса рекомендовано выполнение КТ или МРТ.
КМ является опухолью, лечение которой должно быть комбинированным: операция, лучевая терапия и химиотерапия. Решение о выборе лечебной тактики должно приниматься мультидисциплинарной командой специалистов .
Заключение
Пациенты, страдающие КМ, после излечения требуют более частого динамического наблюдения. Рекомендации по наблюдению за больными с КМ в Германии включают в себя выполнение обследования в течение первого года после излечения каждые 6 нед., второго года - каждые 3 мес., третьего года - каждые 6 мес. Обследование включает в себя: физикальный осмотр, рентгенографию органов грудной клетки, ультразвуковое исследование послеоперационного рубца и регионарных зон метастазирования, брюшной полости, забрюшинного пространства и малого таза. Также рекомендуется оценивать значение сывороточных маркеров, таких как НСЕ и хромогранин А .
С учетом невысокой эффективности химиотерапии (короткие периоды ремиссии, частое рецидивирование и прогрессирование после проведенного лечения) представляется наиболее значимым изучение морфологических и биологических особенностей КМ, а также значения сывороточных маркеров (НСЕ и хромогранин А), что, возможно, позволит дополнить или, в отдельных случаях, заменить химиотерапию иммунотерапией или лечением аналогами соматостатина.

Литература
1. Merkel F. Tastzellen und Tastkorperchen bei den Haustieren und beim Menschen // Arkiv fur Mikroskopische Anatomie und Entwicklungsmechanik. 1875. Vol.11. P. 636-652.
2. Toker C. Trabecular carcinoma of the skin //Arch. Dermatol. 1972. Vol. 105. P. 107-110.
3. Robert A. Schwartz Skin Cancer / Recognition and Management; 2d ed., 2008, C. 13. P. 220-225.
4. Jayasri Iyer, Rene Thibodeau, Paul Nghiem. Merkel Cell Carcinoma / ASCO еducational book, 2010. P. 343-348.
5. Feng H., Shuda M., Chang Y., Moore P.S. Clonal integration of a polyomavirus in human Merkel cell carcinoma // Sience. 2008. Vol. 319. P. 1096-1100.
6. Wolfram Goessling, Phillip H. McKee, Robert J. Mayer Merkel cell carcinoma // J. Clin. Oncol. 2002. Vol. 20. P. 558-598.
7. Darrel S. Rigel. Cancer of the skin. - Elsevier, 2005. P. 323-327.
8. Becker J.C. Merkel cell carcinoma // Annals Oncol. 2010. Vol. 21; Symposium article, Supplement 7.
9. AJCC Cancer Staging Manual // Seventh Edition, 2010. P. 315.
10. Gould V.E., Moll R., Moll I. Neuroendocrine (Merkel) cells of the skin: hyperplasia, dysplasias and neoplasms // Lab. Invest. 1985. Vol. 52(4). P. 334-353.
11. Paulson K.G., Iyer J.G., Tegeder A.R. et al. Transcriptome-Wide Studies of Merkel Cell Carcinoma and Validation of Intratumoral CD8+ Lymphocyte Invasion As an Independent Predictor of Survival // J. Clin. Oncol. 2011. Vol.29, № 12. P.1539-1546.
12. Jurgen Becker, Cornelia Mauch et al. Short German guidelines: Merkel cell carcinoma / Journal compilation. - Blackwell Verlag, Berlin. 2008. (Suppl 1). S.15-S16.

Карцинома Меркеля (КМ), известная также как нейроэндокринная карцинома, - редкая и чрезвычайно агрессивная опухоль кожи, склонная как к местному рецидивированию, так и к лимфогенному и гематогенному метастазированию.

До 1972 г. это заболевание рассматривали как недифференцированный рак кожи. В 1972 г. С. Toker описал 5 клинических случаев опухоли и предложил название «трабекулярная карцинома», основываясь на ее гистологических характеристиках. В 1978 г. С. Tang и С. Toker с помощью электронной микроскопии обнаружили в клетках опухоли интраплазматические нейросекреторные гранулы, сходные с теми, которые выявляют в нейроэндокринных клетках . В 1980 г. С. De Wolf-Peeters предложил название «карцинома Меркеля», ввиду схожести клеток опухоли с нормальными клетками Меркеля, присутствующими в эпидермисе .

Эти клетки изначально были описаны как Tastzellen (осязательные клетки) немецким анатомом и гистопатологом F.S. Merkel в 1875 г. В своих ранних исследованиях он обнаружил высокую плотность этих клеток в коже свиней, а их связь с кожными нервами навела его на мысль о роли посредников тактильной чувствительности . При световой микроскопии их достаточно сложно отличить от меланоцитов или клеток Лангерганса, тем не менее легко определить при электронной микроскопии либо при иммуногистохимическом исследовании.

Начиная с 1992 г., когда было выявлено специфическое для КМ иммуногистохимическое окрашивание Cytokeratin 20 (CK20), диагноз КМ устанавливают гораздо быстрее и на более ранних стадиях .

В 2004 г. на трансгенной мышиной модели из кожи мыши были выделены нормальные клетки Меркеля. Выявлено, что они обладают возбудимыми кальциевыми каналами и способностью высвобождать нейротрансмиттеры, то есть действительно играют важную роль в кожной осязательной чувствительности .

Эпидемиология

КМ относится к редким видам опухоли, однако имеет тенденцию к росту заболеваемости. В частности, в США заболеваемость КМ в 1986 г. составила 0,15 случая на 100 тыс. населения, а к 2001 г. эта цифра возросла до 0,44. На сегодня в США ежегодно диагностируют около 1500 новообразованных КМ, что составляет около 1% от всех злокачественных опухолей кожи. За последние 20 лет эта цифра увеличилась в 3 раза, что связано с внедрением в 1990-х годах в рутинную практику иммуногистохимического исследования, появлением большого числа больных с иммуносупрессией (ВИЧ, хронический лимфолейкоз, больные после трансплантации органов), а также с увеличением количества лиц пожилого возраста, подвергавшихся на протяжении жизни интенсивной инсоляции .

Несмотря на то что заболеваемость КМ примерно в 30 раз ниже, чем заболеваемость меланомой кожи, смертность при КМ составляет 46%, что почти в 4 раза больше, чем при инвазивной меланоме (12,5%) . Таким образом, КМ можно назвать наиболее агрессивной опухолью кожи. 5-летняя выживаемость КМ при локальных проявлениях заболевания составляет 63–67%, 39–42% - при поражении регионарного лимфоколлектора и только 1–8% - при наличии отдаленных метастазов .

КМ чаще встречается у людей европеоидной расы (заболеваемость составляет 0,23 на 100 тыс. населения), чем негроидной (0,01 на 100 тыс. населения) . Излюбленной локализацией КМ является голова и шея (40%), верхние конечности (19%), то есть места, подверженные хроническому солнечному облучению; однако опухоль может развиваться и в защищенных от солнца местах, включая вульву и ягодицы. Заболевание развивается преимущественно на 6–7-м десятке лет жизни; только в 5% случаев оно возникает в возрасте до 50 лет и чрезвычайно редко встречается у детей . Заболеваемость среди мужчин и женщин приблизительно одинаковая, однако, по мнению некоторых авторов, мужчины болеют несколько чаще, а прогноз лучше у женщин .

Этиология

Основными этиологическими факторами КМ являются ультрафиолетовое (УФ) излучение, иммунная супрессия и полиомавирус .

Подтверждением роли УФ-излучения в возникновении КМ являются преимущественное поражение представителей европеоидной расы, локализация опухоли главным образом в местах, подверженных хроническому солнечному облучению (голова, шея), повышение заболеваемости КМ в местах с высоким УФ-индексом (Кавказ) . Также доказательством может служить тот факт, что КМ локализуется чаще на левой стороне человеческого тела в странах с левосторонним расположением руля и наоборот (рис. 1). В мультицентровом исследовании доказано повышение риска развития КМ среди лиц, получавших лечение метоксаленом и ультрафиолетом А по поводу псориаза, более чем в 100 раз .

Рис. 1. Частота возникновения КМ в зависимости от интенсивности УФ-излучения

Риск развития КМ повышается у пациентов с иммунной супрессией: при ВИЧ-инфекции/СПИДе - в 13 раз, после трансплантации органов - в 10 раз, при хроническом лимфолейкозе - в 30–50 раз . При этом у пациентов, перенесших трансплантацию органов, КМ в половине случаев развивается в возрасте до 50 лет и характеризуется более агрессивным течением: у 68% больных выявляют метастазы в лимфатических узлах, а летальность составляет 60% .

В 2008 г. Н. Feng выделил так называемый полиомавирус клеток Меркеля (MCPyV). Доказательством его этиологической роли в развитии КМ являются следующие факты: интеграцию ДНК MCPyV в геном клеток отмечают у 80% пациентов КМ; в нормальной коже и при других дерматоонкологических заболеваниях регистрируют практически полное отсутствие данного вируса (при меланоме и раке кожи - <10%). У больных КМ, по сравнению с общей популяцией населения, чаще выявляют антитела к белковой оболочке MCPyV (88 и 53% соответственно). Несмотря на неопровержимые доказательства роли MCPyV в возникновении КМ, наличие только вирусной инфекции недостаточно для развития КМ. В частности, исследования по серопревалентности показали, что среди общей популяции населения наиболее подверженными действию MCPyV являются дети, тем не менее заболевание в подавляющем большинстве случаев развивается в возрасте после 50 лет. Более того, примерно у 20% больных с подтвержденным диагнозом КМ ДНК MCPyV не выявляют. Это может свидетельствовать как о том, что в некоторых случаях КМ развивается вследствие других причин, так и о том, что данный вирус необходим только для инициации заболевания, а в дальнейшем он может исчезать . J. Burack описал случай полной регрессии КМ у ВИЧ-положительного пациента после начала проведения высокоактивной антиретровирусной терапии .

Классификация

В литературе описано 5 систем стадирования КМ, которые были достаточно противоречивы и не удовлетворяли требованиям онкологов . До 2010 г. наибольшее распространение имела 4-стадийная система, предложенная Memorial Sloan-Kettering Cancer Center. Cогласно этой системе выделяли I (наличие только первичной опухоли диаметром2 см), III (поражение регионарных лимфатических узлов) и IV стадию (поражение внутренних органов) .

В 2010 г. American Joint Committee on Cancer (AJCC) были приняты первая TNM-классификация, а также стадирование КМ, базирующееся на анализе 5823 клинических случаев . В основе классификации лежат максимальный диаметр первичной опухоли, наличие микро- или макрометастазов опухоли в лимфатических узлах, наличие транзитных метастазов, наличие и локализация отдаленных метастазов (табл. 1, 2) .

Таблица 1. TNM-классификация КМ

Первичная опухоль (Т)
Тx	Первичная опухоль не может быть оценена
Т0	Нет признаков первичной опухоли (поражение лимфатических узлов и/или внутренних органов)
Тis	Опухоль in situ
T1	Максимальный диаметр опухоли
T2	Максимальный диаметр опухоли >2 см, но
T3	Максимальный диаметр опухоли >5 см
T4	Первичная опухоль вовлекает фасцию, мышцы, хрящи, кости
Регионарные лимфатические узлы (N)
Nx	Регионарные лимфатические узлы не могут быть оценены
сN0	Нет клинических признаков поражения регионарных лимфатических узлов 1
рN0	Нет гистологических признаков поражения регионарных лимфатических узлов
N1а	Микрометастазы в регионарных лимфатических узлах 2
N1b	Макрометастазы в регионарных лимфатических узлах 3
N2	Транзитные метастазы 4
Отдаленные метастазы (M)
М0	Нет признаков отдаленных метастазов
М1а	Метастазы в коже, подкожной клетчатке, нерегионарные лимфатические узлы
М1b	Метастазы в легких
М1с	Метастазы в других висцеральных органах

Примечание: 1 клинические признаки поражения регионарных лимфатических узлов определяют методом пальпации, с помощью компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии;

2 микрометастазы не проявляются клинически, только после выполнения биопсии сторожевого лимфатического узла (БСЛУ) либо после профилактической лимфодиссекции;

3 макрометастазы проявляются клинически и подтверждаются гистологически после выполнения терапевтической регионарной лимфодиссекции;

4 метастазы, локализующиеся между первичной опухолью и регионарным лимфоколлектором либо дистальнее первичной опухоли.

Таблица 2. Стадирование КМ

Стадия	Т	N	М
0	Tis	N0	M0
ІА	T1	рN0	M0
IB	T1	сN0	M0
IIA	T2–Т3	рN0	M0
IIB	T2–Т3	сN0	M0
IIC	T4	N0	M0
ІІІA	Т любая	N1a	M0
ІІІB	Т любая	N1b–N2	M0
ІV	Т любая	N любая	M1

Прогноз заболевания в первую очередь зависит от стадии процесса (табл. 3), однако общепризнанными неблагоприятными прогностическими факторами для КМ являются возраст старше 65 лет, мужской пол больного, диаметр первичной опухоли >2 см, локализация на туловище, наличие регионарных либо отдаленных метастазов в момент установления диагноза, наличие клинических проявлений опухоли в течение >3 мес до верификации диагноза .

Таблица 3. Выживаемость больных КМ

Стадия	выживаемость, %	выживаемость, %	выживаемость, %
IA	100	86	79
IB	90	70	60
IIA	90	64	58
IIB	81	58	49
IIC	72	55	47
IIIA	76	50	42
IIIB	70	34	26
IV	44	20	8

Диагностика

Из-за редкости данной патологии и неспецифичности внешних признаков более чем в половине случаев (56%) пациенту изначально устанавливают диагноз доброкачественной опухоли (киста, пиогенная гранулема, акне­иформное поражение). При подозрении на злокачественную опухоль дифференциальный диагноз проводят с базально-клеточным и плоскоклеточным раком, кератоакантомой, беспигментной меланомой, раком придатков кожи, дерматофибросаркомой и лимфомой кожи .

В 2008 г. M.L. Heath предложил использовать для клинической диагностики КМ аббревиатуру AEIOU, суммаризирующую клинические особенности заболевания, - Asymptomatic (асимптоматическая), Expanding rapidly (быстрорастущая), Immunosuppressed (иммуносупрессивная), Older than 50 years (старше 50 лет), and UV-exposed fair skin (облучаемая УФ-излучением светлая кожа). Почти у 90% больных КМ выявляют 3 и более вышеперечисленных признака .

Диагноз КМ устанавливают гистологически и подтверждают иммуногистохимическим исследованием. КМ относится к группе малых клеточных опухолей, которая также включает в себя метастатические нейроэндокринные карциномы (особенно бронхиального происхождения), лимфомы, примитивную периферическую нейроэктодермальную опухоль и мелкоклеточную меланому (табл. 4).

Таблица 4. Иммуногистохимическая дифференциальная диагностика КМ

Опухоль	Иммуногистохимический маркер
	CK pan	CK20	CK7	TTF-1	Chromogranine A	NSE	HMB-45	CD45
КМ	+	+	–	–	+	+	–	–
Мелкоклеточный рак легкого	+	–	+/–	+	+	+	–	–
Злокачественная меланома	–	–	–	–	–	–	+	–
Нейроэндокринные карциномы низкой степени злокачественности	+	–	+		+	+	–	–
Злокачественная лимфома	–	–		–	–	–	–	+

При гистологическом исследовании КМ представляет собой скопление небольших или средних, круглых или овальных клеток, локализующихся в дерме и распространяющихся в подкожную клетчатку, фасцию, мышцы. Для КМ не характерны поражение эпидермиса, придатков кожи, а также изъязвление эпидермиса. Существуют несколько гистологических подтипов КМ: мелкоклеточный, трабекулярный, промежуточный . Клетки опухоли имеют круглые гиперхромные ядра с небольшими ядрышками и равномерным распределением хроматина в виде «соли с перцем». Для них характерна скудная цитоплазма, наличие митотических фигур, фрагментированных ядер, участков некроза и лимфоцитарных инфильтратов. Лимфоваскулярная инвазия, часто отмечаемая в первичной опухоли, наряду с толщиной опухоли и характером ее роста (узловая или инфильтративная) может служить прогностическим маркером. Более того, этот признак достаточно часто наблюдается даже при отрицательных краях резекции, что может объяснять высокую частоту возникновения локальных рецидивов при узких краях резекции и отсутствии адъювантной лучевой терапии .

Ключевую роль в дифференциальной диагностике КМ играет иммуногистохимическое исследование. Клетки КМ экспрессируют CK20 с характерным «перинуклеарно-точечным» рисунком . Опухолевые клетки могут быть положительны относительно нейроэндокринных маркеров (нейронспецифическая энолаза, хромогранин А и синаптофизин) и, как правило, отрицательны относительно TTF-1, S-100 и лейкоцитов общего антигена (табл. 5) .

Таблица 5. Иммуногистохимическая дифференциальная диагностика КМ

Иммуногистохимическиймаркер	КМ	Мелкоклеточный рак легкого	Лимфома	Меланома
CK20	+ «перинуклеарно-­точечный» рисунок	−	−	−
CK7	−	+		−
TTF-1	−	+		−
LCA	−	−	+	−
S100	−			+

Всем больным с подтвержденным гистологическим диагнозом КМ проводят полный осмотр кожных покровов, пальпацию и, при необходимости, ультразвуковое исследование лимфатических узлов. Мнения онкологов о целесообразности выполнения КТ при КМ разноречивы. Одни специалисты полагают, что у всех больных с подтвержденным гистологическим диагнозом КМ необходимо применять КТ органов грудной клетки, брюшной полости и таза для исключения отдаленных метастазов. Другие считают, что при наличии первичной опухоли и отсутствии клинических признаков поражения регионарных лимфатических узлов нет необходимости в проведении КТ, так как вопрос выявления субклинических метастазов в регионарных лимфатических узлах более успешно решается с помощью БСЛУ. Поэтому данный вид исследования рекомендуется применять только при пальпируемых регионарных лимфатических узлах и при подозрении на отдаленные метастазы. Кроме того, при локализации опухоли в области головы и шеи КТ может быть использована для оценки регионарных лимфатических узлов и исключения поражения головного мозга.

В 2006 г. S. Gupta опубликовал данные о том, что КТ неинформативна по сравнению с БСЛУ для выявления субклинических регионарных метастазов, так как при выполнении КТ теряется 90% положительных случаев. В то же время у больных с низким риском прогрессирования заболевания (небольшие размеры опухоли, отрицательные сторожевые лимфатические узлы) результаты исследования на наличие отдаленных метастазов во всех случаях оказались ложноположительными .

Клиника

КМ характеризуется неспецифическими проявлениями. Чаще всего заболевание манифестирует в виде быстрорастущего (в течение 1–3 мес) красного, розового или фиолетового бессимптомного узла, локализующегося в местах, подверженных частому солнечному облучению (однако в 15–20% опухоль образуется в скрытых от воздействия солнца участках), и не превышающего по размерам 2 см в момент установления диагноза. В отличие от меланомы, изъязвление первичной опухоли встречается чрезвычайно редко . Опухоль характеризуется ростом на протяжении нескольких месяцев. В исследовании, проведенном B. Lemos и B. Storer, включающем 5823 пациента, в 66% случаев заболевание характеризовалось только локальными проявлениями, в 27% - поражением регионарных лимфатических узлов и в 7% - отдаленными метастазами .

КМ склонна к лимфогенному метастазированию. Примерно у 30–35% пациентов выявляют микрометастазы в лимфатических узлах, поэтому выполнение БСЛУ является необходимой диагностической процедурой, определяющей прогноз заболевания. Общая 5-летняя выживаемость больных с микрометастазами в лимфоузлах составляет 76%, а без их поражения - 59% (р<0,0001) .

У 50% пациентов с КМ развиваются отдаленные метастазы, которые могут появляться в любых органах. Чаще всего поражается кожа (28%), лимфоузлы (27%), печень (13%), легкие (10%), кости (10%), головной мозг (6%) и костный мозг (2%) .

Приблизительно в 15% случаев встречаются метастазы анонимной КМ в лимфатических узлах и внутренних органах.

Лечение

Лечение КМ зависит от стадии и может включать в себя хирургическое лечение, лучевую терапию и химиотерапию (ХТ). Терапия КМ должна носить достаточно агрессивный характер в связи со склонностью опухоли к развитию локальных рецидивов (20–75%), регионарных (31–80%) и отдаленных (26–75%) метастазов.

Ведущим методом лечения первичной КМ является хирургический. Как отмечено выше, КМ характеризуется высокой частотой местного рецидивирования. В одном из обзоров, включающем 18 публикаций, продемонстрировано, что среди 926 больных КМ в I и II стадии местный рецидив развился у 279 (30,1%). Медиана времени между установлением диагноза и рецидивом - 9 мес . Авторы объясняют это неадекватным хирургическим отступом от края опухоли или отказом от проведения адъювантной лучевой терапии . При хирургическом иссечении опухоли без проведения последующей адъювантной лучевой терапии частота развития местных рецидивов напрямую зависит от отступа от края опухоли: при отступе 0,5 см рецидивы возникают в 100% случаев, при отступе 2,5 см - в 49% . При выполнении микроскопически контролируемой операции по Mohs частота рецидивирования снижается до 16%, а при комбинации с лучевой терапией - до 0% .

На сегодня стандартом хирургического лечения является широкое иссечение опухоли с отступом от края опухоли 2–3 см. Следует отметить, что чрезмерно агрессивная хирургическая тактика, включающая ампутации и широкое иссечение в косметически значимых зонах, повышает частоту развития осложнений, снижает качество жизни и удлиняет время до начала проведения лучевой терапии, не улучшая при этом общую и безрецидивную выживаемость.

Регионарную лимфодиссекцию при КМ выполняют при наличии метастазов в сторожевых лимфатических узлах и при клинически определяемых метастазах в регионарных лимфатических узлах . В некоторых ретроспективных исследованиях было показано, что профилактическая регионарная лимфодиссекция снижает риск развития метастазов в регионарном лимфоколлекторе. В то же время высокая чувствительность КМ к лучевой терапии позволяет рассматривать облучение регионарного лимфоколлектора как альтернативу хирургическому лечению, например, при метастазах в сторожевых лимфатических узлах.

КМ является крайне чувствительной к лучевой терапии. Ее можно применять как в виде адъювантной терапии при положительных краях резекции либо экономном иссечении опухоли, что достоверно снижает риск развития локорегионарных рецидивов, так и в виде самостоятельной паллиативной терапии при невозможности хирургического вмешательства . Согласно рекомендаций NCCN суммарная доза облучения при негативных краях резекции первичной опухоли и отсутствии клинически определяемых метастазов в лимфатических узлах составляет 45–50 Гр. При положительных краях резекции первичной опухоли и наличии клинически определяемых метастазов в лимфатических узлах суммарная доза составляет 55–60 Гр. Разовая доза - 2 Гр 5 раз в неделю в течение 4–6 нед.

Несмотря на то что облучение послеоперационного рубца снижает риск развития рецидива заболевания, по данным некоторых авторов, существует подгруппа больных с прогностически благоприятными факторами, не нуждающихся в адъювантной лучевой терапии. К таким факторам относят небольшой размер опухоли (<1 см), отрицательные края резекции, отсутствие лимфоваскулярной инвазии в первичной опухоли, отсутствие метастазов в сторожевых лимфатических узлах, отсутствие хронической иммуносупрессии. Применение лучевой терапии после агрессивных хирургических вмешательств (ампутации, очень широкое иссечение опухоли с применением кожной пластики) является нецелесообразным .

S. Cotter описан случай длительного ответа множественной метастатической КМ нижней конечности на брахитерапию при подведении 12 Гр .

В случае выявления метастазов в сторожевых лимфатических узлах может выполняться либо полная регионарная лимфодиссекция, либо облучение всего регионарного лимфоколлектора. Комбинация этих методов при микрометастазах не имеет преимуществ по сравнению с каждым из них в отдельности. При клинически определяемых метастазах их можно назначать совместно.

В связи с низкой эффективностью ХТ при КМ ее не применяют в адъювантном режиме: среди 53 больных с регионарными метастазами, не получавших ХТ, общая выживаемость составила 60%, а среди пациентов, которые получали данный вид лечения, - 40% . В случае развития гипертермии на фоне проведения ХТ в 60% случаев отмечают нейтропению, а у 40% - сепсис. Примерно 4–7% больных погибают во время проведения ХТ, что объясняется преимущественно их пожилым возрастом. Более того, КМ, которая прогрессирует после ХТ, отличается резистентностью к последующей лучевой терапии .

При IV стадии заболевания ХТ носит паллиативный характер. Наиболее часто используют химиотерапевтические режимы, применяемые при мелкоклеточном раке легкого и нейроэндокринных опухолях. Применение режима VAC (винкристин, доксорубицин/эпирубицин и циклофосфамид) либо комбинации этопозида с карбоплатином/­цисплатином приводит к полной регрессии опухоли в 35% случаев. При этом общая частота объективного ответа на первую линию ХТ может достигать 70% при местно-распространенной форме и 60% - при отдаленных метастазах. Однако в последующем происходит быстрое прогрессирование заболевания. Таким образом, на фоне ХТ достаточно быстро развивается устойчивость к химиопрепаратам, и данный вид лечения не улучшает выживаемость пациентов .

В литературе встречаются единичные сообщения об использовании изолированной регионарной перфузии с мелфаланом, применении интерферонов, фактора некроза опухоли, имиквимода и иматиниба. В частности, F. Cirillo и M. Fakiha описали несколько случаев положительного ответа при использовании октреотида (аналог соматостатина), обладающего антипролиферативным действием на нейроэндокринные опухоли и ингибирующего ангиогенез в них .

Учитывая то, что медиана безрецидивного периода при КМ составляет около 8 мес и 90% рецидивов возникают на протяжении 24 мес после установления первичного диагноза, в первые 3 года наблюдения рекомендуют осматривать пациентов каждые 3–6 мес. Диспансерное наблюдение должно включать полное обследование кожи и лимфатических узлов, рентгенографию органов грудной клетки, ультразвуковое исследование органов брюшной полости и регионарных лимфатических узлов.

Клинический случай

В мае 2012 г. больная М., 65 лет, обратилась в отделение онкоортопедии, опухолей кожи и мягких тканей (ООКМТ) Национального института рака с жалобами на наличие рецидива опухоли на коже левой щеки (рис. 2).

Рис. 2. КМ. Состояние после хирургического лечения, рецидив

Анамнез заболевания

В декабре 2011 г. пациентка отметила возникновение опухоли на неизмененной коже левой щеки. Обратилась в ГУ «Институт отоларингологии им. проф. О.С. Коломойченка НАМН Украины» (Киев), где ей было проведено хирургическое лечение в объеме иссечения образования с пластикой дефекта местными тканями. Патогистологическое заключение: КМ. Дополнительного специального лечения не проведено.

В марте 2012 г. больная отметила рецидив заболевания. Повторно обратилась в институт, где ей было выполнено иссечение рецидива опухоли.

В мае 2012 г. обратилась уже в Национальный институт рака с очередным рецидивом.

После дообследования был назначен курс лучевой терапии на опухоль в суммарной дозе 40 Гр. После чего отмечена редукция образования на 80%.

В сентябре 2012 г. на контрольном осмотре при проведении КТ головного мозга, органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза был выявлен локальный рецидив опухоли и отдаленные метастазы во внутренние органы. Больная получила курс паллиативной ХТ по схеме VAC (винкристин, доксорубицин, циклофосфамид).

На фоне проводимого лечения отмечено дальнейшее прогрессирование заболевания.

Список использованной литературы

1. Носко М.Н., Крапельницкий В.А. (2011) Карцинома из клеток Меркеля. Онкология, 13(4): 316–319.
2. Agelli M., Clegg L.X. (2003) Epidemiology of primary Merkel cell carcinoma in the United States. J. Am. Acad. Dermatol., 49: 832.
3. AJCC: Merkel cell carcinoma (2010) In: Edge S.B., Byrd D.R., Compton C.C., et al., eds. AJCC Cancer Staging Manual. 7 th ed. New York, NY: Springer: 315–323.
4. Albores-Saavedra J., Batich K., Chable-Montero F. et al. (2010) Merkel cell carcinoma demographics, morphology, and survival based on 3870 cases: a population based study. J. Cutan. Pathol., 37(1): 20–27.
5. Allen P.J., Bowne W.B., Jaques D.P. et al. (2005) Merkel cell carcinoma: Prognosis and treatment of patients from a single institution. J. Clin. Oncol., 23: 2300–2309.
6. Allen P.J., Zhang Z.F., Coit D.G. (1999) Surgical management of Merkel cell carcinoma. Ann. Surg., 229(1): 97–105.
7. Burack J., Altschuler E.L. (2003) Sustained remission of metastatic Merkel cell carcinoma with treatment of HIV infection. J. R. Soc. Med., 96: 238–239.
8. Cirillo F., Filippini L., Lima G.F. et al. (1997) Merkel cell tumor. Report of case and treatment with octreotide . Minerva Chir., 52(11): 1359–1365.
9. Cotter S.E., Devlin P.M., Sahni D. et al. (2010) Treatment of cutaneous metastases of Merkel cell carcinoma with surface-mold computer-optimized high-dose-rate brachytherapy. J. Clin. Oncol., 28(27): 464–466.
10. De Wolf-Peeters C., Marien K., Mebis J. et al. (1980) A cutaneous APUDoma or Merkel cell tumor? A morphologically recognizable tumor with a biologic and histologic malignant aspect in contrast with its clinic behavior. Сancer, 46: 1810–1816.
11. Fakiha M., Letertre P., Vuillez J.P., Lebeau J. (2010) Remission of Merkel cell tumor after somatostatin analog treatment. J. Cancer Res. Ther., 6(3): 382.
12. Garneski K., Nghiem P. (2007) Merkel Cell Carcinoma Adjuvant Therapy: Current Data Support Radiation but Not Chemotherpay. J. Am. Acad. Dermatol., 57(1): 166–169.
13. Gupta S.G., Wang L.C., Peñas P.F. et al. (2006) Sentinel lymph node biopsy for evaluation and treatment of patients with Merkel cell carcinoma: The Dana-Farber experience and meta-analysis of the literature. Arch. Dermatol., 142(6): 685–690.
14. Haeberle H., Fujiwara M., Chuang J. et al. (2004) Molecular profiling reveals synaptic release machinery in Merkel cells. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A., 101(40): 14503–14508.
15. Heath M., Jaimes N., Lemos B. et al. (2008) Clinical Characteristics of Merkel Cell Carcinoma at Diagnosis in 195 Patients: the AEIOU Features. J. Am. Acad. Dermatol., 58(3): 375–381.
16. Herbst A., Haynes H., Nghiem P. (2002) Adjuvant Radiation and Lymph Node Surgery Should be the Standard of Care for Merkel Cell Carcinoma. J. Am. Acad. Dermatol., 46: 640–642.
17. Hodgson N.C. (2005) Merkel cell carcinoma: changing incidence trends. J. Surg. Oncol., 89(1): 1–4.
18. Feng H., Shuda M., Chang Y., Moore P.S. (2008) Clonal Integration of a Polyomavirus in Human Merkel Cell Carcinoma. Science, 319(5866): 1096–1100.
19. Iacocca M.V., Abernethy J.L., Stefanato C.M. et al. (1998) Mixed Merkel cell carcinoma and squamous cell carcinoma of the skin. J. Am. Acad. Dermatol., 39: 882–887.
20. Iyer J., Koba S., Nghiem P. (2009) Toward Better Management of Merkel Cell Carcinoma Using a Consensus Staging System, New Diagnostic Codes and a Recently Discovered Virus. Actas Dermosifiliogr., 100(2): 49–54.
21. Jaimes N., Nghiem P. (2007) Chapter 120: Merkel Cell Carcinoma. In: Wolff K., Katz S., Goldsmith L., Gilcrhrest B., Leffell D., Paller A (Eds), Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine. Mosby: 235–260.
22. Jensen K., Kohler S., Rouse R.V. (2000) Cytokeratin staining in Merkel cell carcinoma: an immunohistochemical study of cytokeratins 5/6, 7, 17 and 20. Appl Immunohistochem. Mol. Morphol., 8(4): 310–315.
23. Kaae J., Hansen A.V., Biggar R.J. et al. (2010) Merkel Cell Carcinoma: Incidence, Mortality, and Risk of Other Cancers. JNCI J. Natl. Cancer Inst., 2: 793–801.
24. Kelly G., Paulson B.A., Jayasri G. et al. (2011) Asymmetric lateral distribution of melanoma and Merkel cell carcinoma in the United States. J. Am. Acad. Dermatol., 65(1): 35–39.
25. Kukko H.M., Koljonen V.S., Tukiainen E.J. et al. (2010) Vascular invasion is an early event in pathogenesis of Merkel cell carcinoma. Modern Pathology, 23: 1151–1156.
26. Lemos B.D., Storer B.E., Iyer J.G. et al. (2010) Pathologic nodal evaluation improves prognostic accuracy in Merkel cell carcinoma: analysis of 5823 cases as the basis of the first consensus staging system. J. Am. Acad. Dermatol., 63(5): 751–761.
27. Lunder E.J., Stern R.S. (1998) Merkel-cell carcinomas in patients treated with methoxsalen and ultraviolet A radiation. N. Engl. J. Med., 339: 1247–1248.
28. Merkel F. (1875) Tastzellen und Tastkör­perchenbei den Haustieren und beim Menschen. Archiv fur Mikroskopische Anatomie und Entwicklungsmechanik, 11: 636–652.
29. Moll R., Lowe A., Laufer J., Fran­ke W.W. (1992) Cytokeratin 20 in human carcinomas. A new histodiagnostic marker detected by monoclonal antibodies. Am. J. Pathol., PubMed Abstract, 140: 427–447.
30. Mortier L., Mirabel X., Fournier C., Piette F., Lartigau E. (2003) Radiotherapy alone for primary Merkel cell carcinoma. Arch. Dermatol., 139(12): 1587–1590.
31. Narisawa Y., Hashimoto K., Bayless T.J. et al. (1992) Cytokeratin polypeptides of Merkel cells in human fetal and adult skin: difference of expression of cytokeratins in epidermal and dermal Merkel cells. J. Invest. Dermatol., 98: 171–180.
32. Nghiem P., McKee P., Haynes H. (2001) Merkel Cell (Cutaneous Neuroendocrine) Carcinoma, Chapter in: Skin Cancer volume of the Atlas of Clinical Oncology, American Cancer Society, BC Decker Inc, Hamilton Ontario: 127–141.
33. O’Connor W.J., Roenigk R.K., Brodland D.G. (1997) Merkel cell carcinoma. Comparison of Mohs micrographic surgery and wide excision in eighty-six patients. Dermatol. Surg., 23(10): 929–933.
34. Penn I., First M.R. (1999) Merkel’s cell carcinoma in organ recipients: report of 41 cases. Transplantation, 68: 1717–1721.
35. Rocamora A., Badia N., Vives R. et al. (1987) Epidermotropic primary neuroendocrine (Merkel cell) carcinoma of the skin with Pautrier-like microabscesses. Report of three cases and review of the literature. J. Am. Acad. Dermatol., 16: 1163–1168.
36. Tai P.T., Yu E., Winquist E. et al. (2000) Chemotherapy in neuroendocrine/Merkel cell carcinoma of the skin: case series and review of 204 cases. J. Clin. Oncol., 18(12): 2493–2499.
37. Tang C., Toker C. (1978) Trabecular carcinoma of the skin: an ultrastructural study. Cancer, 42: 2311–2321.
38. Voog E., Biron P., Martin J.P., Blay J.Y. (2000) Chemotherapy for patients with locally advanced or metastaticMerkel cell carcinoma. Cancer, 85(12): 2589–2595.
39. Wong H.H., Wang J. (2010) Merkel cell carcinoma. Arch. Pathol. Lab. Med., 134(11): 1711–1716.

Карцинома Меркеля: клініка, діагностика та лікування

С.І. Коровін, В.О. Колесніченко, М.М. Кукушкіна, А.Ю. Палівець, В.В. Остафійчук

Національний інститут раку, Київ

Резюме. Карцинома Меркеля (КМ) характеризується як агресивним перебігом, так і високою частотою рецидивів і метастазування. Щороку тільки в США реєструють близько 1500 випадків захворювання. Незважаючи на рідкісність цієї патології, 5-річна виживаність при локальному процесі становить 63–67%, а за наявності віддалених метастазів - всього 1–8%. У статті описано доведені етіологічні фактори КМ: ультрафіолетове випромінювання, поліомавірус MCPyV, імунна супресія. Проаналізовано сучасні принципи діагностики та лікування КМ. Стандартом хірургічного лікування є широке висічення пухлини з відступом від країв не менш ніж на 2–3 см. Враховуючи високу чутливість КМ до променевої терапії, її використовують в ад’ювантному режимі в сумарній дозі 40–60 Гр. Незважаючи на низьку ефективність хіміотерапії при цій патології, тривають дослідження із застосування таргетних препаратів.

Ключові слова: карцинома Меркеля, поліомавірус, імуно­гістохімічне дослідження, біопсія сторожового лімфовузла.

Merkel cell carcinoma: symptoms, diagnostics and treatment

S.Y. Korovin, V.A. Kolesnichenko, M.N. Kukushkina, A.Yu. Palyvets, V.V. Ostafiychuk

National Cancer Institute, Kyiv

Summary. Merkel cell carcinoma (MCC) is characterized by an aggressive course and high rates of recurrence and metastasis. Every year just in the U.S. there are nearly 1,500 cases. Despite the rarity of this disease, 5-years survival rate for local process is around 63–67%, while in the presence of distant metastases - just 1–8%. The article presents the proven etiological factors of MCC: ultraviolet radiation, polyomavirus MCPyV, immune suppression. Contemporary approaches to the diagnosis and treatment of MCC are analyzed. Wide excision with a space from the edge of the tumor not less than 2–3 cm is a standard of surgical treatment. Due to the high sensitivity of the MCC to radiotherapy, it is used in the adjuvant regimen in a total dose 40–60 Gray. Despite the low efficacy of chemotherapy in this disease, research on the use of targeted drugs is ongoing.

Key words: Merkel cell carcinoma, polyomavirus, immu­histochemistry, biopsy of the sentinel lymph node.